Ревматоидный артрит – современный взгляд на проблему

 14504

Ревматоидный артрит – современный взгляд на проблему
Автор: Н.А. Шостак, д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова, ГБОУ ВПО РНИМУ Росздрава, Москва

В настоящее время проблема костно-мышечной патологии находится в центре внимания всей мировой научной общественности. Ревматоидный артрит – наиболее частое воспалительное заболевание суставов. Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции опорно-двигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации больных. В статье представлен современный алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита, освещены основные подходы к лечению заболевания.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, при котором поражаются преимущественно периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений. Воспаление при РА затрагивает синовиальную оболочку сустава, приводя к гиперплазии синовиальной ткани, разрушающей суставные хрящи и подлежащую субхондральную кость.

По современным представлениям, в основе развития РА лежит генерализованный дефект иммунорегуляторных механизмов, определяющих развитие клеточных и гуморальных реакций. Это приводит к хроническому, прогрессирующему воспалению, затрагивающему не только суставы, но и различные органы и системы.

Для РА характерна патологическая активация системы иммунитета с преобладанием иммунного ответа T-хелперов 1 типа (Th1), нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» цитокинов макрофагальной природы (фактора некроза опухоли α [ФНО-α], хемокинов, интерлейкина-1 [Il-1]) и «антивоспалительных» (Il-10 и др.) [1, 2]. В то же время существенную роль в индукции и прогрессировании РА играют цитокины Th2, а также Il-6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органо-неспецифических аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов. Образование комплексов «антиген-антитело» ведет к активации системы комплемента, продукты которой («мембрано-атакующий» комплекс С5-9 и анафилотоксины С3а и С5а) обладают выраженным «провоспалительным» и цитотоксическим потенциалом. Фундаментальное значение в патогенезе РА имеют дефекты апоптоза иммунокомпетентных клеток, нарушения нормальных механизмов клиренса «апоптозных» клеток и иммунных комплексов из кровяного русла.
Доказано, что именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. Наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания [3]. В связи с этим рекомендуется активно проводить диагностические и лечебные мероприятия на ранней стадии РА.

Ранний РА – условно выделенная клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью активного синовита до 1 года. В зарубежной литературе также выделяют очень ранний РА («very early RA») – при длительности болезни менее 3 месяцев и поздний ранний РА («late early RA») – от 6 до 12 месяцев течения. Ранний РА характеризуется преобладанием экссудативных изменений в пораженных суставах, частым атипичным течением и хорошим ответом на лечение.
Обратимость патологических изменений и ответ на лечение существенно выше ввиду не окончательно сложившихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса – морфологической основы суставной деструкции.

Клинические стадии РА представлены в таблице 1.

Ранний РА может дебютировать как «недифференцированный артрит», т.е. артрит, не соответствующий классификационным критериям РА и других ревматических заболеваний. Клинические варианты недифференцированного артрита представлены [4]:     олигоартритом крупных суставов, асимметричным артритом суставов кистей, серонегативным по РФ олигоартритом суставов кистей, мигрирующим нестойким полиартритом.

До настоящего времени для диагностики РА активно использовались критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) пересмотра 1987 г., которые обладают достаточно высокой чувствительностью (91–94%) и специфичностью (89%) на развернутой стадии заболевания [5]. Однако при раннем РА они недостаточно информативны. Так, по результатам исследования, проведенного на нашей кафедре, чувствительность критериев АСR при длительности заболевания до 3 месяцев составляет 44,8%, до 6 месяцев – 57,03%, до 12 месяцев – 65,1% [6]. В 2010 г. ACR совместно с экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) были представлены новые классификационные критерии РА (табл. 2) с более высокой чувствительностью на ранней стадии заболевания, а также с учетом нового серологического маркера – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [7].

Пациенты с «недифференцированным артритом» требуют динамического наблюдения и проведения тщательного дифференциального диагностического поиска. Важным иммунологическим маркером раннего РА являются АЦЦП, особенно при серонегативном по ревматоидному фактору (РФ) заболевании. Как известно, РФ имеет низкую чувствительность в дебюте заболевания. Серопозитивность по АЦЦП является фактором риска развития эрозивных изменений в суставах и указывает на возможное неблагоприятное течение РА.

Первым пунктом рекомендаций является своевременное выявление и направление больных к ревматологу с подозрением на ранний РА. Для этой цели может быть использован диагностический алгоритм скрининга пациентов, предложенный еще в 2002 г. группой авторитетных ревматологов. Emery et al. выделили признаки, вызывающие подозрение на ранний ревматоидный артрит: наличие более трех воспаленных суставов, поражение пястно-фаланговых/плюснефаланговых (ПФ/ПлФ) суставов – положительный тест «сжатия», а также продолжительность утренней скованности (табл. 4) [9].

В случае субклинического синовита и при отсутствии изменений на рентгенограммах возможно дополнительное назначение ультразвукового допплеровского сканирования (УЗИ) суставов или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Данные методы обладают более высокой чувствительностью в выявлении признаков синовита и эрозий костной ткани, чем рентгенография. Недостатками УЗИ суставов являются диагностические сложности при исследовании мелких суставов кистей и стоп, также затруднена количественная оценка эрозий. МРТ суставов позволяет наиболее точно оценить не только эрозивные, но и преэрозивные (отек костного мозга, ревматоидный остеит) изменения костной ткани.

