Сулодексид. Нефропротективные свойства и горизонты применения в нефрологии

М.М. БАТЮШИН, д.м.н., профессор, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России

Сулодексид относится к классу препаратов гликозаминогликанов (ГАГ) или мукополисахаридов. ГАГ обнаруживаются в тканях млекопитающих и регулируют активность целого ряда белков (хемокины, цитокины, факторы роста, ферменты, морфогены, молекулы адгезии). ГАГ представляют собой длинные линейные, обычно сульфатированные отрицательно заряженные полисахариды с молекулярной массой от 1 до 2 000 кДа. Они организованы в виде повторяющихся дисахаридных фрагментов уроновых кислот (D-глюкуроновой и L-идуроновой кислоты) и ацетилированного аминосахарида (N-ацетилгалактозамин и N-ацетилглюкозамин), сульфатированного или несульфатированного [5]. Зона сульфатирования ГАГ вариабельна и зависит от локализации на клетке или в ткани. ГАГ существуют в составе протеогликанов, а также в свободном виде. К несульфатированным ГАГ относится гиалуроновая кислота, к сульфатированным -- хондроитин сульфат, дерматан сульфат, кератан сульфат, гепарин и гепаран сульфат.

ГАГ играют важную роль в обеспечении проницаемости гломерулярной мембраны. Протеогликаны гломерулярной мембраны разнообразны по химической структуре. Первым из них был идентифицирован перлекан, анализ его содержания в мембране при диабетической нефропатии выявил снижение его содержания наравне с нарастаем коллагена IV типа [50, 53]. Позже были идентифицированы агрин и коллаген XVIII типа [51--52]. При наблюдении за экспериментальной моделью крыс, нокаутированных по гену Ext1, кодирующему субъединицу гепаран сульфат полимеразы, отмечали развитие протеинурии [6]. Экспериментальные исследования на животных, страдающих СД, продемонстрировали возможности снижения альбуминурии при применении гепарина или других анионных гликопротеинов [7]. Также в морфологических исследованиях при заболеваниях почек, проявляющихся протеинурией, было показано частое обнаружение повреждения тубулоинтерстициальных протеогликанов, соотносимое с тяжестью воспалительного процесса [8].

Сулодексид является высокоочищенным ГАГ, выделяемым из слизистой оболочки кишечника свиней, и состоит из двух фракций. Эта натуральная микстура содержит 80% идуронилгликозаминогликана сульфата, более известного как гепарин короткого действия (из-за его электрофоретической подвижности в системе бария пропанедиамина), и 20% дерматан сульфата, известного также как хондроитин сульфат В. Обе фракции сулодексида всасываются слизистой оболочкой кишечника.

Гепарин короткого действия имеет молекулярную массу около 7 кДа и ближе по своим свойствам к низкомолекулярным гепаринам, чем к нефракционированному гепарину. В частности, он обладает длительным периодом элиминации и биодоступностью при пероральном применении.
Дерматан сульфат, состоящий из множества дисахаридных фрагментов с молекулярной массой около 25 кДа, обладает способностью ингибировать тромбообразование, а также блокировать матриксные металлопротеиназы (ММП), играющие ключевую роль в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса [5]. Известна также способность дерматан сульфата стимулировать ранозаживление [46].

Сулодексид (Вэссел Дуэ Ф, Alfa Wasserman, Bologna, Italy) выпускается в ампулах для внутривенного или внутримышечного введения в дозе 600 липасемических единиц (60 мг) и капсулах в дозе 250 липасемических единиц (25 мг). Применяется как энтерально, так и парентерально.

Сулодексид ингибирует Xa- и IIa-факторы свертывания крови. Описаны антитромботический и фибринолитический эффекты сулодексида, которые, с одной стороны, связаны с наличием в составе препарата гепарина короткого действия, с другой стороны, с эндотелиотропным действием и способностью моделировать эффекты TFPI (ингибитор пути тканевого фактора). Сулодексид высвобождает TFPI с поверхности эндотелия, повышая его уровень в крови, который, в свою очередь, нейтрализует тромбогенные факторы [56].

