А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский универси-тет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Высокая медико-социальная значимость бронхиальной астмы (БА) обусловлена ее широкой (5–10%) распространенностью, существенным снижением качества жизни пациентов и высокой стоимостью лечения. Тяжелые обострения астмы могут явиться причиной смерти больных разного возраста. Исследования, выполненные в разных странах мира, свидетельствуют о недостаточном контроле астмы в реальной клинической практике [1, 2]. Так, в России 56% больных, наблюдаемых специалистами и терапевтами, имеют неконтролируемое течение заболевания [3]. Эти данные определяют необходимость совершенствования терапии БА.
Одним из наиболее широко используемых в практической работе и активно изучаемых в клинических исследованиях вариантов лечения являются ингаляционные глюкокортикоиды в сочетании с b2-адреномиметиками длительного действия. Настоящая статья посвящена их новой фиксированной комбинации, содержащей мометазон фуроат и формотерол (Зенхейл). Она зарегистрирована для лечения пациентов 12 лет и старше в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ, 50/5, 100/5 и 200/5 мкг) со счетчиком доз.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика
Мометазон фуроат (МФ) – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9 и 21 положениях атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид [4]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина 4, 5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [5].
Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат ( в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) [6]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности МФ, что имеет важное значение при лечении БА.
В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах ≤1 200 мкг/сут (в форме порошкового инга-лятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [7].
Формотерол фумарат является производным фенилэтаноламина и относится к селективным β2-адреномиметикам. Он обладает быстрым (начало через 2–3 мин) дозозависимым бронхорасширяющим эффектом, продолжающимся до 12 ч. Его максимально разрешенная доза для лечения астмы составляет 54 мкг/сут. Формотерол (Ф), как и другие 2-адреноагонисты, представляет собой ра-цемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров- R (-) и S (+) энантиомеров. Фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров, при этом последний не препятствует воздействию (R)- энантиомера на гладкие мышцы трахеи [8].
Комбинация мометазон фуроат/формотерол (МФ/Ф) в форме ДАИ (100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день в течение 2 нед.) дозозависимо снижала концентрацию NO выдыхаемого воздуха и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, являющихся маркерами воспаления дыхательных путей у больных БА [9]. Выраженность и скорость бронхолитического эффекта МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, оцениваемая по изменению объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) в течение 12 ч после ингаляции, была аналогична таковой у Ф в дозе 10 мкг [7].
Не выявлено влияния терапевтических и высоких доз (400/10, 400/20 и 400/40 мкг) препарата на частоту сердечного ритма, уровень глюкозы и калия сыворотки крови у здоровых и пациентов с астмой [9].
Фармакокинетика
Абсолютная биодоступность МФ при ингаляции у больных астмой при cоставляет 5–7%. Она складывается из проглоченной (<1%) и легочной (1–11%) фракции. Установлено, что при использовании порошкового ингалятора значительная часть МФ проглатывается и выводится в неизменном виде с фекалиями. Фракция, которая всасывается в кишечнике, достигает печени, интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р450 до полярных соединений и экскретируется главным образом с желчью через кишечник и в меньшей степени с мочой. Эффективный период полувыведения МФ составляет 25 ч [11, 12].
Важной особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы – 99% (для сравнения: у будесонида связывание с белками составляет 85% , у БДП – 87%, у флутиказона пропионата – 90%), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у больных [13].
Большая часть Ф при ингаляционном введении проглатывается и всасывается в желудке и кишечнике. Связывание препарата с белками плазмы составляет 61–64%. В организме больных формотерол образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой (напрямую или после О-метилирования с участием изоферментов цитохрома Р450) . Их выделение осуществляется с мочой (70%) и калом (30%) [8].
Фармакокинетика МФ и Ф при сочетанном использовании сходная с таковой при их раздельном ис-пользовании. Между препаратами не обнаружено фармакокинетического взаимодействия. Не требуется изменения дозы при использовании МФ/Ф у подростков (12–17 лет) и пожилых (> 65 лет) [8].
