Современные подходы к скринингу туберкулезной инфекции у детей и подростков в России

В.А. АКСЕНОВА¹, д.м.н., профессор, Л.А. БАРЫШНИКОВА ², Н.И. КЛЕВНО¹
¹ Научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
² Самарский областной противотуберкулезный диспансер

В статье представлены результаты многоцентрового исследования, проведенного в России в 2008--2014 гг. В процессе исследования определены категории детей и подростков с наиболее высоким риском заболевания и разработаны методики скринингового обследования детского населения на туберкулез. Исследование проводилось на территории России в четыре этапа. Первый этап заключался в разработке новых методов обследования и отбора на проведение профилактического лечения детей в условиях противотуберкулезного диспансера. По результатам исследования и на основании приложения к приказу Минздравсоцразвития России от 29 октября 2009 г. №855 предложена к использованию на территории Российской̆ Федерации методика выявления туберкулеза и наблюдения за группами риска с использованием препарата Диаскинтест (аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении, белок CFP10-ESAT6 0,2 мкг).

Следующие этапы работы заключались в разработке новых подходов скринингового обследования детей и подростков на туберкулез в условиях общей лечебной сети c использованием Диаскинтеста, согласно которым все дети после первичной вакцинации БЦЖ-М в родильном доме с годовалого возраста ежегодно обследуются методом иммунодиагностики с использованием туберкулина (проба Манту с 2ТЕ) до 7 лет включительно, далее, если не наступит инфицирование МБТ, проводят ревакцинацию БЦЖ. С 8-летнего возраста всем детям и подросткам ежегодно проводят иммунодиагностику с использованием Диаскинтеста. Доказано, что применение Диаскинтеста в условиях общей лечебной сети позволяет выделить наиболее уязвимую группу по заболеванию туберкулезом и больных на ранней стадии заболевания (приказ Минздрава России от 29.12.2014 №951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания»).

История вопроса

Массовая туберкулинодиагностика многие десятилетия в России оставалась единственным методом скринингового обследования детей с целью раннего выявления туберкулезной инфекции. Измененный характер чувствительности к туберкулину вследствие инфицирования микобактериями туберкулеза (МБТ) являлся основанием для наблюдения и химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков на участке фтизиатра в группах риска заболевания туберкулезом [1, 2].

Однако остается нерешенным ряд вопросов. В частности, развитие поствакцинальной аллергии (ПВА) к туберкулину вследствие иммунизации против туберкулеза нередко затрудняет интерпретацию характера чувствительности к туберкулину. В результате дети либо берутся на учет у фтизиатра с назначением им необоснованного профилактического лечения, либо при наличии показаний выпадают из поля зрения фтизиатра и не получают необходимый комплекс профилактических противотуберкулезных мероприятий.

В отечественной литературе имеются работы, посвященные проблеме гипо- и гипердиагностики первичного инфицирования МБТ. Так, результаты когортных исследований, основанных на массовой туберкулинодиагностике согласно официальным отчетным данным, показывают ежегодное недовыявление лиц с ПВА, в результате чего уровень инфицированности детей МБТ к 6-летнему возрасту оказывается завышенным в 2,8 раза [3]. В 14-летнем возрасте 72,4% детей положительно реагируют на туберкулин при проведении пробы Манту. Объективным фактором, затрудняющим своевременное выявление первичного инфицирования МБТ, является также и монотонная чувствительность к туберкулину в результате наслоения инфекционной аллергии на ПВА [5].

Эффективность массовой туберкулинодиагностики как метода раннего выявления туберкулеза у детей и подростков на сегодняшний день является недостаточной: в детском возрасте позволяет выявить только половину заболевших (53,7%), в подростковом возрасте -- лишь 14,2% [6].
Таким образом, в условиях существующего скринингового обследования детского населения при помощи пробы Манту проблема гипердиагностики инфицирования МБТ и гиподиагностики ПВА не может быть решена. Среди подросткового населения существующая массовая туберкулинодиагностика свое значение как метод раннего выявления туберкулеза практически утратила [7].