Однако в нефрологической практике не только эти эффекты сулодексида привлекают к себе внимание. Известная способность терапии сулодексидом замедлять темпы прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) на примере 5/6 нефрэктомизированных крыс [9, 48].

Одним из эффектов сулодексида является его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, этот эффект обнаружен на модели 5/6 нефрэктомизированных крыс, а также пуромициновом и индуцированном змеиным ядом хабу нефросклерозе, анти-Thy мезангиопролиферативном гломерулонефрите и у спонтанно гломерулосеротических GH-трансгенных мышей [49].

Мезангиальные клетки продуцируют TGF-β1 (фактор роста фибробластов-β1), который стимулирует образование экстрацеллюлярного матрикса. Для ангиотензина II (АТ II) такая стимуляция осуществляется, в частности, опосредованно через TGF-β1-путь. Повышение уровня TGF-β1 при стимуляции АТ II также сопровождается снижением выработки микроРНК, повышающего экспрессию перлекана, что приводит к снижению его синтеза [45]. АТ II ингибирует синтез гепаран сульфата, а гепарины, в свою очередь, модулируют сигналы АТ II на гломерулярные клетки и подавляют синтез альдостерона [47]. Такое взаимодействие с важным провоспалительным факторов также объясняет антифибротические и антивоспалительные эффекты сулодексида. Помимо этого, применение сулодексида при сахарном диабете (СД) без нефропатии сопровождается сдерживанием роста в моче тканевого фактора роста β1 (TGF-β1) [36], повышение экспрессии которого ассоциируют с развитием и прогрессированием диабетической нефропатии [37]. Механизм такого влияния может быть объяснен эпигенетическим контролем экспрессии TGF-β, в частности влиянием сулодексида на клубочковую и канальцевую экспрессию микроРНК, регулирующего TGF-β1 [38]. Способность сулодексида снижать экспрессию TGF-β1 была также продемонстрирована на модели радиационной нефропатии [39].

Сулодексид также демонстрирует противовоспалительную активность на экспериментальных клеточных моделях [13]. На модели культуры пупочных эндотелиальных клеток человека было показано, что в условиях высокой концентрации глюкозы сулодексид подавляет клеточное воспаление и препятствует развитию глюкозной цитотоксичности: снижается выработка свободных кислородных радикалов, моноцитарного хемотаксического протеина-1 и интерлейкина-6 [14].

Еще одной важной мишенью для сулодексида является гепараназа-1. Сулодексид накапливается в почечной ткани на длительное время после его назначения [10]. Гепараназа-1 и эндо-β(1-4)D-глюкуронидаза расщепляют гликозидные концы гепаран сульфата. Выступая в качестве ингибитора гепараназы-1, сулодексид препятствует деградации гепаран сульфата, приводя к его реконструкции в гломерулярной мембране [11]. Реставрация структуры гликокаликса происходит также за счет понижения трансэндотелиальной утечки альбумина при гипергликемических состояниях.

Было показано, что мыши с мутацией гена гепараназы-1 в модели стрептозоцин-индуцированного диабета устойчивы к развитию диабетической нефропатии [26]. Гепараназа-1 экспрессируется подоцитами и клетками проксимальных канальцев. В отличие от подоцитов высокий уровень глюкозы не влияет на экспрессию гепараназы-1 в проксимальных канальцах, однако воздействие на них альбумина (состояние альбуминурии) и гликированного альбумина (при СД) индуцирует дозозависимый рост экспрессии гепараназы-1 через PI3K/AKT-сигнальный путь [27]. Это, в свою очередь, сопровождается снижением уровня гепаран сульфата в канальцах [28]. Но такое снижение лишь частично объясняется альбуминурия-опосредованным гепараназным механизмом. Отчасти на экспрессию гепараназы-1 также оказывает влияние синдекан-1 (syndecan-1), ассоциированный с клеточной мембраной гепаран сульфат-протеогликан, участвующий в контуре регуляции фактора роста фибробластов-2 (FGF-2), бетагликан [27].

