Комбинированный антибактериальный препарат в амбулаторной хирургической практике с позиций клинической эффективности и лекарственной безопасности

Журнал "Амбулаторная хирургия" №3-4, 2019

DOI: https://doi.org/10.21518/1995-1477-2019-3-4-74-82

Е.Н. Деговцов , e-mail: edego2001@mail.ru
Д.И. Трухан¹, orcid: 0000-0002-1597-1876, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru
А.Ф. Сулимов³, e-mail: afsulimov@yandex.ru, Омский государственный медицинский университет

Резюме

Разнообразный объем лечебно-диагностических манипуляций и расширение объемов медицинской помощи, оказываемых врачом хирургом на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи пациентам предполагает наличие в арсенале используемых лекарственных средств эффективных и доступных антибактериальных препаратов. В обзоре рассмотрены возможности применения комбинированного антибактериального препарата ципрофлоксацин + тинидазол в амбулаторной хирургической практике с позиций клинической эффективности и лекарственной безопасности.

Для цитирования: Е.Н. Деговцов, Д.И. Трухан, А.Ф. Сулимов Комбинированный антибактериальный препарат в амбулаторной хирургической практике с позиций клинической эффективности и лекарственной безопасности. Стационарозамещающие технологии. Амбулаторная хирургия. 2019;(3-4):

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Combined antibacterial drug in ambulatory surgical practice with a position of clinical efficiency and drug safety

Evgeny N. Degovtsov , e-mail: edego2001@mail.ru
Dmitriy I. Trukhan, ORCID: 0000-0002-1597-1876, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru
Anatoly F. Sulimov, e-mail: afsulimov@yandex.ru, Omsk State Medical University

Abstract

The diverse amount of therapeutic and diagnostic manipulations and the expansion of the volume of medical care provided by the surgeon at the stage of providing primary health care to patients suggests the availability of effective, safe and affordable antibacterial drugs in the arsenal of drugs used. the review considers the possibility of using the combined antibacterial drug ciprofloxacin + tinidazole in outpatient surgical practice from the standpoint of clinical efficacy and drug safety.

For citation: Degovtsov E.N., Trukhan D.I., Sulimov A.F. Combined antibacterial drug cyprfloxacins + tinidazol in ambulatory surgical practice with a position of clinical efficiency and drug safety. Ambulatornaya khirurgiya = Нospital-replacing technologies: Ambulatory surgery. 2019;(3-4):74-82. (In Russ.). doi: 10.21518/1995-1477-2019-3-4-74-82

Conflict of interest: The authors declare that there is no conflict of interest regarding the publication of this article

Введение

Одним из приоритетных направлений деятельности Российского общества хирургов является оптимизация оказания хирургической помощи населению в различных регионах страны, улучшение ее доступности, качества и безопасности. 

Сегодня на территории Российской Федерации (РФ) на основании приказа Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. № 922н [1] медицинская помощь по профилю «хирургия» оказывается в виде: 1) первичной медико‑санитарной помощи; 2) скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи; 3) специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Первичная специализированная медико‑санитарная помощь может оказываться как врачом‑хирургом, а при его отсутствии – врачом общей практики, согласно имеющимся профессиональным стандартам [1, 2].

Хирургическая помощь населению может оказываться в следующих условиях: амбулаторно (в условиях, не предусматривающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение); в дневном стационаре (в условиях, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время, не требующих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения); стационарно (в условиях, обеспечивающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение).

Перспективным направлением является развитие стационарзамещающих хирургических технологий (амбулаторная хирургическая помощь, центры амбулаторной хирургии, стационары одного дня и т.п.) [3, 4].

Работа врача на хирургическом приеме больных в поликлинике характеризуется некоторыми особенностями, в значительной степени определяющими не только качество лечебно-диагностической помощи амбулаторным больным, но и многие стороны деятельности хирургического стационара. Большое место в деятельности амбулаторного хирурга занимают оперативные методы лечения. Объем и характер их зависит от категории поликлиники, опыта хирурга и условий, в которых он работает. В практической деятельности хирурга поликлиники весьма часты также операции по поводу гнойных заболеваний мягких тканей, различного рода блокады, пункции суставов конечностей [5, 6].

Разнообразный объем лечебно-диагностических манипуляций и расширение объемов медицинской помощи, оказываемых врачом хирургом на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи пациентам предполагает наличие в арсенале используемых лекарственных средств эффективных и доступных антибактериальных препаратов [7–9].

В данном обзоре рассмотрим возможности применения комбинированного антибактериального препарата, представляющего собой фиксированную комбинацию ципрофлоксацина (500 мг) и тинидазола (600 мг) в виде таблеток.

Ципрофлоксацин – антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении большинства аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких как Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella typhi и других штаммов Salmonella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Yersinia enterocoilitica, Pseudomonas aeruginosa, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Vibrio cholerae, Bacteroides fragilis, Staphylococcus aureus (включая метициллин устойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Legionella и Mycobacterium tuberculosis.