В настоящее время в практике специалистов противотуберкулезной службы новая внутрикожная проба с препаратом Диаскинтест -- рекомбинантный туберкулезный аллерген -- получает все более широкое применение. Доказана более высокая чувствительность и специфичность данного теста, а также преимущества перед пробой Манту при определении активности локальных специфических изменений [8, 9]. Приказом Минздравсоцразвития России от 29.10.2009 №855 внесены изменения в приказ Минздрава России от 21.03.2003 №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», в частности регламентировано обследование населения с помощью аллергена туберкулезного рекомбинантного в стандартном разведении в группах риска по заболеванию туберкулезом (как первый этап внедрения препарата) в условиях противотуберкулезных медицинских организаций. Дальнейшее внедрение Диаскинтеста в практическое здравоохранение России осуществляется с 2008 г. и проводилось в 4 последовательных этапа.

Цель исследования -- повышение эффективности раннего выявления различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков в условиях общей лечебной сети.

Материалы и методы

Под руководством НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с 2008 по 2014 г. проведено многоцентровое сплошное ретроспективное исследование на территориях г. Москвы, Самарской и Рязанской областей и анализ результатов внедрения методики в регионах РФ. Исследование состояло из четырех последовательных этапов.

На первом этапе изучены результаты пробы с препаратом Диаскинтест среди детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра. Это пациенты VI и 0 групп диспансерного учета (ГДУ). В условиях Самарского и Рязанского областных противотуберкулезных диспансеров обследовано 763 пациента в возрасте от 1 до 17 лет. В данную группу вошли пациенты, направленные к фтизиатру вследствие измененной чувствительности к туберкулину по результатам пробы Манту, проведенной во время массовой туберкулинодиагностики в условиях общей лечебной сети перед направлением в районный противотуберкулезный диспансер. Группы исследования сформированы в зависимости от ГДУ у фтизиатра: 1-я группа -- пациенты VI А («вираж» туберкулиновых проб -- впервые положительные пробы или нарастание проб на 12 мм и более); 2-я группа -- пациенты VI Б (инфицированные МБТ с гиперергическими туберкулиновыми пробами); 3-я группа -- пациенты VI В группы учета (инфицированные МБТ с нарастанием туберкулиновых реакций). В 4-ю группу исследования вошли пациенты нулевой группы учета (диагностической), у которых характер туберкулиновых проб не позволял исключить наличие ПВА на туберкулин вследствие иммунизации против туберкулеза. У всех пациентов данной группы в течение 2009--2011 гг. случаев заболевания локальными формами туберкулеза выявлено не было.

На втором этапе исследования изучены результаты пробы с препаратом Диаскинтест у 176 детей и подростков из групп повышенного риска заболевания туберкулезом на участке педиатра, не подлежащих учету в противотуберкулезном диспансере по месту жительства. Обследованы пациенты с острыми и хроническими неспецифическими заболеваниями в возрасте от 1 до 17 лет. Все пациенты находились в отделениях общесоматических стационаров (пульмонологическом, нефрологическом, гнойном торакальном) Москвы и Самары. Острая и хроническая бронхолегочная патология наблюдалась у 69 больных, заболевания мочевыводящей системы -- у 39 больных, остальные 68 человек находились в стационарах с другими заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, патология желудочно-кишечного тракта и др.).

Третий этап исследования включал изучение результатов пробы с препаратом Диаскинтест при массовом одномоментном обследовании здоровых детей и подростков, не подлежащих учету у фтизиатра, -- учащихся средних общеобразовательных школ и профессиональных училищ Самары и Рязани: 1 238 человек в возрасте от 7 до 17 лет (одномоментное сплошное исследование в 2010 г.). Мальчиков было 663 человека (53,6%), девочек -- 575 человек (46,4%). Детей школьного возраста было 595 человек (48,1%), подростков -- 643 человека (51,9%).

Проба с препаратом Диаскинтест на участке фтизиатра проводилась непосредственно после пробы Манту. В общесоматических стационарах проба с препаратом Диаскинтест проводилась независимо от давности постановки пробы Манту. Профилактическое лечение получали только те дети из групп ГДУ, которые имели сомнительные и положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест. Все остальные дети, независимо от результатов пробы Манту, продолжали наблюдаться в противотуберкулезном диспансере в соответствующей группе ГДУ без лечения.

Четвертый этап исследования заключался в проведении эпидемиологического анализа результатов использования Диаскинтеста на всей территории России. Согласно запросу Минздрава России от 13.03.2014 №17-7/10/2-1605 нами проанализированы результаты обследования в 2012--2013 гг. 1 830 432 детей и подростков.

