Н.И. КАПРАНОВ, д.м.н., профессор, Е.И. КОНДРАТЬЕВА, д.м.н., профессор, В.Д. ШЕРМАН, к.м.н., Медико-генетический научный центр РАМН, Российский центр диагностики и лечения муковисцидоза
В статье изложены современные принципы комплексной терапии муковисцидоза на основании данных исследований отечественных ученых, а также обозначены перспективы развития методов и средств диагностики и лечения данной патологии.
Муковисцидоз (МВ) -- наследственно обусловленное, неуклонно прогрессирующее заболевание, имеющее для большей части пациентов тяжелый прогноз и требующее постоянной, комплексной, дорогостоящей терапии. Ранняя диагностика МВ обеспечивает своевременное начало адекватного лечения, в т. ч. на доклиническом этапе, повышает его эффективность, улучшает прогноз заболевания, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев -- необратимых изменений в легких [1]. Кроме того, своевременная диагностика заболевания позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности).
Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости [2]. Больные с неклассическим (атипичным) муковисцидозом имеют как минимум одну копию мутантного гена МВТР, функция которого частично сохранена. Это может приводить к отсутствию у них явных признаков нарушения функции поджелудочной железы, а также к более низким показателям концентрации хлоридов пота и даже к пограничным или нормальным результатам потового теста [3, 4]. В 20--25% случаев атипичного течения МВ возможна его первичная диагностика во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более «мягкое» течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания.
Благодаря широкому внедрению с 2007 г. программы массового неонатального скрининга на МВ диагностика заболевания возможна в первые месяцы жизни даже при отсутствии клинических симптомов болезни. Таким образом, основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногенемией [5]. По данным Российского регистра больных МВ за 2011 г., более 30% всех российских пациентов диагностировано по программе скрининга новорожденных. А по данным МЗ РФ, начиная с 2007 г., в России по программе неонатального скрининга выявляется от 129 (2007 г.) до 198 (2013 г.) новых больных в год.
В таблице 1 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды [6]. Знание этих особенностей помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики.
В 2013 г. группа экспертов Европейского общества муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) под руководством Carlo Castellani подготовила новые стандарты диагностики в редакции Alan R Smyth и Scott Bell (схема 1).
В большинстве развитых стран, как правило, проводится генетическое исследование. Однако в связи с ограниченными возможностями ДНК-диагностики в России данный метод не является обязательным, но применяется с исследовательской целью и для окончательного подтверждения диагноза. На первом этапе ДНК-обследования используется панель, включающая 28 мутаций, как наиболее частых в мире, так и специфичных для России: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, W1282X, 2143delT, 2184insA, 1677delTA, N1303K, G542X, R334W, E92K, L138ins, 394delTT, 3821delT, S1196X, 2789+5G>A, G85E, 2183AA>G, 604insA, 621+1G>T, R117H, R347P, R553X, 3667insTCAA, G551D, I507del, 1717-1G>A, 2184delA. По данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) РАМН, при использовании такой панели удается обнаружить лишь около 82,5% мутантных аллелей у больных МВ [8]. В случае, когда при положительной потовой пробе не будет найдено ни одной мутации гена (что маловероятно), может потребоваться секвенирование гена МВ, позволяющее идентифицировать примерно 98% мутаций в нем.
Знание основных симптомов МВ и особенностей его течения в разные возрастные периоды позволяет своевременно заподозрить наличие заболевания и направить пациента для дальнейшего обследования. Однако нередки случаи поздней диагностики МВ, о чем говорилось выше, и это связано как с отсутствием у врачей достаточных знаний о заболевании, так и с фенотипическим разнообразием его форм.
Организацию медико-социальной помощи больным МВ и их семьям можно рассматривать как модель успешной борьбы с наследственными заболеваниями. Созданная система охватывает основные звенья помощи при любой такой патологии. Особенно следует выделить организационно-образовательный компонент и тесное соединение науки и практики. В частности, это относится к достижениям в области изучения молекулярной генетики МВ в России, сделавшей возможной пренатальную диагностику практически для 100% семей, где есть или был больной МВ ребенок, а также внедрение в практическое здравоохранение неонатального скрининга на МВ.