Клинические исследования МФ/Ф. Эффективность
Эффективность и безопасность новой комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых между-народных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры. В исследова-ниях участвовали пациенты с персистирующей астмой в возрасте 12 лет и старше, у которых контроль заболевания не был достигнут при назначении низких (n = 746), средних (n = 781) и высоких (n = 728) доз ИГКС. Дозы МФ/Ф (в форме ДАИ) в исследованиях составляли 100/10, 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день. В качестве групп сравнения применялись монотерапия эквивалентными дозами МФ, Ф или плацебо [14–16]. Первичными критериями эффективности в этих исследованиях являлись: время тяжелого обострения (МФ/Ф против Ф для оценки роли МФ в комбинации), прирост ОФВ1 в течение 12 ч после назначения утренней дозы препарата в конце лечения (МФ/Ф против МФ для изучения значения Ф в комбинированном препарате). Вторичные критерии эффективности: изменения качества жизни, контроля астмы, выраженности клинических симптомов, утренних показателей функции легких (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), частота использования 2-адреномиметиков короткого действия.
У пациентов, получавших до включения в исследование низкие дозы МФ (100 мкг 2 раза в день), комбинация МФ/Ф (100/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с Ф (10 мкг 2 раза в день) и МФ (100 мкг 2 раза в день) достоверно увеличивала время до первого тяжелого обострения астмы и обеспечивала значимый прирост функции легких через 26 нед. лечения. В группе, получавшей МФ/Ф, отмечалось существенное улучшение качества жизни и контроля астмы по сравнению с Ф и плацебо [14].
У больных, которые не достигали контроля астмы при лечении средними дозами МФ (400 мкг/ день), назначение МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) в течение 26 нед. достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения, сокращало частоту таких эпизодов и улучшало качество жизни по сравнению с Ф (10 мкг) и плацебо [15]. МФ/Ф в большей степени, чем МФ (200 мкг 2 раза в день), Ф и плацебо вызывал улучшение функции легких и контроль астмы. Прирост ОФВ1 отмечался в тече-ние 5 мин после ингаляции МФ/Ф, был максимальным через 2–3 ч и сохранялся в течение 12 ч.
В третьем исследовании участвовали пациенты, у которых контроль астмы не достигался при лечении высокими дозами МФ (800 мкг/сут). Больные получали МФ/Ф в дозах 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день, а также монотерапию МФ (400 мкг 2 раза в день) в течение 12 нед. Обе дозы МФ/Ф с первого дня назначения вызывали больший прирост ОФВ1 (первичный критерий эффективности), улучшение контроля астмы и снижение частоты ее обострений, чем МФ.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что между МФ и Ф имеется аддитивное взаимодействие. Оба компонента комбинации МФ/Ф способствуют проявлению ее клинической эффективности.
В открытом многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в сутки, n = 371 чел.) сравнивался с комбинацией флутиказона пропионат/сальметерола (ФП/Салм, 250/50 мкг 1 инг 2 раза в день в виде порошкового ингалятора, n = 352 чел.) [17]. Оба препарата вызывали одинаковый прирост легочной функции (первичный критерий эффективности). Скорость прироста ОФВ1 в первый день исследования (вторичный критерий эффективности) через 5 мин после ингаляции МФ/Ф была большей (200 мл), чем ФП/Салм (90 мл), что отражает быстроту бронхолитического эффекта Ф по сравнению с Салм. В обеих группах отмечалось в равной степени улучшение контроля астмы, качества жизни больных и уменьшение выраженности симптомов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что по клинической эффективности МФ/Ф не уступает ФП/Салм, превосходя последний по скорости наступления бронхолитического эффекта.
Безопасность
Безопасность МФ/Ф в дозах 100/10, 200/10 400/10 мкг 2 раза в день изучалась в 5 многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях III фазы длительностью от 12 до 52 нед., включавших более 3 000 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше [14–19]. Основанием для назначения фиксированной комбинации было отсутствие контроля БА при использовании монотерапии низкими, средними и высокими дозами ИГКС.
Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпо-нентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ.
Зарегистрированные нежелательные явления приведены в таблице 1 в зависимости от часто-ты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Вероятность подавления функции надпочечников при применении МФ/Ф существует, особенно в случае применения доз препарата, превышающих рекомендованные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями. Вместе с тем в ходе проведения клинических исследований не было выявлено клинически значимого влияния препарата (в дозе мометазона фумарата до 800 мкг/день) на уровень кортизола плазмы крови [18, 20].
В открытом многоцентровом 4-недельном исследовании изучалась удовлетворенность 297 пациентов (возраст от 12 до 92 лет, средний возраст 47 лет, ) астмой (92%) и ХОБЛ (18%) ДАИ, содержащим МФ/Ф. Оценивалась простота использования, качество ингалятора и встроенного счетчика доз. Хотя большая часть пациентов (52%) оказалась довольной ингаляционным устройством, использованным прежде, около 30% сообщили о том, что удовлетворены новым ДАИ. Более 90% участников сообщили, что счетчик доз для них полезен и ингалятор легко использовать [21].
Дозы и назначение
В соответствии с инструкцией по клиническому применению фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл) применяется в виде ингаляции по две дозы два раза в день (утром и вечером). Подбор оптимальной дозы препарата основывается на дозах ранее применявшихся ИГКС (табл. 2).
Для пациентов, ранее не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды, но тяжесть состояния которых требует назначения двухкомпонентной терапии, стартовая доза препарата зависит от тяжести бронхиальной астмы и может составлять 50 мкг + 5 мкг/доза, 100 мкг + 5 мкг/доза или 200 мкг + 5 мкг/доза, по две ингаляции два раза в день.
Для пациентов в возрасте 12 лет и старше максимальная рекомендованная суточная доза составляет 2 ингаляции препарата 200 мкг + 5 мкг/доза 2 раза в день. При возникновении симптомов бронхиальной астмы между приемами препарата следует использовать ингаляционный β2 адреномиметик короткого действия для немедленного облегчения симптомов.
После достижения оптимального контроля бронхиальной астмы (не ранее чем через 3 мес.) рекомендуется титровать дозу препарата до минимальной эффективной.
Заключение
Новая фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл в виде дозированного ингалятора со счетчиком доз) содержит хорошо известные компоненты и предназначена для лечения астмы у пациентов 12 лет и старше при недостаточной эффективности монотерапии ИГКС. В отдельных случаях (низкие показатели функции легких, отсутствие контроля заболевания, частое использование 2-адреномиметиков короткого действия) она может назначаться для стартовой терапии.
Клинические исследования показали, что МФ/Ф обладает быстрым действием, уменьшает частоту обострений астмы, улучшает качество жизни пациентов и контроль заболевания. Препарат удобен для применения и характеризуется оптимальным соотношением эффективность/безопасность.
Cписок литературы
1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000;16: 802–807.
2. Partridge MR van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. BMC Pulm Med. 2006; 6:13.
3. Емельянов А.В, Горячкина Л.А, Астафьева Н.Г. и соавт. Аллергический ринит и бронхиаль-ная астма в реальной клинической практике: результаты Российского многоцентрового исследова-ния// Российский аллергологический журнал 2012, N 1, C.29-33.
4. Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs. 2001; 61:1325-1350.
5. Chapman R.W., Sehring S.L., Gallisi C.G. et al. Anti-inflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice. Arzneimittel Forshung, 1998; 48: 384-391
6. Barnes P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids. Eur Respir Rev, 2001; 11: 15-22.
7. Bartow R.A., Brogden R.N. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs. 1998; 55 (2): 303-322
8. Frampton J.E. Mometasone/Formoterol Inhalation Aerosol In Asthma Uncontrolled on Medium- or High-Dose Inhaled Corticosteroids. Drugs 2012; 72(9): 1229-1241
9. Nolte H, Pavord I, Backer V. et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma. Respir Med 2013; Mar 9. pii: S0954-6111(13)00059-0 [E-pub ahead print]
10. Berger WE. Mometasone furoate/formoterol in the treatment of persistent asthma. Expert Rev. Respir. Med., 2011; 5(6): 739–746
11. Affrime M.B., Cuss F, Padhi D et al. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate fol-lowing administration by metered- dose and dry- powder inhalers in healthy volunteers. J Clin Pharm., 2000,v 40,p. 1227-1236.