Ципрофлоксацин является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Наиболее автивный фторхинолон в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Превосходит другие фторхинолоны по активности в отношении P. aeruginosa. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность 80%, Т _1/2- 4–6 часов [10].

Ципрофлоксацин широко применяется при лечении больных с хирургической инфекцией, в том числе с инфекцией кожи и мягких тканей [11, 12].

Вместе с тем, необходимо отметить, что ципрофлоксацин обладает довольно низкой активностью в отношении анаэробных микроорганизмов, тогда как при некоторых осложненных инфекциях мягких тканей и кожи, развитие патологического процесса связано не только с традиционными аэробными возбудителями, но и с анаэробными микроорганизмами, которые наиболее клинически значимы при таких состояниях и заболеваниях, как диабетическая стопа у больных сахарным диабетом или атеросклеротическое поражение магистральных сосудов, пролежни, остеомиелит с вовлечением мягких тканей, окружающих кость. При лечении такой патологии необходимо применять препараты, проявляющие активность как в отношении аэробных, так и анаэробных микроорганизмов. При отсутствии таких лекарственных средств применяют комбинированную терапию, включающую препараты, действующие на аэробную микрофлору, и препараты с антианаэробной активностью [11, 12].

Добавление к ципрофлоксацину тинидазола – противомикробного и противопротозойного средства, производного имидазола, эффективного в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptococcus и Peptostreptococcus anaerobius, расширяет антимикробный спектр комбинированного препарата.

Фиксированная комбинация «ципрофлоксацин (500 мг) и тинидазол (600 мг)» используется для лечения и профилактики различных заболеваний, вызванных чувствительной к препарату микрофлорой.

В гинекологической практике продемонстрирована клиническая и микробиологическая эффективность комбинированного препарата в лечение пациенток с неосложненным сальпингоофоритом [13], латентными формами воспаления придатков матки [14, 15], бактериальным вагинозом [16, 17]. В сравнительном исследовании эффективность терапии воспалительных заболеваний малого таза комбинацией ципрофлоксацин+тинидазол в течение 7 дней составила 96%, что превосходило другие комбинации антибактериальных препаратов флуконазол+азитромицин+секнидазол и доксициклин+метронидазол [18]. Отмечена эффективность применения комбинации ципрофлоксацин+тинидазол и в профилактике инфекционно-воспалительных осложнений внутриматочной хирургии и послеабортной реабилитации пациенток [19, 20].

В урологической практике отмечена клиническая эффективность комбинации ципрофлоксацин+тинидазол в лечении микст-инфекций урогенитальной сферы [21–23]. Однократный прием комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» рассматривается в качестве препарата выбора для профилактики инфекционных осложнений после трансректальной биопсии простаты [24, 25].

В настоящее время комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» применяется и в клинике хирургической стоматологии [26–28]. Использование комбинированного антимикробного средства в комплексной профилактике и лечении гнойных воспалительных осложнений у больных с переломами нижней челюсти обеспечивает выраженный антимикробный эффект и улучшает состояние местного и гуморального иммунитета, тем самым влияя на пусковые звенья патогенеза гнойно-воспалительного процесса в костной ткани и обеспечивает выраженную противовоспалительную активность [29].

Одной из актуальных проблем в стоматологии является патология пародонта у пациентов с сахарным диабетом [30, 31]. При обострении воспалительного процесса в пародонте отмечена клиническая и микробиологическая эффективность комбинации ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг [32]. У пациентов с генерализованным пародонтитом и сахарным диабетом 1 типа комбинация «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» оказывает выраженное антибактериальное действие: на 49 % снижается общая микробная обсемененность полости рта, исчезают патогенные формы микроорганизмов (трихомонада, дрожжеподобные грибы и др.), восстанавливается нормальный микробиоценоз полости рта. [33]. Эффективность комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» была показана и у больных сахарным диабетом 2 типа в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита: отмечалось значительное улучшение уровня гигиены полости рта, снижение воспаления в тканях пародонта, позитивное изменение микрофлоры пародонтального кармана [34].

Использование комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» в течение трех дней до операции обеспечивает более выраженный антимикробный эффект по сравнению с другими антибактериальными препаратами у больных со всеми формами перикоронарита, что позволяет сократить медикаментозную нагрузку на организм пациента, сроки амбулаторного лечения пациента и его стоимость [35]. В ряде исследований продемонстрирована эффективность применения комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» в комплексном лечении одонтогенных абсцессов и синуситов [36, 37].

Применение комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» используется при профилактики послеоперационных осложнений при хирургическом лечении хронических периодонтитов и пародонтитов [27, 38].

Разработаны и сформулированы показания по применению комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» в клинике хирургической стоматологии [27]. К основным показаниям для проведения антибактериальной терапии с применением комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» (по 1 таблетке 2 раза в день после еды в течение 4–7 дней) относятся: 1) наличие риска распространения локальной формы инфекции на окружающие ткани (острый гнойный периодонтит, перикоронит, периостит и др.); 2) возможный риск развития серозного воспалительного процесса, который трансформируется в гнойный (лимфаденит); 3) обострение хронического генерализованного пародонтита и других хронических заболеваний челюстно-лицевой области; 4) гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей челюстно-лицевой области (лимфаденит, абсцесс, флегмона и др.); 5) воспалительный процесс в костной ткани (остит, остеомиелит); 6) для профилактики гнойно-воспалительных осложнений при удалении пломбировочного материала из нижнечелюстного канала и верхнечелюстного синуса [27].

Показания для проведения антибиотикопрофилактики с использованием в стоматологической практике комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» (1 таблетку за 3 час. до манипуляции и 1 таблетку через 12 часов): 1) сложное удаление зубов; 2)дентальная имплантация; 3) эндодонтические инструментальные манипуляции за пределами верхушки корня зуба; 4) первичная установка ортодонтических аппаратов, кроме использования брекетов; 5) манипуляции на пародонте, включая хирургические вмешательства, удаление назубных отложений ультразвуковым скейлером, кюретаж; 6) при профилактической чистке зубов или имплантата в случае развития кровотечения [27].

В хирургической практике эффективность применения комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» отмечена у пациентов после выполнения восстановительных операций при хирургических заболеваниях органов брюшной полости и у пациентов с деструктивными формами острого холецистита [40]. Эффективность комбинированной терапии была показана в ряде исследований в послеоперационном периоде у пациентов с язвенным колитом после хирургического лечения, при этом клиническая и микробиологическая эффективность была выше, чем у месалазина [40, 41].

В РФ количество пациентов с сахарным диабетом, по мнению Международной диабетической федерации, составляет на начало текущего десятилетия 11,5% взрослого населения, что соответствует приблизительно 12,6 млн человек [42]. Среди больных сахарным диабетом наблюдается рост численности пациентов пожилого и старческого возраста, что приводит к ежегодному увеличению числа больных с так называемыми поздними осложнениями диабета, к которым относятся ретинопатия, нефропатия и синдром диабетической стопы [43]. Главными патогенетическими факторами, приводящими к поражению стоп при сахарном диабете, являются периферическая нейропатия и поражение магистральных артерий нижних конечностей, на фоне которых развивается инфекция [44, 45].

Самым частым проявлением синдрома диабетической стопы являются язвенные дефекты, представляющие собой хронические раны, наличие которых определяет течение сахарного диабета, качество жизни и ее продолжительность. Частота их возникновения у пациентов с сахарным диабетом достигает 25%, предполагает возможную ампутацию нижней конечности, которая существенно изменяет и сокращает жизнь больного. В настоящее время доказано, что своевременная и адекватная консервативная терапия синдрома диабетической стопы в большинстве случаев позволяет предотвратить обширное повреждение тканей, заживить рану, снизить риск ампутации нижней конечности и развитие рецидива после заживления [46, 47].

Микробиологические исследования раневого отделяемого у пациентов с синдромом диабетической стопы [48-51] позволяют рассматривать комбинацию «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг», благодаря ее широкому антибактериальному спектру, в качестве препарата для эффективной борьбы с инфекционными осложнениями при синдроме диабетической стопы.

Клинико–лабораторное изучение эффективности препарата комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг», проведенное в институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, продемонстрировало эффективность комбинированного препарата при лечении гнойных ран кожи и мягких тканей различного происхождения и локализации, осложненные аэробной или анаэробной (неклостридиальной) инфекцией.

Распространение гнойного процесса и наличие интоксикации являлись основанием выполнения у всех больных экстренного оперативного вмешательства. После удаления всех девитализированных тканей, промывания послеоперационной раны раствором антисептиков и ее дренирования больным назначали дезинтоксикационную терапию и комбинацию «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» в суточной дозе 2 таблетки, назначаемых с интервалом 12 часов.

Эффективность препарата комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» была отмечена во всех выделенных клинических группах: 1) при острых гнойных заболеваниях мягких тканей (фурункулы, карбункулы, флегмоны); 2) послеоперационных гнойных ран мягких тканей; 3) посттравматических гнойных ранах с повреждением и без повреждения костей; 4) хронических гнойных процессах мягких тканей (трофические язвы, пролежни); 5) синдроме «диабетической стопы».

Проведенные авторами клинико-лабораторные исследования показали, что комбинированный препарат, состоящий из ципрофлоксацина 500 мг и тинидазола 600 мг проявляет высокую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении больных гнойными ранами кожи и мягких тканей аэробной и анаэробной этиологии. При применении комбинированного препарата в комплексном лечении клинический эффект наблюдался в 97,5% случаев, а бактериологическая эффективность – в 75% случаев. Благоприятное клиническое течение раневого процесса позволило у большинства больных успешно выполнить основные этапы хирургического лечения: первичную хирургическую обработку гнойного очага с наложением швов на раны, закрытие раны свободными перфорированными кожными лоскутами.

Клинический пример

Приведем клинический пример из нашей практики. Пациентка Т., бухгалтер, 52 лет перед корпоративным мероприятием выдавила фурункул в подбородочной области. Через 3 дня отметила появление болезненности в этой области, появилась гиперемия, напряженный отек, местная гипертермия. Лечилась самостоятельно, применяла повязки с мазью Вишневского. Через 3 дня повысилась температура до 38,2 ⁰С, увеличилась гиперемия, боли, отек в подбородочной области. К хирургу поликлиники обратилась через 6 дней. При осмотре в центре на месте бывшего фурункула, участок грязно-серого цвета 2 х 2 см. Отмечается флюктуация. Пальпируются подчелюстные лимфоузлы до 1,0 см², чувствительные при пальпации и не спаянные с окружающей тканью. Общий анализ крови по cito: Нв-128 г/л, лейкоциты – 11,2 х 10⁹, СОЭ – 31 мм/ч, в лейкоцитарной формуле: нейтрофилы 45%, палочкоядерные 10%, лимфоциты – 35%, моноциты – 9%, эозинофилы – 1%.

Пациентке поставлен диагноз: Флегмона подбородочной области. Под внутривенным наркозом проведено вскрытие флегмоны широким разрезом с иссечением некротических тканей, дренирование раны. Назначены комбинация «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» 2 раза в день, санация раны перекисью водорода, ежедневные перевязки с антисептиками и мазями на гидрофильной основе, применение протеолитических ферментов, физиотерапия местно. От госпитализации отказалась по семейным обстоятельствам, одна ухаживает за парализованным отцом. Температура вечером 37,2 ^оС после вскрытия флегмоны.

В послеоперационном периоде наблюдалась хирургом поликлиники, отмечена положительная динамика состояния пациентки: на 3-и сутки болезненность, гиперемия и инфильтрация окружающих рану тканей уменьшились, отделяемое из раны заметно стало меньше, нормализовалась температура; на 7-е сутки инфильтрация тканей незначительная, гиперемии и болезненности практически нет, отделяемое из раны скудное. Назначено дополнительно физиолечение. Рекомендовано продолжить прием комбинации «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» по 1 таблетке 2 раза в день до 10 дней. Через 10 дней контроль общего анализа крови: Нв – 126 г/л, лейкоциты – 8,2 х 10⁹, СОЭ – 13 мм/ч, в лейкоцитарной формуле: нейтрофилы 48%, палочкоядерные 2%, лимфоциты – 38%, моноциты- 10%, базофилы – 1%, эозинофилы – 1%. Трудоспособность восстановлена на 13-е сутки.

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что наличие в арсенале хирурга поликлиники комбинированного антибактериального препарата «ципрофлоксацин 500 мг + тинидазол 600 мг» позволяет оптимизировать лекарственную терапию у пациентов с хирургической инфекцией, и повысить ее клиническую и микробиологическую эффективность.

Вместе с тем, при выборе лекарственного препарата наряду с его клинической эффективностью [52], надо учитывать и его безопасность [53, 54].

Одним из компонентов комбинации «ципрофлоксацин + тинидазол» является ципрофлоксацин, относящийся к группе фторхинолонов.

В клинических исследованиях ципрофлоксацина отмечены основные побочные эффекты ципрофлоксацина и их частота. Так, наиболее часто (≥1%, <10%) у пациентов отмечались тошнота, диарея, кожная сыпь. Реже (≥ 0,1%,< 1%) встречались: астения, боли в области живота; рвота; анорексия; изменение показателей печеночных тестов - АЛАТ и АСАТ, ЩФ; гипербилирубинемия; эозинофилия, лейкопения; повышение уровня креатинина и азота мочевины; артралгии; головная боль, головокружение, расстройства сна, ажитация, беспокойство, спутанность сознания. Другие побочные эффекты встречались еще реже (< 0,1%) [2]^,[3].

Изучение побочных эффектов ципрофлоксацина и других фторхинолонов постоянно продолжается [55–59]. В частности, обращается внимание на необходимость их осторожного применения у пожилых пациентов, ввиду наличия неблагоприятных реакций со стороны ЦНС и удлинения интервала QT на ЭКГ [55].

В марте 2018 года были опубликованы результаты исследования шведских ученых, которые изучили истории болезни более 360 тысяч пациентов, принимавших фторхинолоны (в 78 % случаев это был ципрофлоксацин) и пришли к выводу, что фторхинолоны на 66 % увеличивают риск аневризмы и расслоения аорты. Частота таких случаев составила 1,2 на 1000 человек против 0,7 на 1000 больных, принимавших другие антибиотики [60].

В октябре 2018 г. Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), входящий в состав Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA), рекомендовал ограничить применение фторхинолонов. В соответствии с его рекомендациями европейским врачам не следует назначать препараты для лечения нетяжелых инфекций, а также использовать фторхинолоны для профилактики диареи и рецидива инфекций нижних мочевых путей [4].

Министерство здравоохранения Российской Федерации в ноябре 2018 года опубликовало информационное письмо [5] с требованием для производителей внести изменения в инструкции по применению антимикробных препаратов, относящихся к фторхинолонам системного действия. Это же относится и к препаратам, в составе которых фторхинолоны идут в комбинации с другими действующими веществами.

В соответствии с этим письмом [6] в разделе инструкции «Показания к применению», производителям необходимо указать, что фторхинолоны могут применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам, если речь идет о лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, таких как: острый синусит; обострение хронического бронхита; неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

В раздел «Побочные действия» необходимо добавить следующую информацию: в подраздел «Нарушения со стороны обмена веществ и питания»: «тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин»; в подраздел «Нарушения психики»: «нарушения внимания, дезориентация, ажитация, нервозность, нарушения памяти, делирий». Кроме этого, предостережения о потенциальных рисках гипогликемии и психических побочных реакций необходимо добавить в раздел «Особые указания». Также этот раздел инструкции должен быть дополнен информацией о немедленном прекращении лечения фторхинолонами, если пациент сообщает о любых побочных эффектах со стороны центральной нервной системы.

Эти рекомендации^[7], относящиеся к антибактериальным препаратам группы фторхинолонов, в том числе и их комбинаций, таких как «ципрофлоксацин + тинидазол», необходимо учитывать при выборе антибактериальной терапии у пациентов с хирургической инфекцией в амбулаторно-поликлинической практике, для обеспечения не только клинической эффективности терапии, но и лекарственной безопасности.

Литература/References

1. Калининская А.А., Сон И.М., Обухова О.В., Бальзамова Л.А., Терентьева Д.С. Совершенствование организационных форм работы городской медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь в амбулаторных условиях. Вестник Авиценны. 2017;2: 209-13. 
2. Совцов С.А., Федоров А.В., Таривердиев М.Л. Пути оптимизации организации хирургической помощи населению Российской Федерации. Тихоокеанский медицинский журнал. 2018;1: 93-4.
   
3. Кулинский А.Н., Осинцев Е.Ю., Андриянова Е.А., Мельситов В.А. Амбулаторная хирургия - вчера, сегодня, завтра. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2011;5: 24-8.
   
4. Ревишвили А.Ш. Амбулаторная хирургия учит самостоятельности. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2018;1: 9-12. 
   
5. Белевитин А.Б., Воробьев В.В., Безуглый А.В., Давыдов Д.В., Овчинников Д.В. Возможности амбулаторной хирургии. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;3: 49-53. 
   
6. Азизов Г.А., Муха А.В., Трухманов С.Б. Зарубежный опыт амбулаторной хирургии - достижения и перспективы. Хирургическая практика. 2012;2: 34-8. 
7. Шаталова О.В. Основные принципы антибактериальной терапии в хирургической практике. Лекарственный вестник. 2011;1: 3-9. 
   
8. Тараско А.Д., Мальцева Н.В., Воробьева О.Н. Раны в амбулаторной практике хирурга. Руководство для врачей. Кемерово, 2016. 305 с. 
9. Пасечник И.Н., Рыбинцев В.Ю. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей: каковы возможности фармакотерапии? Гастроэн-терология. Хирургия. Интенсивная терапия. Consilium Medicum. 2019;(2):48–52. doi: 10.26442/26583739.2019.2.190421.
10. Козлов С.Н., Козлов Р.С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. Москва, ООО «Медицинское информационное агентство», 2017. 400 с. Режим доступа: https://search.rsl.ru/ru/record/01008929859. 
11. Kozlov S.N., Kozlov R.S. Modern Antimicrobial Chemotherapy: A Guide for Physicians. Moskva, OOO «Medicinskoe informacionnoe agentstvo», 2017. 400 s. (In Russ). Available at: https://search.rsl.ru/ru/record/01008929859. 
12. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Терехова Р.П. Клиническая эффективность нового комбинированного антимикробного препарата (ципрофлоксацин + тинидазол) при лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей. Антибиотики и химиотерапия. 2005;50(2-3):48-51. Режим доступа: https://medi.ru/info/12421/.  
13. Yakovlev V.P., Blatun L.A., Terekhova R.P. Клиническая эффективность нового комбинированного антимикробного препарата (ципрофлоксацин + тинидазол) при лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей. Antibiotiki i khimioterapiya = Антибиотики и химиотерапия. 2005;50(2-3):48-51. (In Russ). Available at: https://medi.ru/info/12421/. 
14. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. Москва, Вузовская книга, 2015. 320 с. Режим доступа: http://shkola2018.download/tsiprofloksatsin_v_klinicheskoy_praktike_vp_yakovlev_en_padeyskaya_sv_yak.... 
15. Yakovlev V.P., Padeyskaya E.N., Yakovlev S.V. Ципрофлоксацин в клинической практике. Москва, Вузовская книга, 2015. 320 с.  Available at:  http://shkola2018.download/tsiprofloksatsin_v_klinicheskoy_praktike_vp_yakovlev_en_padeyskaya_sv_yak.... 
16. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Современные подходы к лечению больных острым сальпингоофоритом с неосложненным течением. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005;(2):30-3. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=9571627. 
17. Strizhakov A.N., Davydov A.I. Modern approaches to treatment of patients with non-complicated acute salpingo-oophoritis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii = Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2005;(2):30-3. (In Russ). Available at:  https://elibrary.ru/item.asp?id=9571627. 
18. Герасимова Т.В., Суханова А.А., Гопчук Е.Н. Эффективность комбинированных антибактериальных средств фторхинолонового ряда в практике гинеколога. Здоровье женщины. 2012;(8):81-4. Режим доступа: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%968_2....  
19. Gerasimova T.V., Sukhanova A.A., Gopchuk E.N. The effectiveness of combined antibacterial preparation of ftorhinolone in the practice of gynecologist. Zdorovʹe zhenshchiny = Health of Woman. 2012;(8):81-4. (In Russ). Available at: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%968_2....
20. Гопчук Е.Н. Воспалительные заболевания органов малого таза. Здоровье женщины. 2015;(8):159-61. Режим доступа: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%968_2.... 
21. Gopchuk E.N. Inflammatory diseases of the pelvic organs. Zdorovʹe zhenshchiny = Health of Woman. 2015;(8):159-61. (In Russ). Available at: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%968_2.... 
22. Вдовиченко Ю.П., Гопчук Е.Н. Бактериальный вагиноз - монотерапия комбинированными препаратами. Здоровье женщины. 2016;(1):132-6. Режим доступа: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_№01_2016/.    Vdovichenko YU.P., Gopchuk E.N. Bacterial vaginosis – compliant therapy with the combined preparations. Zdorovʹe zhenshchiny = Health of Woman. 2016;(1):132-6. (In Russ). Available at: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_№01_2016/.  
23. Прилуцкая А.Б., Кущ В.Н., Ляненко Л.А., Алексеенко Н.В. Современные тенденции в лечении бактериального вагиноза. Здоровье женщины. 2016;(5):65-6. https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%9605_.... 
24. Malhotra M, Sharma JB, Batra S, Arora R, Sharma S. Ciprofloxacin-tinidazole combination, fluconazole-azithromicin-secnidazole-kit and doxycycline- metronidazole combination therapy in syndromic management of pelvic inflammatory disease: a prospective randomized controlled trial. Indian J Med Sci. 2003;57(12):549-55. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14701947. 
25. Malhotra M, Sharma JB, Batra S, Arora R, Sharma S. Ciprofloxacin-tinidazole combination, fluconazole-azithromicin-secnidazole-kit and doxycycline- metronidazole combination therapy in syndromic management of pelvic inflammatory disease: a prospective randomized controlled trial. Indian J Med Sci. 2003;57(12):549-55. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14701947. 
26. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Буданов П.В. Профилактика и превентивная терапия инфекционно-воспалительных осложнений внутриматочной хирургии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003;(4):5-7. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=9550986.  
27. Strizhakov A.N., Davydov A.I., Budanov P.V. Prophylaxis and Preventive Therapy of Infectious and Inflammatory Complications of Intrauterine Surgery. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii = Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2003;(4):5-7.  (In Russ). Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=9550986.  
28. Гопчук Е.Н., Герасимова Т.В. Профилактика осложнений и постабортная реабилитация женщин репродуктивного возраста. Здоровье женщины. 2014;(10):164-8. Режим доступа: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%9610_.... 
29. Gopchuk E.N., Gerasimova T.V. Prevention of complications and post-abortion rehabilitation of women of reproductive age. Zdorovʹe zhenshchiny = Health of Woman. 2014;(10):164-8. (In Russ). Available at: https://med-expert.com.ua/publishing-activity/zdorove-zhenshchiny/zdorove-zhenshhiny-wh_%e2%84%9610_.... 
30. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Исследование клинической эффективности комплексного препарата ципролет а в лечении микст-инфекции урогенитальной сферы у мужчин. Здоровье мужчины. 2012;(3):99-104. Режим доступа: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Zdmu_2012_3_23.  
31. Gorpinchenko I.I., Gurzhenko Yu.N. Исследование клинической эффективности комплексного препарата ципролет а в лечении микст-инфекции урогенитальной сферы у мужчин. Zdorovʹe muzhchiny = Health of Man. 2012;(3):99-104. (In Russ). Available at: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Zdmu_2012_3_23.
32. Корниенко А.М., Романюк М.Г., Гурженко Ю.Н., Мельников С.Н., Щербак М.А. Эффективность препарата ципролет а при лечении неспецифических воспалительных заболеваний урогенитальной сферы у супружеских пар. Здоровье мужчины. 2014;3(50):94-8. Режим доступа: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Zdmu_2014_3_23. 
33. Aron M., Rajeev T.P., Gupta N.P. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: a randomized controlled study. BJU Int. 2000;85(6):682-5. doi: 10.1046/j.1464-410x.2000.00576.x. 
34. Singh P., Kumar A., Yadav S. Prakash L., Nayak B., Kumar R., Kapil A., Dogra P.N. "Targeted" prophylaxis: Impact of rectal swab culture-directed prophylaxis on infectious complications after transrectal ultrasound-guided prostate biopsy. Investig Clin Urol. 2017;58(5):365-370. doi: 10.4111/icu.2017.58.5.365. 
35. Безрукова И.В., Дмитриева Н.А., Герчиков А.Н. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения в комплексной терапии воспалительных осложнений. Стоматология для всех. 2006;(2):14-6. Режим доступа: https://medi.ru/info/1135/. 
36. Grigorʹyants L.A., Gerchikov L.N., Badalyan V.A., Sirak S.V., Grigorʹyants A.G. Использование препарата Цифран СТ в хирургической стоматологии для лечения и профилактики послеоперационных воспалительных осложнений. Stomatologiya dlya vsekh = International Dental Review. 2006;(2):14-6. (In Russ).  Available at: https://medi.ru/info/1135/.
37. Михальченко В.Ф., Антипова О.А. Эффективность применения антибиотика "Цифран-СТ" при лечении заболеваний пародонта. Инструктивно-методическое письмо для врачей. Волгоград, 2007. 13 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=21985031. 
38. Идашкина Н.Г., Гударьян А.А., Юнкин Я.О. Эффективность использования комбинированного антибиотика "цифран-СТ®" у больных с осложненным течением переломов нижней челюсти. Современная стоматология. 2016;(4):40-4. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=27335580. 
39. Трухан Д.И., Голошубина В.В., Трухан Л.Ю. Изменения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с сахарным диабетом: актуальные вопросы диагностики, лечения и контроля. Справочник поликлинического врача. 2014;(11):40-3. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/vybor-ingibitora-protonnoy-pompy-s-uchetom-multimorbidnosti-fokus-....  
40. Гришечкина И.А., Трухан Л.Ю., Трухан Д.И., Коншу Н.В. Оценка состояния гигиены полости рта и тканей пародонта у больных сахарным диабетом II типа. Dental Forum. 2014;(3):45-50. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=21615957. 
41. Орехова Л.Ю., Прохорова О.В., Осипова М.В., Мошкевич И.Р. Комплексная оценка эффективности применения препарата "Цифран СТ" при обострении воспаления в пародонте. Пародонтология. 2006;(2):61-3. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=9305336. 
42. Сидельникова Л.Ф., Дикова И.Г., Захарова С.М. Обоснование выбора антибактериальной терапии на этапах лечения генерализованного пародонтита у пациентов с сахарным диабетом. Современная стоматология. 2016;(1):24-7.  Режим доступа: http://www.dentalexpert.com.ua/journal/modern_stomatology/2016/SS_01_2016/SS_01_2016/assets/basic-ht.... 
43. Мороз Б.Т., Жаворонкова Н.В., Хромова Е.А. Эффективность применения антибактериальной терапии в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Институт стоматологии. 2015;(1):72-3. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23236739. 
44. Идашкина Н.Г., Гударьян А.А., Неханевич Ж..М. Эффективное лечение больных перикоронаритом в условиях амбулаторной практики. Современная стоматология. 2017;(2):52-7. Режим доступа:  http://www.dentalexpert.com.ua/journal/modern_stomatology/2017/SS_02_2017/SS_02_2017/assets/basic-ht....
45. Тимофеев А.А., Витковская С.В. Особенности комплексного лечения больных с одонтогенными абсцессами. Современная стоматология. 2008;(3):106-17. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=25815543.  
46. Александров А.Н., Шахназаров А.Э. Сравнительная оценка эффективности применения фторхинолонов в лечении одонтогенных синуситов. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2012;(3):58-64. Режим доступа: http://foliaopr.spb.ru/archive/.
47. Максимова Н. Антибактериальная профилактика послеоперационных осложнений при хирургическом лечении хронических периодонтитов с применением препарата "Цифран СТ".  Кафедра: стоматологическое образование. 2008;(3):42-3. Режим доступа: http://www.e-stomatology.ru/pressa/periodika/cathedra/2008-3/. 
48. Nichitaĭlo M.E., Bulik L.M. Application of combined antibacterial preparations in the treatment of surgical intra-abdominal infections.  Klinicheskaia khirurgiia. 2013;(1):37-9. (In Russ.) Available at: https://www.researchgate.net/publication/282015189_Application_of_combined_antibacterial_preparation.... 
49. Shen B., Goldblum J.R., Hull T.L., Remzi F.H., Bennett A.E., Fazio V.W. Clostridium difficile-associated pouchitis. Dig Dis Sci. 2006;51(12):2361-4. doi:10.1007/s10620-006-9172-7. 
50. Shen B., Fazio V.W., Remzi F.H., Bennett A.E., Lopez R., Brzezinski A., Oikonomou I., Sherman K.K., Lashner B.A. Combined ciprofloxacin and tinidazole therapy in the treatment of chronic refractory pouchitis. Dis Colon Rectum. 2007;50(4):498-508. doi: 10.1007/s10350-006-0828-3. 
51. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Дедов И.И.  Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? Терапевтический архив. 2019;91(10):4–13. doi: 10.26442/00403660.2019.10.000364. Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A., Dedov I.I. Diabetes epidemiology in Russia: what has changed over the decade? Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2019;91(10):4–13. (In Russ). doi: 10.26442/00403660.2019.10.000364.
52. Шестакова М.В. Интервью. Обновленные клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 9-й выпуск. На что обратить внимание. Consilium Medicum. 2019;21(4):9–13. doi: 10.26442/20751753.2019.4.190378. M.V.Shestakova. Interview. Updated clinical guidelines “Standards of specialized diabetes care”, 9th Edition. What is important. Consilium Medicum. 2019;21(4):9–13. (In Russ). doi: 10.26442/20751753.2019.4.190378.
53. Трухан Д.И., Викторова И.А. Нефрология. Эндокринология. Гематология. СПб.: СпецЛит, 2017.  253 с. Режим доступа: https://craterbook.xyz/books/nefrologiya-endokrinologiya-ge. 
54. Бельская Г.Н., Сергиенко Д.А., Павлов Ю.И., Крочек И.В. Мультидисциплинарное ведение пациентов с синдромом диабетической стопы. Медицинский совет. 2018;(1):70-6. doi: 10.21518/2079-701X-2018-1-70-76. 
55. Рябов А.Л., Пасечник И.Н. Антибактериальная терапия инфекций области хирургического вмешательства у больных сахарным диабетом. Доктор.Ру. 2016;12-1:49-52. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=26192124. 
56. Максимова Н. Синдром диабетической стопы: проблемы лечения и возможные пути решения. Актуальная эндокринология. 2016;(3):53-70. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=35280604. 
57. Батурин В.А., Болатчиев А.Д., Зинченко О.В., Батурина М.В., Куницина Е.А. Изменение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам у больных с синдромом диабетической стопы за последние 10 лет. Вестник современной клинической медицины. 2017;5:12-5. doi: 10.20969/VSKM.2017.10(5).12-15. 
58. Есергенева Р.Т., Акышбаева К.С., Ахмеджанова Г.А., Гайсин Р.Р., Махмудов Р.М., Семенов А.С. Микробный пейзаж при синдроме диабетической стопы. Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2017;3-2:156-8. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=32360742. 
59. Авдеева Е.Ю., Довнар И.С. Микрофлора гнойных очагов и применение антибактериальных препаратов при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы. Молодежный инновационный вестник. 2018;S1;4. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=32870432. 
60. Соколова В.И., Сычев Д.А., Бабарина М.Б., Васильева Е.И. Диабетическая стопа: возможности антибактериальной и антиоксидантной терапии. Антибиотики и химиотерапия. 2018;5-6:10-5 Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=35405369. 
61. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. К вопросу выбора антибиотика для госпитального формуляра. Consilium Medicum. 2013;(12):18-23. Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-12-2013/k_voprosu_vybora_antibiotik.... 
62. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010;27(3):193-209. doi: 10.2165/11531490-000000000-00000. 
63. Gutiérrez-Castrellón P., Díaz-García L., de Colsa-Ranero A., Cuevas-Alpuche J., Jiménez-Escobar I. Efficacy and safety of ciprofloxacin treatment in urinary tract infections (UTIs) in adults: a systematic review with meta-analysis. Gac Med Mex. 2015;151(2):225-44. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25946534. 
64. Bourgeois T., Delezoide A.L., Zhao W., Guimiot F., Adle-Biassette H., Durand E., Ringot M., Gallego J., Storme T., Le Guellec C., Kassaï B., Turner M.A., Jacqz-Aigrain E., Matrot B. Safety study of Ciprofloxacin in newborn mice. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;74:161-9. doi: 10.1016/j.yrtph.2015.11.002.
65. Jackson M.A., Schutze G.E.; Committee on infectious diseases. The Use of Systemic and Topical Fluoroquinolones. Pediatrics. 2016;138(5):pii:e20162706. doi:10.1542/peds.2016-2706. 
66. Spektor Z., Pumarola F., Ismail K., Lanier B., Hussain I., Ansley J., Butehorn H..F 3rd, Esterhuizen K., Byers J., Douglis F., Lansford B., Hernández F.J. Efficacy and Safety of Ciprofloxacin Plus Fluocinolone in Otitis Media With Tympanostomy Tubes in Pediatric Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(4):341-349. doi: 10.1001/jamaoto.2016.3537.
67. Pasternak B., Inghammar M., Svanström H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ. 2018;360:k678. doi: 10.1136/bmj.k678.