Следует указать ряд аспектов, реализация которых позволила достичь очевидных успехов в помощи больным МВ и их семьям:
• освоение современного зарубежного опыта организации помощи семьям больных МВ, широкое распространение и внедрение этого опыта, а также собственных разработок в научно-практическое здравоохранение России;
• создание Центров муковисцидоза практически во всех территориальных образованиях (выезды на места с консультацией больных и лекциями, ежегодные конференции);
• установление контактов с департаментами здравоохранения, что позволит решать проблему обеспечения необходимыми лекарственными средствами максимальное количество больных МВ и целый ряд других организационных задач;
• выявление молекулярно-генетических характеристик МВ в России на основе широких эпидемиологических исследований;
• проведение собственных научных разработок по исследованию патогенеза МВ и его основных клинических проявлений, а также по оценке эффективности разрабатываемых современных лекарственных препаратов [9].
Больные МВ представляют одну из самых тяжелых категорий пульмонологических больных. Корректная антибактериальная терапия респираторной инфекции при МВ определяет прогноз заболевания [1, 10, 11]. Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция обусловлена не одним возбудителем, а микробной ассоциацией, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более видами микроорганизмов [10, 12, 13]. Pseudomonas aeruginosa на сегодняшний день является ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее течение хронической бронхолегочной инфекции, поражение легких, прогноз заболевания. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, Nontuberculous mycobacteria и других неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов: Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans. Микробиологический статус больного в конечном счете определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность курса лечения, режим бактериологического контроля.
В России, в отличие от ряда стран Европы и особенно Англии, профилактическое применение антибиотиков против Staphylococcus aureus не используется. При острых респираторных заболеваниях пациентам со стафилококковой инфекцией для профилактики бактериальных осложнений назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2--3 поколений, азитромицин.
Если у пациента выявлена хроническая инфекция, вызванная P. aeruginosa, то при острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин для предотвращения обострения. Для базисной терапии хронической инфекции используют ингаляционные антибактериальные препараты. Применяется также длительное (курсом 2 нед. и дольше) профилактическое ежеквартальное внутривенное введение антибиотиков, активных против P. аeruginosa и других возбудителей, при частом обострении хронического бронхолегочного процесса, снижении функции легких. При этом следует учитывать угрозу селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Микробиологический анализ мокроты и антибиотикограмм у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 мес.
Следует учитывать особенности фармакокинетики аминогликозидов, ß-лактамных антибиотиков на фоне МВ, выражающиеся в увеличении объема распределения на кг массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением. В фармакокинетике ципрофлоксацина особенностей не найдено, но в то же время в связи с базовым дефектом при МВ отмечается снижение всасывания перорально применяемых антибиотиков, в т. ч. ципрофлоксацина. Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабатываются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики (табл. 2).
С 1990-х гг. в российских центрах МВ появились сообщения об участившихся случаях высева из бронхиального секрета Burkholderia cepacia. При этом отмечается, что инфекционный процесс, вызванный данным возбудителем, сопровождается более тяжелым течением заболевания, нередко со смертельным исходом.
При первичном высеве и/или обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспорины 3--4 поколений, и/или карбапенемы, или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для лечения синегнойной инфекции. При этом в ряде случаев при тяжелом течении болезни возможно сочетание двух β-лактамных антибиотиков.
Характерной особенностью бронхолегочного процесса при МВ является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ все более широкое распространение [15, 18]. Чаще всего в качестве противовоспалительных препаратов применяются макролиды (азитромицин или кларитромицин), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен) и системные кортикостероиды (КС) [15--21]. Последние, как известно, могут вызывать осложнения, которые встречаются нечасто и зависят не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. В данную группу входят такие осложнения, как подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение артериального давления, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста. Поэтому еще в начале 1990-х гг. в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона 0,3--0,5 мг/кг альтернирующими курсами [1, 15, 16], что не было поддержано европейскими исследователями [20]. Однако в серии работ Российского центра муковисцидоза было доказано, что длительное применение КС (системных и местных) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект [16, 18]. При этом было показано, что только альтернирующие короткие курсы преднизолона (АКП) в дозах 0,3--0,5 мг/кг обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня сывороточного цитокина TGFβ1. При этом АКП не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов. Поскольку помимо выраженного противовоспалительного действия преднизолон обладает системным противофибротическим эффектом, лечение низкими дозами этого препарата целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и печени. Многолетние клинические наблюдения и специальные исследования А.Л. Пухальского и Н.И. Капранова с сотрудниками, длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса определенно эффективно и достаточно безопасно [16--18].