12. Affrime M.B., Kosoglou T The pharmacokinetics of mometasone furoate administered by dry powder inhaler following single and multiple dosing in patients with mild and moderate persistent asthma J Allergy Clin Immunol., 2001, v 107, p.S104.
13. Padden J, Skoner D and Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocor-ticoids. Journal of Asthma 2008; 45(Suppl. 1):13-24.
14. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H, et al. Mometasone furoate/ formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J. Epub 2011 Aug 4
15. Nathan RA, Nolte H, Pearlman DS. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone fu-roate/formoterol 200/10 mg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving medium-dose inhaled cortico- steroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31 (4): 269-79
16. Weinstein SF, Corren J, Murphy K, et al. Twelve-week efficacy and safety study of mometasone fu-roate/formoterol 200/10 mg and 400/10 mg combination treatments in patients with persistent asthma previ-ously receiving high- dose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31 (4): 280-9
17. Bernstein D, Hébert J., Cheema A et al. Efficacy and onset of action of mometasone fu-roate/formoterol and fluticasone propionate/ salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011; 7:21
18. Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I, et al. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010; 47: 1106-15
19. Westergaard C, Porsbjerg C, Backer V. A review of mometasone furoate / formoterol in the treat-ment of asthmа . Expert Opinion on Pharmacotherapy 2013; 14 (3): 339-346
20. Зенхейл. Инструкция по медицинскому применению, 2012
21. Weinstein C, Staudinger H, Scott I et al. Dose counter performance of mometasone fu-roate/formoterol inhalers in subjects with asthma or COPD. Respir. Med. 2011; 105: 979–988
Высокая медико-социальная значимость бронхиальной астмы (БА) обусловлена ее широкой (5–10%) распространенностью, существенным снижением качества жизни пациентов и высокой стоимостью лечения. Тяжелые обострения астмы могут явиться причиной смерти больных разного возраста. Исследования, выполненные в разных странах мира, свидетельствуют о недостаточном контроле астмы в реальной клинической практике [1, 2]. Так, в России 56% больных, наблюдаемых специалистами и терапевтами, имеют неконтролируемое течение заболевания [3]. Эти данные определяют необходимость совершенствования терапии БА.
Одним из наиболее широко используемых в практической работе и активно изучаемых в клинических исследованиях вариантов лечения являются ингаляционные глюкокортикоиды в сочетании с b2-адреномиметиками длительного действия. Настоящая статья посвящена их новой фиксированной комбинации, содержащей мометазон фуроат и формотерол (Зенхейл). Она зарегистрирована для лечения пациентов 12 лет и старше в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ, 50/5, 100/5 и 200/5 мкг) со счетчиком доз.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика
Мометазон фуроат (МФ) – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9 и 21 положениях атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид [4]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина 4, 5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [5].
Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат ( в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) [6]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности МФ, что имеет важное значение при лечении БА.
В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах ≤1 200 мкг/сут (в форме порошкового инга-лятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [7].
Формотерол фумарат является производным фенилэтаноламина и относится к селективным β2-адреномиметикам. Он обладает быстрым (начало через 2–3 мин) дозозависимым бронхорасширяющим эффектом, продолжающимся до 12 ч. Его максимально разрешенная доза для лечения астмы составляет 54 мкг/сут. Формотерол (Ф), как и другие 2-адреноагонисты, представляет собой ра-цемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров- R (-) и S (+) энантиомеров. Фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров, при этом последний не препятствует воздействию (R)- энантиомера на гладкие мышцы трахеи [8].