Как известно, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) является одним из механизмов развития тубулоинтерстициального фиброза [3]. Гепараназа-1 играет важную роль в FGF-2-опосредованной индукции ЭМП канальцевого эпителия [29]. У FGF-2-механизма активации ЭМП есть два пути: PI3K/AKT-сигнальный путь активации ЭМП и аутокринный контур синдекана-1 и матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9). Сулодексид в терапевтических дозах способен ингибировать гепараназу-1 и подавлять ЭМП через FGF-2-контур. Также сулодексид блокирует повышение экспрессии ММП-9 и влияет на синдекан-1-контур [29]. Сулодексид также способен подавлять ЭМП и на примере других моделей. В частности, в брюшинной оболочке у крыс на перитонеальном диализе [30].

В условиях гипергликемии, а также при протеинурических недиабетических нефропатиях происходит уменьшение содержания гепаран сульфата в клубочковой базальной мембране, коррелирующее с выраженностью протеинурии. Таким же эффектом обладает АТ II [43]. Повышение активности гепараназы-1 является одним из объяснений данному факту [8, 11].

Ингибирование с помощью сулодексида гепараназы-1 также ведет к восстановлению гепаран сульфата на подоцитах, выращенных в условиях повышенного уровня глюкозы и восстановлению проницаемости гломерулярной мембраны для альбумина [11]. Учитывая влияние АТ II на гепаран сульфат, применение блокаторов АТ II или ингибиторов АПФ оказывает синергичное действие с сулодексидом на гепараназу-1.

Одним из важным механизмов противовоспалительного и антифибротического действия является способность протеогликанов связывать молекулы адгезии: L-селектин, ICAM (внутриклеточная молекула адгезии), VCAM (сосудистая клеточная молекула адгезии) и провоспалительные хемокины: VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), FGF (факторы роста фибробластов) [40]. В частности, гепаран сульфат способен связывать на клеточной поверхности CD44 [42]. При применении гепарина или тинзапарина и удалении гепаран сульфата в зоне гломерулярных эндотелиоцитов мыши происходит снижение роллинга и адгезии лейкоцитов и удвоение скорости роллинга [41].

Ренопротективные эффекты сулодексида были также широко изучены в клинической практике. Наиболее широко препарат применяется в лечении больных с диабетической нефропатией. Накоплен большой опыт открытых и контролируемых исследований, наиболее значимые из которых представлены в таблице.

В исследовании Heerspink H.L. и соавт. (2008) применение сулодексида в дополнение к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторам рецепторов к ангиотензину II (АТ II) в течение 6 мес. сопровождалось 50%-ным снижением альбуминурии у 25,3% пациентов с СД 2-го типа.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Di.N.A.S. приняло участие 223 пациента СД 1-го и 2-го типов с микро- и макроальбуминурией [20]. Уровень креатинина был ниже 150 мкмоль/л, протеинурии -- менее 3 г/сут. Больные были рандомизированы на четыре группы: получавшие сулодексид в дозе 50; 100; 200 мг/сут и плацебо в течение 4 мес. При применении больших доз сулодексида (200 мг) наблюдалось снижение логарифма альбуминурии с 5,25 ± 0,18 до 3,98 ± 0,11 (р < 0,05), которое сохранялось в последующие 4 мес. наблюдения после отмены препарата -- 4,11 ± 0,13 (р < 0,05). При этом было отмечено дозозависимое снижение альбуминурии -- на 30; 49 и 74% при применении 50, 100 и 200 мг сулодексида (р = 0,03; 0,0001; 0,0001 соответственно). При проведении субанализа различия в эффективности сулодексида были незначительными между больными СД 1-го и 2-го типов с микро- или макроальбуминурией, применявшими и не применявшими ингибиторы АПФ.

Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивался эффект сулодексида у 149 пациентов СД 2-го типа с альбумин/креатинин-коэффициентом от 20 до 300 мг/сут, получавших блокаторы РААС [21]. Доза сулодексида составляла 200 или 400 мг/сут перорально, и эффект оценивали спустя 6 мес. терапии. При терапии сулодексидом снижение альбумин/креатинин-коэффициента происходило в 25,3% против плацебо -- в 15,4% (р = 0,26), причем на дозе 200 мг -- в 18,4% (р = 0,781), на дозе 400 мг -- в 33,3% (р = 0,075) было не достоверным и носило характер тенденции. Оценивалось 25%-ное снижение альбумин-креатинин коэффициента при достижении уровня нормоальбуминурии или 50%-ное снижение коэффициента, соответственно, все случаи его снижения менее 50 или менее 25% при достижении нормоальбуминурии считались отсутствием антипротеинурического эффекта, что нельзя признать правильным. Выбор такой спорной с патофизиологической точки зрения комбинированной конечной точки мог сказаться на результатах исследования. Однако отсутствие средних значений коэффициента до и после терапии в опубликованных работах, посвященных данному исследованию, не позволяют провести дополнительную оценку эффективности сулодексида.