К сожалению, клинические результаты применения аэрозольных стероидов неоднозначны [18, 22--24]. Показанием к применению ингаляционных КС, по нашим данным, является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний, как поллинозы или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазона дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат в форме монотерапии, а также в сочетании с β2-агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол -- препараты длительного действия, сальбутамол, фенотерол -- короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике, с различными вариантами доставки (дозированный ингалятор со спейсером, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.).
Макролидные антибиотики в настоящее время широко используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией. Накоплено достаточно доказательств того, что макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов in vitro и в естественных условиях [25, 26]. Российскими авторами был показан эффект кларитромицина (250 мг каждые 2 дня) и азитромицина (250 мг 2 раза в неделю) в течение 12 мес. [27, 28]. В дальнейшем обширные литературные данные подтвердили высокую эффективность макролидов при гнойных заболеваниях легких, включая МВ [29--32]. Установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых (субтерапевтических) дозах обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и их хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген--антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биопленка, образующая защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды в эксперименте угнетают обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов P. aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на синегнойную палочку в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности. В результате лечения макролидными антибиотиками наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту, длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений.
Работы последних лет показали противовоспалительное действие препарата дорназа альфа (Пульмозим) -- высокоэффективного муколитика нового поколения [33--37]. Дорназа альфа обладает противовоспалительным действием за счет уменьшения содержания матричных металлопротеиназ, приводящих к деструкции легочной ткани, снижает концентрации нейтрофильной эластазы и IL-8 в мокроте, предотвращает трансформацию P. aeruginosa из немукоидной формы в мукоидную, резистентную к антибиотикотерапии (данные Российского центра МВ) [33]. Из анализа данных 12 740 пациентов регистра США (1996--2008 гг.), 2 538 случаев смерти пациентов в течение 6 лет наблюдений сделаны выводы, что ингаляции дорназы альфа сокращают смертность на 15%, р <0,005 [36]. Другим альтернативным осмотическим агентом, способным накапливать воду в жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, и присутствовать на поверхности более длительное время, является маннитол. Недавно была изучена эффективность ингаляционной формы маннитола в виде сухой пудры у больных с МВ и бронхоэктазами иного происхождения. Как и в случае с гипертоническим раствором хлорида натрия, улучшение клиренса дыхательных путей отмечено в первые 45 мин, после чего его показатели оставались неизменными при всех тестируемых дозах [38]. Результатами клинических исследований явилось достоверное повышение ОФВ1, уменьшение обострений в группе больных, получавших маннитол, что было подтверждено и в открытой фазе исследования. 14% пациентов были исключены из исследования ввиду нежелательных явлений (кашель, кровохарканье, бронхоспазм, фарингеальная боль) [38, 39].
Еще один представитель сахаров с низкой трансэпителиальной проницаемостью -- ксилитол -- также действует как осмолярный агент, сходный с маннитолом. Ранние исследования показали его безопасность у мышей, здоровых добровольцев и стабильных пациентов с МВ при назначении 1 раз в день [40, 41].
В настоящее время проводятся сравнительные исследования безопасности и эффективности ингаляционного ксилитола и гипертонического раствора хлорида натрия [42]. С 2011 г. в московском отделении Российского центра муковисцидоза начато активное применение гипертонического раствора хлорида натрия в комплексной терапии бронхиальной обструкции наряду с дорназой альфа. К апрелю 2013 г. в Московском центре муковисцидоза, выполняющем роль самого крупного регионального и межрегионального учреждения МВ, на активном диспансерном наблюдении находился 331 пациент с МВ из Москвы, Московской области и других городов РФ в возрасте до 18 лет. Из них 190 человек (57,4%) постоянно получали ингаляции гипертонического раствора с концентрацией от 3 до 7%. 7%-ный гипертонический раствор хлорида натрия получали 91 человек (48%), 5%-ный -- 53 человека (28%), 3%-ный раствор -- 46 больных (24%). Особое клиническое значение представляет его применение у детей раннего возраста, т. к. гипертонический раствор стимулирует кашлевой рефлекс во время ингаляций, что способствует отхождению мокроты у малышей. Среди пациентов первого года жизни 20 человек получали ингаляции гипертонического раствора в концентрации от 3 до 7% постоянно. В большинстве случаев 7%-ный раствор переносился хорошо, однако 5 человек (25%), начавших лечение 7%-ным раствором, вынуждены были перейти на меньшие концентрации по причине индивидуальной непереносимости. И международный, и наш собственный опыт указывает на то, что при использовании 7%-ного гипертонического раствора хлорида натрия, несмотря на сочетанное применение бронхолитиков, довольно часто (в 8--30% случаев, по разным данным) возникают побочные эффекты в виде сильного кашля, фарингита и бронхоспазма. Кроме того, многие пациенты отмечают длительно сохраняющийся неприятный соленый вкус вдыхаемого раствора, что значительно снижает комплаентность [43, 44].