Комбинация мометазон фуроат/формотерол (МФ/Ф) в форме ДАИ (100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день в течение 2 нед.) дозозависимо снижала концентрацию NO выдыхаемого воздуха и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, являющихся маркерами воспаления дыхательных путей у больных БА [9]. Выраженность и скорость бронхолитического эффекта МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, оцениваемая по изменению объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) в течение 12 ч после ингаляции, была аналогична таковой у Ф в дозе 10 мкг [7].
Не выявлено влияния терапевтических и высоких доз (400/10, 400/20 и 400/40 мкг) препарата на частоту сердечного ритма, уровень глюкозы и калия сыворотки крови у здоровых и пациентов с астмой [9].
Фармакокинетика
Абсолютная биодоступность МФ при ингаляции у больных астмой при cоставляет 5–7%. Она складывается из проглоченной (<1%) и легочной (1–11%) фракции. Установлено, что при использовании порошкового ингалятора значительная часть МФ проглатывается и выводится в неизменном виде с фекалиями. Фракция, которая всасывается в кишечнике, достигает печени, интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р450 до полярных соединений и экскретируется главным образом с желчью через кишечник и в меньшей степени с мочой. Эффективный период полувыведения МФ составляет 25 ч [11, 12].
Важной особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы – 99% (для сравнения: у будесонида связывание с белками составляет 85% , у БДП – 87%, у флутиказона пропионата – 90%), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у больных [13].
Большая часть Ф при ингаляционном введении проглатывается и всасывается в желудке и кишечнике. Связывание препарата с белками плазмы составляет 61–64%. В организме больных формотерол образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой (напрямую или после О-метилирования с участием изоферментов цитохрома Р450) . Их выделение осуществляется с мочой (70%) и калом (30%) [8].
Фармакокинетика МФ и Ф при сочетанном использовании сходная с таковой при их раздельном ис-пользовании. Между препаратами не обнаружено фармакокинетического взаимодействия. Не требуется изменения дозы при использовании МФ/Ф у подростков (12–17 лет) и пожилых (> 65 лет) [8].
Клинические исследования МФ/Ф. Эффективность
Эффективность и безопасность новой комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых между-народных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры. В исследова-ниях участвовали пациенты с персистирующей астмой в возрасте 12 лет и старше, у которых контроль заболевания не был достигнут при назначении низких (n = 746), средних (n = 781) и высоких (n = 728) доз ИГКС. Дозы МФ/Ф (в форме ДАИ) в исследованиях составляли 100/10, 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день. В качестве групп сравнения применялись монотерапия эквивалентными дозами МФ, Ф или плацебо [14–16]. Первичными критериями эффективности в этих исследованиях являлись: время тяжелого обострения (МФ/Ф против Ф для оценки роли МФ в комбинации), прирост ОФВ1 в течение 12 ч после назначения утренней дозы препарата в конце лечения (МФ/Ф против МФ для изучения значения Ф в комбинированном препарате). Вторичные критерии эффективности: изменения качества жизни, контроля астмы, выраженности клинических симптомов, утренних показателей функции легких (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), частота использования 2-адреномиметиков короткого действия.
У пациентов, получавших до включения в исследование низкие дозы МФ (100 мкг 2 раза в день), комбинация МФ/Ф (100/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с Ф (10 мкг 2 раза в день) и МФ (100 мкг 2 раза в день) достоверно увеличивала время до первого тяжелого обострения астмы и обеспечивала значимый прирост функции легких через 26 нед. лечения. В группе, получавшей МФ/Ф, отмечалось существенное улучшение качества жизни и контроля астмы по сравнению с Ф и плацебо [14].
У больных, которые не достигали контроля астмы при лечении средними дозами МФ (400 мкг/ день), назначение МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) в течение 26 нед. достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения, сокращало частоту таких эпизодов и улучшало качество жизни по сравнению с Ф (10 мкг) и плацебо [15]. МФ/Ф в большей степени, чем МФ (200 мкг 2 раза в день), Ф и плацебо вызывал улучшение функции легких и контроль астмы. Прирост ОФВ1 отмечался в тече-ние 5 мин после ингаляции МФ/Ф, был максимальным через 2–3 ч и сохранялся в течение 12 ч.