Статистическая обработка проведена с использованием непараметрического критерия χ2 для качественных данных; среднего значения и его стандартного отклонения, t-критерия, коэффициента корреляции Пирсона r для количественных данных. Нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась при значении статистики критериев р < 0,05 [10].

Результаты

Первый этап исследования. В исследование было включено 763 пациента с положительными результатами реакции на пробу Манту. Положительный и сомнительный результат на пробу с препаратом Диаскинтест зафиксирован у 301 (39,5%) пациента (табл. 1). Положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест выявлены существенно чаще во 2-й группе по сравнению с 1-й (р < 0,001), 3-й (р < 0,001) и 4-й (р < 0,001) группами. В 4-й группе положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест выявлены реже по сравнению с 1, 2 и 3-й группами (р < 0,001 во всех случаях соответственно). Отрицательная реакция на пробу с препаратом Диаскинтест чаще обнаруживалась у детей 4-й группы, чем у детей 1, 2 и 3-й групп (р = 0,002, р < 0,001 и р = 0,02 соответственно).

Таблица 1. Результаты реакции на пробу с препаратом Диаскинтест® у детей и подростков, состоящих на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулезом, n = 763
Показатели	Результаты в группах исследования				p
Показатели	1-я группа *(VI А ГДУ ) n = 333**	2-я группа *(VI Б ГДУ ) n = 93**	3-я группа *(VI В ГДУ ) n = 133**	4-я группа *(0 ГДУ ) n = 204**	p
Положительная реакция на ПДТ, абс/%	46 /13,8	34/36,5 **	16/12,0	7/3,4 **	p < 0,001
Сомнительная реакция на ПДТ, абс/%	111/33,3 **	17/18,3	38/28,6	32/15,7 **	p < 0,05
Отрицательная реакция на ПДТ, абс/%	176/52,9	42/45,2	79/59,4	165/80,9 **	p < 0,05
* ГДУ -- группа диспансерного учета, ПМ -- проба Манту, ПДТ -- проба с препаратом Диаскинтест. ** Достоверность различий в исследуемых группах, р < 0,05

В соответствии с критерием включения положительная проба Манту была зафиксирована у 100% обследованных детей. Пациенты с положительной реакцией на Диаскинтест получили профилактическое лечение. Все остальные дети, независимо от результатов пробы Манту, продолжали наблюдаться в противотуберкулезном диспансере в VI ГДУ без лечения. Случаев заболевания туберкулезом из числа пациентов групп риска на участке фтизиатра не выявлено в течение последующих двух лет.

Второй этап исследования. В исследование было включено 176 детей и подростков, находящихся в общесоматических стационарах с острыми и хроническими заболеваниями. Результаты пробы Манту и пробы с препаратом Диаскинтест, представленные в таблице 2, имели существенные отличия.

Положительные и сомнительные реакции на пробу Манту наблюдались у 141 (80,1%) больного, на пробу с препаратом Диаскинтест -- у 35 (19,9%) больных (р < 0,001). Результаты пробы с Диаскинтестом по сравнению с пробой Манту реже были положительными (р < 0,001) и сомнительными (р = 0,006), чаще -- отрицательными (р < 0,001).

Таблица 2. Результаты пробы Манту (PPD-Л2) и с препаратом Диаскинтест у детей и подростков, не состоящих на учете у фтизиатра (пациенты общесоматических стационаров), n = 176
Показатели	Результаты		p
Показатели	Проба Манту (ПМ)	Проба с препаратом Диаскинтест (ПТД)	p
Положительная реакция, абс/%	101/57,0	15/8,5 *	р < 0,001
Сомнительная реакция, абс/%	40/22,7	20/11,4 *	р = 0,006
Отрицательная реакция, абс/%	35/19,9	141/80,1 *	р < 0,001
* Достоверность различий результатов реакции на пробу ПМ и ПДТ, p < 0,05

Углубленное обследование больных с положительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест (проведение компьютерной томографии грудной клетки, бактериологических методов) и дальнейшее наблюдение за течением основного заболевания позволили в 4 из 15 случаев установить диагноз туберкулез.

Таким образом, при помощи постановки пробы с препаратом Диаскинтест выявление туберкулеза у пациентов общесоматических стационаров составило 2,3% от числа обследованных данным тестом, что равнялось 26,7% от числа пациентов с положительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест.