Интересные исследования по применению гиалуроновой кислоты (ГК) -- полисахарида, присутствующего в тканях человека, были проведены не только при МВ, но и при бронхиальной астме [45]. ГК, компонент внеклеточного матрикса, является высокомолекулярным гликозаминогликаном, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Учеными было показано, что ГК блокирует возникновение бронхоспазма, вызываемого нейтрофильной эластазой [46], а также то, что она облегчает вентиляцию и газообмен путем регуляции баланса жидкости в интерстиции легких. Кроме того, вдыхание гипертонического раствора, в который был добавлен 0,1%-ный раствор ГК, оказалось значительно приятнее на вкус, чем чистый гипертонический раствор [47].
Заместительная терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы больным МВ должна проводиться только современными микрогранулированными препаратами с рН-чувствительной оболочкой, защищающей панкреатин от разрушения в желудке. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул, и высокоактивные ферменты начинают свое действие [48, 49]. Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (в идеале -- исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула).
В последние годы практически все больные в РФ получают препараты Креон 10 000 или Креон 25 000, которые позволяют длительное время поддерживать у них нормальный физический статус.
Использование микросферических ферментов позволяет рекомендовать больным с МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира при поражении печени -- улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. К сожалению, в настоящее время не существует эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ.
Лечение и особенно профилактика нарушений функции гепатобилиарной системы у больных МВ сложны. На сегодняшний день единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), давно применяющаяся при лечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая холестериновые камни. Результаты клинических испытаний, проведенных совместно с Т.Ю. Капустиной, указывают на необходимость назначения УДХК в дозе не менее 20 мг/кг/сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени [50]. При этом наблюдается выраженное холеретическое действие УДХК у больных МВ. Кроме того, нами выявлено мембраностабилизирующее действие препаратов УДХК с выраженным антиоксидантным эффектом. Через 3 и 6 мес. терапии УДХК должно быть проведено клинико-лабораторное обследование, и при необходимости дозировки препарата могут быть повышены до 25--30 мг/кг/сут. При бессимптомных, рентгенонегативных единичных желчных камнях диаметром до 5--7 мм рекомендуется назначение УДХК в дозе 25--30 мг/кг/сут. Желчные камни, беспокоящие детей, требуют холецистэктомии.
В нашей практике наиболее часто применяется препарат УДХК -- Урсосан, согласно инструкции к которому МВ является прямым показанием к применению данного средства. В настоящее время около 90% детей из Москвы и Московской области получают Урсосан в рекомендованных дозировках, при этом 10% -- более 12 лет.
В последние годы были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т. ч. генноинженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при МВ. Прежде всего это касается генотерапии. МВ можно отнести к числу первых заболеваний, в лечении которых она начала реализовываться. Однако в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного МВ на вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы и др.) генотерапия все еще требует совершенствования. В связи с вышеуказанными трудностями генотерапии МВ акцент в его современном лечении смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, коррегирующих дефектный белок, кодируемый геном МВ. К ним относятся корректоры и потенциаторы [51]. Корректоры позволяют мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации 2-го класса): 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, VX-661. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации 3--4-го классов). К ним относят, в частности, генистин и VX-770 [52]. VX-770, или ивакафтор (Калидеко), в 2012 г. был одобрен FDA и уже рекомендован к применению у пациентов с G551D мутацией, составляющих примерно 3--4% пациентов с МВ во всем мире.
Таким образом, в настоящее время лечение больных МВ основано на комплексной терапии с применением антибактериальных, муколитических и бронхолитических препаратов в сочетании с ферменто- и витаминотерапией, а также кинезитерапией. Перспективы лечения связаны с дальнейшей разработкой антибактериальной и ферментной терапии, методов трансплантации, а главное -- с генетической или фармакологической коррекцией работы хлорного канала -- основного дефекта, связанного с МВ.
Литература
1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. 2-е изд. (1-е -- 2001), перераб. и доп. М., 2005.
2. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso FJ, Cutting GR. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 5121-88.
3. Wilschanski M, Zielenski J, Markiewicz D, et al. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J Pediatr, 1995, 127: 705-710.
4. Farell PM, Rosenstein BJ, White TB et al. Cystic fibrosis foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr., 2008,153 (2): S4-S14.
5. Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. [и др.] Роль неонатального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом в РФ. Медицинская генетика, 2013, 11: 24-29.
6. Wallis C. Diagnosis and presentation of cystic fibrosis. In:Chernick V, Boat TF, Wilmott RWm Bush A Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children. 7th ed. Saunders Elsevier, 2006.
7. European cystic fibrosis society standarts of care working group. Best practice guidelines. В редакции Alan R Smith и Scott Bell (http://www.ecfs.eu/ecfs-standarts-care/introduction) 2014.
8. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях. Автореф. дисс. д-ра биол. наук. М., 2009.
9. Гинтер Е.К. Муковисцидоз как модель успешной борьбы с наследственными болезнями в России. Сборник тезисов ХI Национального конгресса «МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ. ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ». М., 2013.
10. Ашерова И.К., Капранов Н.И. Муковисцидоз – медико-социальная проблема. М.: ООО «Типография Ярославский печатный двор», 2013.
11. Васильева Т.Г., Шишацкая Т.Н., Ни А.Н. Некоторые аспекты поражения органов дыхания и пищеварения при муковисцидозе у детей. Вопросы современной педиатрии, 2013, 12 (1): 162-165.
12. Шагинян И.А., Капранов Н.И., Чернуха М.Ю. и др. Микробный пейзаж нижних дыхательных путей у различных возрастных групп детей, больных муковисцидозом. Микробиол., 2010, 1: 15-20.
13. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Хронические заболевания легких у детей. Под ред. Н.Н. Розиновой и Ю.Л. Мизерницкого. М.: Практика, 2011. Гл. 6. С. 94-107.
14. Красовский С.А., Никонова В.С., Каширская Н.Ю., Черняк А.В., Капранов Н.И. Клинико-генетическая, микробиологическая и функциональная характеристика больных муковисцидозом, проживающих в Москве и Московской области. Вопросы современной педиатрии, 2013, 12 (1): 17-24.
15. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. 3-е изд. (1-е -- 2001), перераб. и доп. Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М.: ООО «4ТЕ Арт», 2008. С. 124.
16. Капранов Н.И., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Пухальский А.Л., Толстова В.Д., Шмарина Г.В. Системные и ингаляционные кортикостероиды в комплексном лечении бронхолегочных поражений у детей с муковисцидозом. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2009, 1: 60-68.
17.Pukhalsky A, Petrova N, Zakharova E, Avakian L, Kapranov N and Alioshkin V. TNF gene polymorphisms in cystic fibrosis patients: contribution to the disease progression. Journal of Translational Medicine, 2013, 11:19.
18. Передерко Л.В. Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства в длительной терапии муковисцидоза у детей. Дисс. ... к.м.н. М., 2007.
19. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А., Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Кокаровцева С.Н. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология, 2001, 3: 41-45.
20. Massimo Conese, Mario Romano, Maria Lucia Furnari, Elena Copreni, Ida De Fino, Francesca Pardo , Luis V. J. Galietta. New Genetic and Pharmacological Treatments for Cystic Fibrosis. Current Pediatric Reviews, 2009, 5: 8-27.
21. Cheng K, Ashby D, Smyth R. Oral steroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2000. CD000407.
22. Balfour-Lynn I, Walters S, Dezateux C. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2000. CD001915.
23. Balfour-Lynn IM, Lees B, Hall P, et al. Multicenter randomized controlled trial of withdrawal of inhaled corticosteroids in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173: 1356-1362.
24. Ross KR, Chmiel JF, Konstan MW. The role of inhaled corticosteroids in the management of cystic fibrosis. Paediatr Drugs, 2009, 11 (2): 101-13.
25. Ianaro A, Ialenti A, Maffia P, et al. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther, 2000, 292: 156-63.
26. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with seudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA, 2003, 290: 1749-56.
27.Pukhalsky AL, Shmarina GV, Kapranov NI, Kokarovtseva SN, Pukhalskaya D, Kashirskaja NJ. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflamm, 2004, 13: 111-7.
28. Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. Пульмонология, 2006. Прил. по муковисцидозу. С. 40-46.
29. Amsden GV. Anti-inflammatory effects of macrolides--an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother., 2005, Jan, 55 (1): 10-21.
30. Shinkai M, Rubin BK. Macrolides and airway inflammation in children. Paediatr Respir Rev., 2005, Sep, 6 (3): 227-35.
31. Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, Patel L. Treatment with macrolide antibiotics for people with cystic fibrosis and chronic chest infection. Cochrane summaries, 2012.
32. King P. Is there a role for inhaled corticosteroids and macrolide therapy in bronchiectasis? Drugs, 2007, 67 (7): 965-74.
33.Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом. Автореф. дис. ... к.м.н. М., 2004: 25.
34. Волков И.К. Возможности использования дорназы альфа (Пульмозим) в детской пульмонологии. Пульмонология, 2004, 4: 113-117.
35. Богданова Т.А., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., Капранов Н.И. Клиническая эффективность и безопасность пульмозима (дорназа альфа) у детей раннего возраста, больных муковисцидозом. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008, 4: 35-42.
36. McKenzie SG, Chowdhuru S, Strandvik B, Hodson ME. Dornase alfa is will tolerated: data from the epiodemiologic registry of systic Fibrosis. Pediat Pulmonol, 2007, 42: 10: 928-937.
37. Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Дорназа альфа (пульмозим) в комплексном лечении бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом. Фарматека, 2011, 11.
38. Moira L. Aitken, Gabriel Bellon, Kris De Boeck et al. Long-Term Inhaled Dry Powder Mannitol in Cystic Fibrosis An International Randomized Study. Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2012, 185 (6): 645-652.
39. Hurt K1, Bilton D. Inhaled mannitol for the treatment of cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med., 2012, Feb, 6 (1): 19-26.
40. Durairaj L, Launspach J, Watt JL, Businga TR, Kline JN, Thorne PS, Zabner J. Safety assessment of inhaled xylitol in mice and healthy volunteers. Respir Res., 2004, Sep., 6, 5: 13.
41. Durairaj L, Launspach J, Watt JL, Mohamad Z, Kline J, Zabner J. Safety assessment of inhaled xylitol in subjects with cystic fibrosis. J Cyst Fibros., 2007, Jan., 6 (1): 31-4. Epub. 2006, Jun. 15.
42. Patrick A Flume, Donald R Van Devanter. State of progress in treating cystic fibrosis respiratory disease. BMC Medicine, 2012, 10: 88.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. N Engl J Med., 2006, Jan., 19, 354 (3): 229-40.
44. Ratjen F. Restoring Airway Surface Liquid in Cystic Fibrosis. N Engl J Med., 2006.
45. Kunz LI, EL van Rensen, et al. Inhaled hyaluronic acid against exercise-induced bronchoconstriction in asthma. Pulm Pharmacol Ther, 2006, 19 (4): 286-91.
46. Scuri M, Abraham WM Hyaluronan blocks human neutrophil elastase (HNE)-induced airway responses in sheep. Pulm Pharmacol Ther., 2003, 16 (6): 335-40.
47. Buonpensiero P, De Gregorio F, Sepe A et al. Hyaluronic acid improves "pleasantness" and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Adv Ther., 2010, Nov, 27 (11): 870-8.
48. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J. et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. Journal of Cystic Fibrosis, 2002, 1: 51-75.
49. Kashirskaja N, Hill CM, Illangovan P, Kapranov N, Simonova O, Shabalova L, Rolles CJ. The relative contribution of optimal nutritional support in cystic fibrosis. Journal of the Royal Society of Medicine, 1996, 89 (Suppl. 27): 48-50.
50. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе. Автореф. дисс. … к.м.н. М., 2001.
51. Rowe SM, Verkman AS. Cystic fibrosis transmembrane regulator correctors and potentiators. Cold Spring Harb Perspect Med., 2013, Jul., 1, 3 (7).
52. Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. N Engl J Med., 2010, Nov., 18, 363 (21): 1991-2003.