В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании Lewis E.J. и соавт. (2011) не было продемонстрировано снижение протеинурии, отличное от плацебо у больных с СД 2-го типа и диабетической нефропатией.

Нами была предложена собственная схема терапии сулодексидом, заключающаяся в проведении курсов парентеральной терапии (7--10 в/в введений, затем 7--10 в/м введений, далее в течение минимум двух месяцев терапия п/о) [1]. Анализ ее эффективности проводился в условиях открытого сравнительного исследования 158 больных с хронической болезнью почек (ХБП) 1—3-й стадий, из которых 56 имели диабетическую нефропатию, 102 -- недиабетическую нефропатию, проявляющуюся протеинурией [2]. Спустя 36 нед. наблюдения было отмечено снижение протеинурии в группе сулодексида достоверно более значимое, чем в группе сравнения (271,4 против 28,8 мг/л, р < 0,05), а также снижение темпов потери почечной функции (снижение СКФ на 3,1 против 8,3 мл/мин, р < 0,05). Подобный результат был получен и в группе недиабетической нефропатии (снижение протеинурии до 37,7 против 204,1 мг/л, снижение СКФ на 0,3 против 3,2 в группе сулодексида и группе сравнения соответственно, р < 0,05).

В исследовании Gluhovschi G. и соавт. (2006) также изучалась эффективность сулодексида при нефропатиях недиабетического генеза (гломерулонефритах, верифицированных с помощью биопсии) и было показано, что снижение протеинурии наблюдается уже в течение месяца с момента старта терапии сулодексидом, более выраженное при мезангиокапиллярном гломерулонефрите. Более значимое снижение протеинурии происходит также при явлениях проксимального тубулярного некроза и выраженной инфильтрации миофибробластами, чем при более легких интерстициальных повреждениях [25].

В ретроспективном исследовании Yang B.Y. и соавт. (2012) оценивалась эффективность сулодексида при IgA-нефропатии. 50 мг сулодексида назначалось ежедневно в дополнение к блокаторам РААС. Исходно все 20 пациентов имели протеинурию не менее 500 мг/сут. Наблюдение продолжалось 11,1 ± 72,7 мес. Протеин/креатинин коэффициент снизился с 1,57 ± 0,6 до 1,17 ± 0,7 г/г (р = 0,032). 25% пациентов продемонстрировали более чем 50%-ное снижение коэффициента, и у 40% коэффициент был менее 1 г/г.

В многоцентровом двойном слепом исследовании 77 больных с IgA-нефропатией, рандомизированных на три группы: сулодексид 75 мг/сут; 150 мг/сут п/о или плацебо, -- в качестве конечной точки было выбрано 50%-ное снижение протеин/креатинин-коэффициента в моче [55]. Через 6 мес. терапии конечная точка была достигнута в группе плацебо, 75 и 150 мг сулодексида в 12,5, 4 и 21,4% соответственно (р = 0,308). Вместе с тем достоверное снижение протеинурии было зарегистрировано только в группе 150 мг сулодексида.

В открытом исследовании 16 больных с разными формами хронического гломерулонефрита и выраженной протеинурией, не реагирующей на проводимую терапию, назначение сулодексида в течение недели внутривенно, а затем перорально сопровождалось достоверным снижением протеинурии на 3-м и 6-м мес. наблюдения [54].

При пероральном применении сулодексида в течение 5 мес. у больных на перитонеальном диализе наблюдалось снижение потерь альбумина с диализатом (D/P альбумина*102 мл/мин исходно и через 5 мес. -- 1,17 ± 0,62 против 0,74 ± 0,02, р < 0,02), а также существенное снижение уровня провоспалительных цитокинов в использованном диализате (исходно и через 5 мес. ИЛ-1β -- 526 ± 337 против 224 ± 166, ИЛ-6 -- 663 ± 317 против 118 ± 47, ИЛ-8 – 1 088 ± 396 против 512 ± 225 мкг/сут) [35].

Таким образом, применение сулодексида в нефрологической практике оправданно в отношении диабетической нефропатии, а также может рассматриваться в качестве ренопротективного средства при недиабетических нефропатиях. Противовоспалительный, антифибротический, эндотелиопротективный и антикоагулянтный эффекты сулодексида являются составляющими ренопротективного действия препарата, приводящего к снижению протеинурии и замедлению темпов прогрессирования хронической почечной недостаточности.

1.    Батюшин М.М., Галушкин А.А., Литвинов А.С. и соавт. Место сулодексида в ренопротективной терапии больных с хронической болезнью почек. Медицинский вестник Юга России. 2012; 1: 72-73.
2.    Батюшин М.М., Галушкин А.А., Асрумян Э.Г. и соавт. Сулодексид -- новые перспективы в нефропротективной терапии. Клиническая нефрология. 2012; 3: 56-61.
3.    Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. Выявление виментина, панцитокератина, гладкомышечного актина, е-катгерина и антител к CD-10 – маркеров эпителиально-мезенхимального перехода при хроническом гломерулонефрите. Нефрология. 2014; 5: 52-58.
4.    Alicic RZ, Tuttle KR. Novel Therapies for Diabetic Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Disease. 2014; 21(2): 121-133.
5.    Coccheri S, Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug Design, Development and Therapy. 2014; 8: 49–65.
6.    Chen S, Wassenhove-McCarthy DJ, Yamaguchi Y et al. Loss of heparin sulfate glycosaminoglycan assembly in podocytes does not lead to proteinuria. Kidney Int. 2008; 74(3): 289–299.
7.    Wijnhoven TJ, Lensen JF, Rops AL et al. Anti-proteinuric effects of glycosaminoglycan-based drugs. Curr Opin Mol Ther. 2007; 9(4): 364–377.
8.    Celie JW, Reijmers RM, Slot EM et al. Tubulointerstitial heparan sulfate proteoglycan changes in human renal diseases correlate with leukocyte influx and proteinuria. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(1): 253–263.
9.    Benck U, Haeckel S, Clorius JH, van der Woude FJ. Proteinuria- lowering effect of heparin therapy in diabetic nephropathy without affecting the renin-angiotensin-aldosterone system. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2(1): 58–67.
10.    Ruggeri A, Guizzardi S, Franchi M et al. Pharmacokinetics and distribution of a fluoresceinated glycosaminoglycan, sulodexide, in rats. Part II: Organ distribution in rats. Arzneimittelforschung. 1985; 35(10): 1517–1519.
11.    Lewis EJ, Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristics in diabetic nephropathy: implications for the therapeutic use of low-molecular weight heparin. Diabetes Care. 2008; 31 Suppl 2: S202–S207.
12.     Gouverneur M, Broekhuizen L, Meuwese M et al. Sulfated glycosaminoglycans restore glycocalyx barrier properties of cultured endothelial cells in hyperglycemia. FASEB J. 2008; 22: lb83.
13.    Karon J, Połubinska A, Antoniewicz AA. et al. Anti-inflammatory effect of sulodexide during acute peritonitis in rats. Blood Purif. 2007; 25(5–6): 510–514.
14.    Ciszewicz M, Polubinska A, Antoniewicz A. et al. Sulodexide suppresses inflammation in human endothelial cells and prevents glucose cytotoxicity. Transl Res. 2009; 153(3): 118–123.
15.    Shestakova M.V., Chugunova L.A., Vorontsov A.V., Dedov I.I. The efficacy of sulodexide – a low-molecular heparin – in the therapy of diabetic nephropathy. Ter Arkh. 1997; 69(6): 34–37.