Третий этап исследования. Изучение результатов туберкулинодиагностики у 1 238 учащихся средних образовательных учреждений показало, что положительные или сомнительные реакции на пробу Манту отмечались у большинства детей (у 1 118 человек) -- 90,3% случаев. Положительные и сомнительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест зафиксированы значительно реже (у 101 человека) -- 8,2% (р < 0,001) (табл. 3). Соответственно, отрицательные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест наблюдались существенно чаще, чем на пробу Манту (91,8 и 9,7%; р < 0,001).

Таблица 3. Результаты пробы Манту (PPD-Л2) и пробы с препаратом Диаскинтест у детей и подростков, не подлежащих учету у фтизиатра, -- учащихся средних общеобразовательных школ и профессиональных училищ, n = 1 238
Показатели	Результаты		p
Показатели	Проба Манту	Проба с препаратом Диаскинтест (ПДТ)	p
Положительная, абс/%	521/42,1	33/2,7 *	р < 0,001
Сомнительная, абс/%	597/48,2	68/5,5 *	р < 0,001
Отрицательная, абс/%	120/9,71	137/91,8 *	р < 0,001
* Достоверность различий между результатами пробы Манту и пробы с препаратом Диаскинтест®, p < 0,05.

Дети и подростки с положительными реакциями на пробу с препаратом Диаскинтест обследованы рентгенологически для исключения туберкулеза. При помощи постановки пробы с препаратом Диаскинтест среди учащихся выявлен локальный туберкулез в 0,6% случаев от числа обследованных, что составило 21,2% от числа положительно реагирующих на пробу с препаратом Диаскинтест.

Четвертый этап исследования. В соответствии с поставленной целью нами изучены результаты применения в России кожного теста с использованием аллергена туберкулезного рекомбинантного у детей и подростков из 79 субъектов РФ.

Всего в группах диспансерного учета в противотуберкулезных учреждениях, согласно государственным отчетным формам (№33), состояло в 2012 г. 602 292 детей и подростков, в 2013 г. – 580 975, из них обследовано аллергеном туберкулезным рекомбинантным в 2012 г. 460 917 человек, в 2013 г. -- 559 408 человек (табл. 4).

Кроме детей и подростков, состоящих на учете у фтизиатров, аллерген туберкулезный рекомбинантный в ряде регионов уже используется в условиях общей лечебной сети (ОЛС). В условиях общей лечебной сети в 2012 г. обследовано 145 390 человек, в 2013 г. -- 664 717 человек.

Таблица 4. Число детей и подростков, обследованных при помощи пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (2012--2013 гг.)
Обследовано человек	2012 г.	2013 г.
I ГДУ дети	5 150	4 574
I ГДУ подростки	1 715	1 684
III А ГДУ дети	2 741	3 040
III А ГДУ подростки	426	586
VI А ГДУ	202 573	276 424
VI Б ГДУ	41 951	50 573
VI В ГДУ	63 976	75 663
IV ГДУ	142 385	146 864
Всего ГДУ	460 917	559 408
Общая лечебная сеть	145 390	664 717
Итого	606 307	1 224 125

По результатам, полученным из данных регионов, можно заключить, что аллерген туберкулезный рекомбинантный широко используется в практике врачей-фтизиатров. В настоящее время имеется практически 100%-ный охват данным видом обследования детей и подростков, состоящих на учете в противотуберкулезных учреждениях. Кроме этого, к 2013 . Диаскинтест использовался в условиях ОЛС более чем в ⅓ субъектов РФ. Данные использования аллергена туберкулезного рекомбинантного в условиях общей лечебной сети для массового обследования детей и подростков представлены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты использования аллергена туберкулезного рекомбинантного для массового обследования детей и подростков (2012--2013 гг.)
Показатель	2012 г.	2013 г.	Всего
Число субъектов РФ	18	29
Обследовано (человек)	145 390	664 717	810 107
Положительные реакции, абс. (%)	1932 (1,3%)	16 190 (2,4%)	18 122 (2,2%)
Выявлен туберкулез, абс. (%)	68 (0,04%)	334 (0,05%)	402 (0,05%)

Всего за два года обследовано в условиях ОЛС 810 107 человек, положительные реакции зарегистрированы в 2,2% случаев. Выявлен туберкулез у 402 человек (данные пациенты по существующим нормативным документам не подлежали обследованию на туберкулез), что составило 0,05% от числа обследованных.