В третьем исследовании участвовали пациенты, у которых контроль астмы не достигался при лечении высокими дозами МФ (800 мкг/сут). Больные получали МФ/Ф в дозах 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день, а также монотерапию МФ (400 мкг 2 раза в день) в течение 12 нед. Обе дозы МФ/Ф с первого дня назначения вызывали больший прирост ОФВ1 (первичный критерий эффективности), улучшение контроля астмы и снижение частоты ее обострений, чем МФ.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что между МФ и Ф имеется аддитивное взаимодействие. Оба компонента комбинации МФ/Ф способствуют проявлению ее клинической эффективности.
В открытом многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в сутки, n = 371 чел.) сравнивался с комбинацией флутиказона пропионат/сальметерола (ФП/Салм, 250/50 мкг 1 инг 2 раза в день в виде порошкового ингалятора, n = 352 чел.) [17]. Оба препарата вызывали одинаковый прирост легочной функции (первичный критерий эффективности). Скорость прироста ОФВ1 в первый день исследования (вторичный критерий эффективности) через 5 мин после ингаляции МФ/Ф была большей (200 мл), чем ФП/Салм (90 мл), что отражает быстроту бронхолитического эффекта Ф по сравнению с Салм. В обеих группах отмечалось в равной степени улучшение контроля астмы, качества жизни больных и уменьшение выраженности симптомов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что по клинической эффективности МФ/Ф не уступает ФП/Салм, превосходя последний по скорости наступления бронхолитического эффекта.
Безопасность
Безопасность МФ/Ф в дозах 100/10, 200/10 400/10 мкг 2 раза в день изучалась в 5 многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях III фазы длительностью от 12 до 52 нед., включавших более 3 000 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше [14–19]. Основанием для назначения фиксированной комбинации было отсутствие контроля БА при использовании монотерапии низкими, средними и высокими дозами ИГКС.
Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпо-нентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ.
Зарегистрированные нежелательные явления приведены в таблице 1 в зависимости от часто-ты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Вероятность подавления функции надпочечников при применении МФ/Ф существует, особенно в случае применения доз препарата, превышающих рекомендованные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями. Вместе с тем в ходе проведения клинических исследований не было выявлено клинически значимого влияния препарата (в дозе мометазона фумарата до 800 мкг/день) на уровень кортизола плазмы крови [18, 20].
В открытом многоцентровом 4-недельном исследовании изучалась удовлетворенность 297 пациентов (возраст от 12 до 92 лет, средний возраст 47 лет, ) астмой (92%) и ХОБЛ (18%) ДАИ, содержащим МФ/Ф. Оценивалась простота использования, качество ингалятора и встроенного счетчика доз. Хотя большая часть пациентов (52%) оказалась довольной ингаляционным устройством, использованным прежде, около 30% сообщили о том, что удовлетворены новым ДАИ. Более 90% участников сообщили, что счетчик доз для них полезен и ингалятор легко использовать [21].
Дозы и назначение
В соответствии с инструкцией по клиническому применению фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл) применяется в виде ингаляции по две дозы два раза в день (утром и вечером). Подбор оптимальной дозы препарата основывается на дозах ранее применявшихся ИГКС (табл. 2).
Для пациентов, ранее не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды, но тяжесть состояния которых требует назначения двухкомпонентной терапии, стартовая доза препарата зависит от тяжести бронхиальной астмы и может составлять 50 мкг + 5 мкг/доза, 100 мкг + 5 мкг/доза или 200 мкг + 5 мкг/доза, по две ингаляции два раза в день.
Для пациентов в возрасте 12 лет и старше максимальная рекомендованная суточная доза составляет 2 ингаляции препарата 200 мкг + 5 мкг/доза 2 раза в день. При возникновении симптомов бронхиальной астмы между приемами препарата следует использовать ингаляционный β2 адреномиметик короткого действия для немедленного облегчения симптомов.