Учитывая основные звенья патогенеза заболевания, главными целями лечения РА являются подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений, предотвращение костной деструкции и деформации суставов, сохранение качества жизни и достижение ремиссии заболевания. В случае назначения активного лечения на очень ранней стадии (до 3 месяцев) достичь ремиссии удается у 47% больных через 6 месяцев и у 58,1% больных через 12 месяцев [10]. Таким образом, ранняя стадия РА является наиболее сложной для диагностики и стратегически важной для лечения.

Современные принципы терапии РА сводятся к достижению ремиссии (DAS28 < 2,6) или, как минимум, снижения активности заболевания (DAS28 < 3,2), ранней активной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в дебюте болезни, тщательному контролю («tight- контроль) изменений активности заболевания и коррекции терапии не реже чем 1 раз в 3 месяца [11]. Общепризнанным методом оценки активности РА является расчет индекса DAS28, который можно автоматически произвести на сайте www.das-score.nl. Для больных с высокой и умеренной активностью он должен проводиться ежемесячно.
 
При выборе терапии РА необходимо учитывать:
- Стадию заболевания (ранняя, развернутая, поздняя).
- Активность воспаления.
- Наличие факторов неблагоприятного прогноза.
- Коморбидность.

Маркерами неблагоприятного прогноза у пациентов с ранним РА являются[12]:
-   молодой возраст;
-  женский пол;
-   высокие титры РФ и/или АЦЦП;
-   эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографического или МРТ – исследований;
-   повышение уровней острофазовых показателей: СОЭ или СРБ;
-   высокая активность заболевания согласно индексам DAS28, SDAI или CDAI;
-  внесуставные проявления (синдром Шегрена, поражение легких и т.д.).

Главным в лечении РА является раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Согласно рекомендациям EULAR (2010), как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.

БПВП необходимо назначать не позднее 3 месяцев от начала РА с быстрой эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS < 2,4) и последующей заменой препарата в течение 2–4 месяцев при его неэффективности. Терапию БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии.

Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).

Больным, ранее не получавшим БПВП, рекомендуется проведение монотерапии БПВП.

К БПВП первого ряда отнесены метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин Доказана их эффективность в отношении предотвращения деструктивных изменений суставов (уровень доказательности А). Препараты «второй линии» – гидроксихлорохин, препараты золота и др. – применяются при неэффективности препаратов первого ряда либо в комбинации с ними.

Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни) должно быть обсуждено добавление генно-инженерных биологических препаратов ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза следует рассмотреть вопрос о применении другого синтетического БПВП.

Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом.
При неэффективности или непереносимости терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб.

При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид [13].

Глюкокортикоиды могут быть применены в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП.

Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) должно проводиться только в сочетании с активной базисной терапией.

В целях уменьшения болевого синдрома рекомендуется применять НПВП в наименьших эффективных дозах, особенно у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных осложнений [14].

Таким образом, диагностика и лечение РА является сложной задачей. Однако возможности современной терапии этого заболевания возрастают, что позволяет улучшить продолжительность и качество жизни больных.

Список литературы

1.    Konttinen Y.T., Seitsalo S., Lehto M., Santavirta S. Current management: Management of rheumatic diseases in the era of biological anti-rheumatic drugs. Acta Orthop 2005;76(5): 614–9.
2.    Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R., et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor a (TNFa) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis 2005;64:iv2 – iv14.
3.    Duffy T., Bresnihan B. Early arthritis – mechanisms of synovitis and prevention of damage. Rheumatology Highlights 2001; 2(7):14.
4.    Mjaavatten M.D., Haugen A.J., Helgetveit K. et al. Pattern of joint involvement and other disease characteristics of 364 patient with arthritis of less than 16 weeks duration. J Rheumatol. 2009;36:1401-1406.
5.    Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism
      Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1988;31:315–324.
6.    Мурадянц А.А. Ранний ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и инструментальные аспекты диагностики. Автореф. дис. на соиск. канд. мед.наук. Ярославль, 2000. 29 с.
7.    Corrao S., Calvo L., Licata G. The new criteria for classification of rheumatoid arthritis: what we need to know for clinical practice. European Journal of Internal Medicine 2011;22:217–219.
8.    Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34–45.
9.    Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61(4):290–297.
10.    Vermeer M., Kuper H., Hoekstra M. et al. Implementation of a treat to target strategy in very early rheumatoid arthritis: Results of the DREAM remission induction cohort. Arthritis Rheum. 2011; DOI: 10.1002/art.30494.
11.    Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69(4): 631—63.7
12.    Targeted treatment of the rheumatic diseases/ edited by M.H.Weisman, M.E.Weinblatt, J.S.Louie, R.F. van Vollenhoven: Published 2009 by W.B. Saunders Company p. 1-45.
13.    Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004-1009 originally published online May 6, 2010,

Таблицы, рисунки - в приложении