Обсуждение

На сегодняшний день деление VI ГДУ у фтизиатра на подгруппы происходит по результатам традиционной пробы Манту. Ежегодно в стране берется на диспансерный учет у фтизиатра по VI группе до полумиллиона детей и всем им назначается профилактическое лечение. Эффективность химиопрофилактики определяется отсутствием развития локальной формы туберкулеза в течение двух последующих лет при условии наблюдения в противотуберкулезном диспансере [1, 2, 7]. В соответствии с условиями первого этапа нашего исследования профилактическое лечение получали только те дети, которые имели сомнительные и положительные реакции на пробу с препаратом Диаскинтест. Все остальные дети, независимо от результатов пробы Манту, продолжали наблюдаться в противотуберкулезном диспансере в VI ГДУ без лечения, при этом за период наблюдения случаев заболевания туберкулезом зарегистрировано не было.

На основании полученных в исследовании данных приходим к выводу, что каждый второй ребенок, наблюдаемый в противотуберкулезном диспансере по поводу инфицирования МБТ по результатам традиционных методов обследования, получает химиопрофилактику необоснованно. Результаты, полученные на первом этапе нашего исследования, обуславливали необходимость дальнейшего внедрения пробы с препаратом Диаскинтест в общеклиническую практику.

Результаты, полученные в ходе второго этапа исследования, подтвердили значимость пробы с препаратом Диаскинтест для широкого использования в условиях общей лечебной сети. Согласно полученным данным, высокая частота положительных реакций на пробу Манту у больных общесоматических стационаров (80,1%), а также отсутствие классических проявлений «виража» туберкулиновых проб [1, 3, 4–7] не позволяют четко выделить лиц с подозрением на туберкулез. В нашем исследовании на основании результатов традиционного метода туберкулинодиагностики пациенты также не подлежали дальнейшему обследованию у фтизиатра. Однако использование нового метода -- внутрикожной пробы с препаратом Диаскинтест позволило установить локальный туберкулезный процесс у каждого четвертого пациента общесоматического стационара с положительными реакциями на тест.

Таким образом, использование пробы с препаратом Диаскинтест дает возможность значительно повысить эффективность диагностики туберкулеза среди пациентов, находящихся в общесоматических стационарах, и выделить группы риска по туберкулезу следи лиц, не подлежащих учету в противотуберкулезном диспансере (сахарный диабет, пневмония, хронический бронхит, хронический пиелонефрит, лица, получающие гормональную терапию, и т. д.).

На третьем этапе исследована группа детей и подростков -- учащихся средних учебных заведений. Все дети и подростки считались практически здоровыми, не подлежали учету у фтизиатра и ежегодно обследовались при помощи традиционной пробы Манту, результаты которой не вызывали опасений у медицинских работников. Проведение пробы с препаратом Диаскинтест в данной группе позволило определить круг лиц, нуждающихся в консультации фтизиатра. В ходе обследования выявлено 0,6% случаев заболевания детей локальными формами туберкулеза, что составило 21,2% от числа положительно реагирующих на Диаскинтест.

Таким образом, при использовании нового метода обследования с препаратом Диаскинтест у каждого пятого школьника с положительными реакциями выявляли локальный туберкулез. Данный этап исследования доказывает целесообразность скринингового обследования всех детей школьного возраста, включая подростков, при помощи пробы с препаратом Диаскинтест.

Четвертый этап исследования, заключающийся в подведении итогов внедрения Диаскинтеста в регионы России, показал, что в настоящее время в РФ на диспансерном учете в противотуберкулезных учреждениях состоит более полумиллиона детей и подростков, что составляет 2% детского населения. Использование Диаскинтеста как метода дообследования в условиях противотуберкулезного учреждения позволяет почти в 100% случаев подтвердить диагноз туберкулеза. Применение Диаскинтеста в условиях общей лечебной сети способствует определению наиболее угрожаемых групп риска по заболеванию и выявлению больных на ранней стадии. Выявляемость в ОЛС составила 0,5 на 1 000 обследованных, что значительно выше, чем при скрининге методом выявления с использованием пробы Манту с 2ТЕ.