16.    Szelachowska M., Poplawska A., Topolska J. et al. A pilot study of the effect of the glycosaminoglycan sulodexide on microalbuminuria in type I diabetic patients. Curr Med Res Opin. 1997; 13(9): 539–545.
17.    Sorrenti G., Grimaldi M., Canova N. et al. Glycosaminoglycans as a possible tool for micro- and macroalbuminuria in diabetic patients. A pilot study. J Int Med Res. 1997; 25(2): 81–86.
18.    Solini A., Vergnani L., Ricci F., Crepaldi G. Glycosaminoglycans delay the progression of nephropathy in NIDDM. Diabetes Care. 1997; 20(5): 819–823.
19.    Dedov I., Shestakova M., Vorontzov A., Palazzini E. A randomized, controlled study of sulodexide therapy for the treatment of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12(11): 2295–2300.
20.    Gambaro G., Kinalska I., Oksa A. et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1615–1625.
21.    Heerspink H.L., Greene T., Lewis J.B. et al. Collaborative Study Group. Effects of sulodexide in patients with type 2 diabetes and persistent albuminuria. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(6): 1946–1954.
22.    Achour A., Kacem M., Dibej K. et al. One year course of oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy. J Nephrol. 2005; 18(5): 568–574.
23.    Sulikowska B., Olejniczak H., Muszynska M. et al. Effect of sulodexide on albuminuria, NAG excretion and glomerular filtration response to dopamine in diabetic patients. Am J Nephrol. 2006; 26(6): 621–628.
24.    Gluhovschi G., Bozdog G., Petrica L. et al. Nephroprotection, part of multi-organprotection. TMJ. 2006; 56: 2–3.
25.    Gluhovschi G., Schiller A., Raica M. et al. The effects of the therapy with natural lycosaminoglycans (sulodexide) on proteinuria in different types of glomerulonephritis. Med Biol. 2001; 8(1): 26–30.
26.    Gil N., Goldberg R., Neuman T. et al. Heparanase is essential for the development of diabetic nephropathy in mice. Diabetes 2012; 61: 208–216.
27.    Masola V., Gambaro G., Tibaldi E. et al. Regulation of heparanase by albumin and advanced glycation end products in proximal tubular cells. Biochim Biophys Acta 2011; 1813: 1475–1482.
28.    van den Hoven M.J., Rops A.L., Vlodavsky I. et al. Heparanase in glomerular diseases. Kidney Int 2007; 72: 543–548.
29.    Masola V., Onisto M., Zaza G. et al. A new mechanism of action of sulodexide in diabetic nephropathy: inhibits heparanase-1 and prevents FGF-2-induced renal epithelial-mesenchymal transition. J Transl Med. 2012; 10: 213.
30.    Pletinck A., Van Landschoot M., Steppan S. et al. Oral supplementation with sulodexide inhibits neo-angiogenesis in a rat model of peritoneal perfusion. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 548–556.
31.    Lewis E.J., Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristics in diabetic nephropathy: implications for the therapeutic use of low-molecular weight heparin. Diabetes Care 2008; 31(Suppl 2): 202–207.
32.    Lewis E.J., Lewis J.B., Greene T. et al, Collaborative Study Group. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with microalbuminuria: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2011; 5: 729-736.
33.    Gambaro G. Discounting the Efficacy of Sulodexide in Diabetic Nephropathy Is Premature. Am J Kidney Dis. 2012; 60(1): 170.
34.    Yang B.Y., Lee H.S., Song S.H. et al. Use of low-dose sulodexide in IgA nephropathy patients on renin–angiotensin system blockades. Kidney Res Clin Pract.2012; 31: 163–169.
35.    Masiero M., Bonfante L., Bazzato G. et al. Effect of Oral Treatment with the Glycosaminoglycan Sulodexide on Peritoneal Transport in CAPD Patients PDI. 2003; 23(6): 595-599.
36.    Satirapoj B., Kaewput W., Supasyndh O., Ruangkanchanasetr P. Effect of Sulodexide on Urinary Biomarkers of Kidney Injury in Normoalbuminuric Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial. Journal of Diabetes Research. 2015; Article ID 172038.
37.    Satirapoj B., Nast C.C., Adler S.G. Novel insights into the relationship between glomerular pathology and progressive kidney disease. Advances in Chronic Kidney Disease, 2012; 19(2): 93–100.
38.    Ceol M., Gambaro G., Sauer U. et al. Glycosaminoglycan therapy prevents TGF-beta1 overexpression and pathologic changes in renal tissue of long-termdiabetic rats. Journal of the American Society of Nephrology, 2000; 11(12): 2324–2336.
39.    Rossini M., Naito T., Yang H. et al. Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropathy and diabetic nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010; 25(6): 1803–1810.
40.    Wang L., Fuster M., Sriramarao P., Esko J.D. Endothelial heparin sulphate deficiency impairs L-selectin – and chemokine-mediated neutrophile trafficking during inflammatory responses. Nat Immunol 2005; 6: 902-910.
41.    Rops A.L., Jacobs C.W., Linssen P.C. et al. Heparan sulphate on activated glomerular endothelial cells and exogenious heparinoids influence the rolling and adhesion of leuckocytes. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1070-1077.
42.    Taylor K.R., Gallo R.L. Glycosaminoglycans and their proteoglycans; host-associated molecular aptterns for initiation and modulation of inflammation. FASEB J. 2006; 20: 9-22.
43.    Brinkkoetter P.T., Holtgrefe S., van der Woude F.J., Yard B.A. Angiotensin II type-1 receptor mediated changes in heparan sulphate proteoglycans in human SV40 transformed podocytes. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 33-40.
44.    Cicero A.F., Ertek S. Preclinical and clinical evidence of nephro- and cardiovascular protective effects of glycosaminoglycans. Arch Med Sci 2010; 6(4): 469-477.
45.    Gambaro G., Van Der Woude F.J. Glycosaminoglycans: Use in Treatment of Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 359–368.
46.    Plichta J.K., Radek K.A. Sugar coating wound repair: a review of FGF10 and DS in wound healing and their potential application in burn wounds. J Burn Care Res. 2012; 33: 299–310.
47.    Benck U., Haeckel S., Clorius J.H. et al. Proteinuria-lowering effect of heparin therapy in diabetic nephropathy without affecting the renin–angiotensin–aldosterone system. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 58–67.
48.    Ping L.I., Lin-lin M.A., Ru-juan X.I.E.Treatment of 5/6 nephrectomy rats with sulodexide: a novel therapy for chronic renal failure. Acta Pharmacologica Sinica. 2012; 33: 644–651.
49.    Masola V., Zaza G., Gambaro G. Sulodexide and glycosaminoglycans in the progression of renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2014: 29: 74–79.
50.    Iozzo R.V., Cohen I.R., Gra¨ssel S., Murdoch A.D. The biology of perlecan: The multifaceted heparan sulphate proteoglycan of basement membranes and pericellular matrices. Biochem J. 1994; 302: 625–639.
51.    Groffen A.J., Ruegg M.A., Dijkman H. et al. Agrin is a major heparan sulfate proteoglycan in the human glomerular basement membrane. J Histochem Cytochem. 1998; 46: 19–27.
52.    Halfter W., Dong S., Schurer B., Cole G.J. Collagen XVIII is a basement membrane heparan sulfate proteoglycan. J Biol Chem. 1998; 273: 25404–25412.
53.    Yung S., Chau M.K., Zhang Q. et al. Sulodexide decreases albuminuria and regulates matrix protein accumulation in C57BL/6 mice with streptozotocin-induced type I diabetic nephropathy. PLoS One 2013; 8: e54501.
54.    Rozita M., Md Shahrir M.S., Loo C.Y. et al. Glycosaminoglycans (sulodexide) for resistant heavy proteinuria of chronic glomerulonephritides. Nephrology 2008; 13(Suppl 1): 13.
55.    Bang K., Chin H.J., Chae D.W. et al. Anti-proteinuric effect of sulodexide in immunoglobulin a nephropathy. Yonsei Med J. 2011; 52: 588–594.
56.    Hoppensteadt DA, Fareed J. Pharmacological profile of sulodexide. International Angiology. 2014; 33(3): 229--235.
57.    Blouza S, Dakhli S, Abid H et al. Efficacy of low-dose oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy. J Nephrol. 2010 Jul-Aug; 23(4): 415--24

Источник: Медицинский совет, № 7, 2015