После достижения оптимального контроля бронхиальной астмы (не ранее чем через 3 мес.) рекомендуется титровать дозу препарата до минимальной эффективной.
Заключение
Новая фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл в виде дозированного ингалятора со счетчиком доз) содержит хорошо известные компоненты и предназначена для лечения астмы у пациентов 12 лет и старше при недостаточной эффективности монотерапии ИГКС. В отдельных случаях (низкие показатели функции легких, отсутствие контроля заболевания, частое использование 2-адреномиметиков короткого действия) она может назначаться для стартовой терапии.
Клинические исследования показали, что МФ/Ф обладает быстрым действием, уменьшает частоту обострений астмы, улучшает качество жизни пациентов и контроль заболевания. Препарат удобен для применения и характеризуется оптимальным соотношением эффективность/безопасность.
Cписок литературы
1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000;16: 802–807.
2. Partridge MR van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. BMC Pulm Med. 2006; 6:13.
3. Емельянов А.В, Горячкина Л.А, Астафьева Н.Г. и соавт. Аллергический ринит и бронхиаль-ная астма в реальной клинической практике: результаты Российского многоцентрового исследова-ния// Российский аллергологический журнал 2012, N 1, C.29-33.
4. Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs. 2001; 61:1325-1350.
5. Chapman R.W., Sehring S.L., Gallisi C.G. et al. Anti-inflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice. Arzneimittel Forshung, 1998; 48: 384-391
6. Barnes P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids. Eur Respir Rev, 2001; 11: 15-22.
7. Bartow R.A., Brogden R.N. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs. 1998; 55 (2): 303-322
8. Frampton J.E. Mometasone/Formoterol Inhalation Aerosol In Asthma Uncontrolled on Medium- or High-Dose Inhaled Corticosteroids. Drugs 2012; 72(9): 1229-1241
9. Nolte H, Pavord I, Backer V. et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma. Respir Med 2013; Mar 9. pii: S0954-6111(13)00059-0 [E-pub ahead print]
10. Berger WE. Mometasone furoate/formoterol in the treatment of persistent asthma. Expert Rev. Respir. Med., 2011; 5(6): 739–746
11. Affrime M.B., Cuss F, Padhi D et al. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate fol-lowing administration by metered- dose and dry- powder inhalers in healthy volunteers. J Clin Pharm., 2000,v 40,p. 1227-1236.
12. Affrime M.B., Kosoglou T The pharmacokinetics of mometasone furoate administered by dry powder inhaler following single and multiple dosing in patients with mild and moderate persistent asthma J Allergy Clin Immunol., 2001, v 107, p.S104.
13. Padden J, Skoner D and Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocor-ticoids. Journal of Asthma 2008; 45(Suppl. 1):13-24.
14. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H, et al. Mometasone furoate/ formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J. Epub 2011 Aug 4
15. Nathan RA, Nolte H, Pearlman DS. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone fu-roate/formoterol 200/10 mg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving medium-dose inhaled cortico- steroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31 (4): 269-79
16. Weinstein SF, Corren J, Murphy K, et al. Twelve-week efficacy and safety study of mometasone fu-roate/formoterol 200/10 mg and 400/10 mg combination treatments in patients with persistent asthma previ-ously receiving high- dose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31 (4): 280-9
17. Bernstein D, Hébert J., Cheema A et al. Efficacy and onset of action of mometasone fu-roate/formoterol and fluticasone propionate/ salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011; 7:21
18. Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I, et al. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010; 47: 1106-15
19. Westergaard C, Porsbjerg C, Backer V. A review of mometasone furoate / formoterol in the treat-ment of asthmа . Expert Opinion on Pharmacotherapy 2013; 14 (3): 339-346
20. Зенхейл. Инструкция по медицинскому применению, 2012
21. Weinstein C, Staudinger H, Scott I et al. Dose counter performance of mometasone fu-roate/formoterol inhalers in subjects with asthma or COPD. Respir. Med. 2011; 105: 979–988