Министерством здравоохранения Российской Федерации пересмотрен подход в проведении массовых обследований на туберкулез с целью внедрения современных диагностических технологий. В частности, изменения коснулись скрининговых обследований детского и подросткового населения. Для детей старшего возраста и подростков рекомендовано использование аллергена туберкулезного рекомбинантного в стандартном разведении, в то время как для детей до 7 лет включительно сохраняется рекомендация к использованию диагностического теста c аллергеном туберкулезным очищенным (проба Манту с 2ТЕ ППД-Л).

Заключение

Проведенное многоцентровое сплошное широкомасштабное исследование с применением пробы с препаратом Диаскинтест в качестве диагностического и скринингового метода обследования детей и подростков в различных группах детско-подросткового населения в условиях противотуберкулезной и общей лечебной сети в соматических стационарах (с острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания, мочевыделения, костной системы) способствует выявлению лиц с высоким риском заболевания туберкулезом. Внедрение современного скринингового метода диагностики туберкулеза с использованием препарата Диаскинтест в совокупности с применением компьютерной томографии позволяет значительно повысить эффективность работы фтизиопедиатров по раннему выявлению и лечению различных проявлений туберкулезной инфекции и сосредоточить усилия на профилактике заболевания среди лиц с наибольшим риском развития туберкулеза, в т. ч. в очагах инфекции, что в конечном итоге ведет к сокращению материальных затрат государства на борьбу с туберкулезом.
В современных условиях (отмена ревакцинации БЦЖ в 14-летнем возрасте с 2014 г.) возможно использование аллергена туберкулезного рекомбинантного для массового обследования детского и подросткового населения с 8-летнего возраста. Контроль за эффективностью внедрения новой технологии скрининга детей на туберкулез необходимо осуществлять со стороны противотуберкулезной службы. Поэтому является целесообразным создание Центра по внедрению новой технологии скрининга детей на туберкулез под руководством фтизиатрической службы.

Таким образом, подтверждена необходимость изменений методики профилактики и раннего выявления различных проявлений туберкулеза, что и отражено в приказе Минздрава России №951 29.12.2014 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания», согласно которым все дети после первичной вакцинации БЦЖ-М в родильном доме с годовалого возраста ежегодно обследуются методом иммунодиагностики с использованием туберкулина (проба Манту с 2ТЕ) до 7 лет включительно. Далее, если не наступит инфицирование МБТ, проводят ревакцинацию БЦЖ. С 8-летнего возраста всем детям и подросткам ежегодно проводят иммунодиагностику с использованием аллергена туберкулезного рекомбинантного.

Литература

1. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007: 269.
2. Приказ Минздрава России №109 от 21.03.03 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003.
3. Александрова Е.Н., Морозова Т.И., Паролина Л.Е., Докторова Н.П. Интерпретация комплексной когортной оценки результатов туберкулинодиагностики. Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2008, 7: 23-26.
4. Лебедева Л.В., Грачева С.Г. Чувствительность к туберкулину и инфицированность микобактериями туберкулеза детей. Проблемы туберкулеза, 2007, 1: 5-9.
5. Барышникова Л.А. Чувствительность к туберкулину у детей и подростков, больных туберкулезом: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2003: 24.
6. Мейснер А.Ф., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Туберкулинодиагностика у детей. Скрытая (латентная) туберкулезная инфекция? Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2008, 6: 29-32.
7. Лукашова Е.Н., Смердин С.В., Копылова И.Ф. Выявление и профилактика туберкулеза у подростков в современных условиях. Педиатрия, 2007, 5: 125-127.
8. Киселев В.И., Барановский П.М., Пупышев С.А., Рудых И.В., Перельман М.И., Пальцев М.А. Новый кожный тест для диагностики туберкулеза на основе рекомбинантного белка ESAT-CFP. Молекулярная медицина, 2008, 4: 4-6.
9. Слогоцкая Л.В., Литвинов В.И., Филиппов А.В. и др. Чувствительность нового кожного теста (Диаскинтеста) при туберкулезной инфекции у детей и подростков. Туберкулез и болезни легких, 2010, 1: 10-15.
10. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. Пер. с англ. Под ред. В.П. Леонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009: 166.
11. Приказ Министерства здравоохранения РФ №051 29.12.2014 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания».