Интерес к иммунофармакотерапии также обусловлен тем, что зачастую причиной неэффективности стандартной противоаллергической терапии является недооценка вклада инфекционного фактора в развитие аллергической патологии. Изменения в иммунной системе, обусловливающие развитие атопии, являются предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию ребенка с аллергией, кроме того, само аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции.
С одной стороны, гиперпродукция IgЕ и ряда цитокинов (IL-4, IL-5, TNFα и др.), а также низкий уровень IFNα и IFNγ, характерные для БА и аллергического ринита, облегчают инфицирование и способствуют персистенции как банальных вирусных, так и оппортунистических инфекций в дыхательных путях.
С другой стороны, в последние годы у больных с аллергической патологией все чаще встречаются сочетанные формы аллергии и вторичной иммунной недостаточности. Исследования показали, что на фоне подавленной иммунореактивности эффективность патогенетической терапии, в т.ч. и специфической иммунотерапии, у больных с аллергическими заболеваниями резко снижается.
Все эти причины, так или иначе, связаны с иммунными механизмами аллергической патологии. В связи с чем разработка методов целенаправленной иммунокоррекции является важным вопросом практической аллергологии.
Группа препаратов, традиционно используемых в целях иммунотерапии, постоянно пополняется. Согласно классификации, предложенной J.W.Hadden и дополненной отечественными иммунологами, все фармакологические иммуномодуляторы разделены на следующие группы: тимические, микробные, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты, растительные, химически чистые иммуномодуляторы. За последние 20 лет в комплексной терапии детей с аллергической патологией предпочтение отдавалось представителям разных групп иммуноактивных препаратов. В большинстве клинических исследований иммуномодуляторов в аллергологической практике оценивались в основном эффекты, оказанные ими на инфекции, чаще респираторные.
Показаниями к применению иммунотропных препаратов в основном служат признаки вторичной иммунной недостаточности.
В то же время было показано, что ряд иммунотропных препаратов способен влиять на иммунологические механизмы развития атопии и тем самым уменьшать вероятность ее развития. Особенно интересны в этом отношении (а также в связи с предположениями гигиенической гипотезы, согласно которой современный образ жизни создает условия для низкого уровня контакта с различными микробными агентами и формирует Т-хелперный иммунный ответ 2-го типа, предрасполагающий к развитию атопии), препараты микробного происхождения, среди которых выделяют:
- очищенные бактериальные лизаты: ИРС19, имудон, бронхо-мунал;
- комбинированные иммунокорректоры, содержащие антигены бактерий и неспецифические иммуномодуляторы (ЛПС, протеогликан): рибомунил, поликомпонентная вакцина Иммуновак-ВП-4;
- полусинтетические аналоги: ликопид.
Механизм их положительного действия у детей с атопической аллергией связан с усилением функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, активацией синтеза интерферонов, секреторного IgA, активацией гуморального и клеточного иммунитета, повышением неспецифической резистентности иммунитета.
Применение в нашей клинике бронхо-мунала, иммуновака-ВП-4, ИРС19, рибомунила, имудона, ликопида в комплексной терапии детей с аллергической патологией органов дыхания, в основном с целью профилактики и лечения интеркуррентных острых респираторных инфекций (ОРИ) и связанных с ними обострений аллергической болезни, способствовало:
- уменьшению частоты и продолжительности ОРИ в 1,5-2 раза;
- уменьшению частоты обострений хронических инфекций носоглотки и респираторного тракта;
- уменьшению необходимости назначения антибиотиков;
- удлинению периодов ремиссии БА и уменьшению частоты ее обострений в 1,5 раза;
- улучшению показателей ОФВ1 и ПСВ на 35-40% у больных БА;
- нормализации микробиоценоза верхних дыхательных путей;
- позитивным иммунным изменениям: тенденция к уменьшению дисбаланса Th1/Th2; повышение уровня IFN-γ, IL-12 и снижение содержание TNF-α и IL-4, IL-5 в сыворотке крови.
Однако достигаемый при назначении этих препаратов, иначе называемых низкоиммуногенными вакцинами, терапевтический эффект непродолжителен и обычно не превышает по длительности 6-9 мес., ввиду короткого поствакцинального иммунитета. Поэтому пациентам с аллергической патологией и частыми ОРИ, адекватно ответившим на лечение развитием позитивных клинико-иммунологических эффектов, следует с учетом показаний перед сезоном повышенной острой респираторной заболеваемости проводить ежегодное профилактическое лечение препаратами этой группы.
ИРС19 (комплекс высокоочищенных бактериолизатов) - назначают детям с 3-месячного возраста интраназально: для профилактики инфекций органов дыхания - по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 2-4 нед.; при ОРЗ - по 1 дозе 2-5 раз в день до исчезновения симптомов болезни (не применять одновременно с сосудосуживающими препаратами).
Бронхо-мунал – для профилактики острых респираторных инфекций назначают по 1 капсуле в день по 10 дней в месяц, продолжительность курса – 3 мес., ежемесячную терапию начинают в один и тот же день; детям в возрасте до 12 лет назначают бронхо-мунал П.
Рибомунил (рибосомы бактериальные титрованные до 70% РНК) – назначают независимо от возраста, утром, натощак по 3 таб. по 0,25 мг или по 1 таб. по 0,75 мг, или по 1 пакетику (после разведения в стакане воды). В первый месяц лечения применяют 4 дня в неделю в течение 3 нед., затем первые 4 дня каждого месяца в течение последующих 5 мес. Детям раннего возраста назначают препарат в гранулированной форме.
Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) – таблетки по 1 мг для сублингвального применения и по 10 мг для приема внутрь за 30 мин. до еды: применяют в стадии обострения хронических инфекций дыхательных путей по 1-2 мг сублингвально в течение 10 дней, в стадии ремиссии по 5-10 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Ведущую роль в регуляции иммунитета играет тимус. Гормоны тимуса регулируют процессы созревания и дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Тималин представляет собой комплекс пептидных фракций, выделенных из вилочковой железы телят. Препарат стимулирует клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарную активность лейкоцитов, увеличивает продукцию лизоцима и цАМФ. Тактивин – препарат полипептидной природы, экстракт из тимуса крупного рогатого скота. Он способствует дифференцировке Т-лимфоцитов до более зрелых форм, стимулирует продукцию IFN-α и IFN-γ, восстанавливает активность Т-киллеров. Включение тактивина в терапию детей с БА, обусловленной сенсибилизацией к плесневым грибам, способствует улучшению их общего состояния, более легкому течению приступов астмы у 76% больных, одновременно отмечается снижение частоты интеркуррентных респираторных инфекций. При благоприятном влиянии препарата на течение болезни выявляются снижение содержания общего IgЕ, циркулирующих иммунных комплексов, позитивная динамика иммунологических показателей в сыворотке крови. Иммуномодулирующим действием обладает синтетический пептид тимуса тимоген, представляющий собой глутамилтриптофан. Назначение его при БА способствует у некоторых детей урежению частоты интеркуррентных ОРЗ и связанных с ними обострений основного заболевания. Тактивин применяют подкожно по 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 5 дней.
Тимоген назначают детям в возрасте до 1 года по 10 мкг (2-3 капли), в возрасте 1-3 года – по 10-20 мкг (3-5 капель), 4-6 лет – по 20-30 мкг (5-7 капель), 7-14 лет по 50 мкг (8-10 капель) интраназально 1 раз в день в течение 3-10 дней.
К иммуномодулирующим препаратам растительного происхождения относится иммуномакс, представляющий собой кислый пептидогликан растительного происхождения. Иммуномодулирующее действие препарата заключается в значительном повышении эффективности иммунной защиты при различных инфекциях. В клинической практике иммуномакс успешно применяется для лечения хронических инфекций, вызванных вирусом папилломы человека, вирусом простого герпеса, хламидией, микоплазмой, а также возбудителями гнойно-септических инфекций. Мы изучали эффективность препарата у подростков с БА и частыми респираторными инфекциями. Препарат вводился внутримышечно в дозе 100 ЕД с интервалом 1-2 дня, на курс 3 инъекции.
Помимо частых ОРИ, сопровождающихся обострением астмы, все пациенты имели сопутствующие хронические инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Вирусологическое обследование обнаружило персистенцию респираторных вирусов и возбудителей оппортунистических инфекций (герпеса, микоплазмоза, хламидиоза, ЦМВ), микробиологическое исследование выявило интенсивную микробную колонизацию слизистых оболочек носоглотки Staph. aureus, Haemophylus influenzae, Str. pyogenes, Str. pneumoniae, Candida albicans. Наблюдения после иммунотерапии показали снижение заболеваемости инфекциями носоглотки в 2 раза – с 4,9±0,7 до 2,3±0,5 раз в год (p<0,05), повышение функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы, увеличение продукции секреторных IgA, активацию гуморального и клеточного иммунитета, снижение персистенции инфекционных агентов в слизистой носоглотки. Побочных эффектов при введении препарата не наблюдалось.
Многими исследованиями, в т.ч. и в нашей клинике, показано, что содержание IFN-γ коррелирует со степенью тяжести аллергической патологии и отмечено повышение чувствительности клеток к кортикостероидам в его присутствии. Индукторы интерферонов стимулируют выработку собственных интерферонов, не обладающих антигенной активностью. В терапевтических дозах интерфероны стимулируют иммунный ответ путем повышения активности естественных киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов. Вместе с IL-4, IFN-α и IFN-γ участвуют в регуляции синтеза IgE: если IL-4 активирует его продукцию, то IFN-α и IFN-γ ингибируют синтез IgE.
Низкомолекулярный индуктор синтеза интерферона циклоферон используется в лечении многих вирусных заболеваний взрослых и детей. Мы применяли его в комплексной терапии детей с БА, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями. Клинический эффект от курсовой терапии циклофероном составил 71% и продолжался в течение полугода после окончания терапии.
Использование циклоферона у детей с бронхиальной астмой снижало частоту ОРИ и обострений БА, соответственно, в 1,5 и в 1,4 раза. Проведенное исследование показало, что применение препарата достоверно повышало способность лейкоцитов к синтезу IFN-α и IFN-γ в среднем в 2 раза.
Циклоферон (5% мазь, 12,5% инъекционный раствор, таблетки по 150 мг, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, содержат метилглюкамин акридонацетат) – при гриппе и острых респираторных инфекциях назначают детям в возрасте до 3 лет по 150 мг, 4-6 лет – 150 мг, 7-12 лет – 300 мг, старше 12 лет – 450 мг 1 раз в сутки до еды не разжевывая или парентерально в/м в дозе 6-10 мг/кг 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8 дни лечения. В тяжелых случаях курс продлевается на 10-11, 13-14, 17-18, 20-21, 23 дни лечения и может быть повторен через 2 мес.
Тилорон (амиксин) – низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона ароматического ряда, относящийся к группе флуоренонов. В нашей клинике он назначался детям с БА и частыми ОРИ старше 7 лет в период эпидемии респираторной инфекции и гриппа (таблетки по 0,06 г один раз в день после еды на 1-й, 2-й и 4-й день от начала лечения при неосложненных формах болезни, курсовая доза – 0,18 г в течение 4 дней, и на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й день при возникновении осложнений, курсовая доза – 0,24 г в течение 6 дней). Применение амиксина достоверно уменьшало длительность и тяжесть заболевания ОРИ у 94% детей с бронхиальной астмой. На фоне терапии тилороном было выявлено повышение уровня IFN-γ в сыворотке крови у детей с исходно низким его содержанием. При этом через 4 нед. после окончания приема амиксина у 47% детей наблюдалось достоверное увеличение IFN-γ в крови в 2,2 раза.
Перспективным ЛС из подгруппы синтетических низкомолекулярных иммуномодуляторов является гепон – олигопептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Он оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие, вызывает продукцию интерферонов, мобилизует и активирует макрофаги, ограничивает выработку цитокинов воспаления (IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α), а так же стимулирует продукцию антител к различным антигенам инфекционной природы, подавляет репликацию вируса, повышает резистентность организма в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями или грибами. Клинический эффект от применения гепона отмечался в 73% случаев и заключался в снижении частоты интеркуррентных ОРВИ в 1,6 раза, а также в уменьшении количества обострений БА в 1,4 раза. Гепон вводится эндоназально 2 раза в день в течение 10 дней детям с атопической БА различной степени тяжести и частыми ОРВИ.
Высокомолекулярный иммуномодулятор полиоксидоний обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм. Это воздействие включает иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксицирующий и мембранопротективный эффекты. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония заключается в нормализующем влиянии на продукцию провоспалительных цитокинов, в усилении цитотоксической активности NK-клеток, в повышении естественной резистентности организма к бактериальным и вирусным инфекциям. Проведение лечения полиоксидонием больных с тяжелым течением БА и вторичной иммунной недостаточностью позволило увеличить время ремиссии хронических очагов инфекции и основного заболевания, сократить длительность пребывания в стационаре, улучшить показатели иммунного ответа. При применении полиоксидония у детей с БА отмечалось снижение частоты ОРВИ и обострений основного заболевания.
Полиоксидоний применяется внутримышечно (по 0,1 мг/кг 1 раз в сутки с интервалом 2-3 дня общим курсом 5 инъекций) и сублингвально (по 0,1-0,15 мг/кг 1 раз в сутки с интервалом 2-3 дня общим курсом 5 приемов).
Большой интерес представляет опыт сочетанного применения аллергенспецифической иммунотерапии и синтетичских иммуномодуляторов. В нашей клинике детям с выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам и частыми интеркуррентными ОРИ, протекавшими с обострением БА, был проведен курс сочетанной иммунотерапии: аллергенспецифической иммунотерапии и фармакотерапии препаратами гепон, полиоксидоний или циклоферон. Назначение подобной комбинированной иммунотерапии считалось целесообразным, т.к. ранее проводимая аллергенспецифическая иммунотерапия, а также применение некоторых иммуномодуляторов у этих детей не привело к уменьшению частоты респираторных инфекций. Иммуномодулирующие препараты назначались детям непосредственно перед началом проведения аллергенспецифической иммунотерапии. 25 детей получали гепон интраназально в течение 10 дней, 22 ребенка – циклоферон, 12 – полиоксидоний в таблетированной форме в возрастных дозировках по вышеуказанным схемам в течение 15 дней.
Положительный клинический эффект от применения комбинированной иммунотерапии был достигнут у 89,4% и заключался в уменьшении частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы, а также в снижении частоты и длительности интеркуррентных ОРВИ. Клиническое улучшение при применении комбинированного метода иммунотерапии сопровождалось более выраженными позитивными иммунологическими изменениями, чем при проведении изолированной аллергенспецифической иммунотерапии.
В терапии аллергической патологии органов дыхания применяются и иммуноглобулины. Достигаемый при назначении иммуноглобулинов терапевтический эффект у детей с аллергическими заболеваниями в значительной мере связан с наличием в препарате иммуноглобулинов класса G.
По нашим данным, применение противоаллергического иммуноглобулина у детей с БА способствовало урежению приступов и более легкому их течению, а у некоторых детей (75% случаев) – и ремиссии болезни. Сходные результаты были получены при применении аллергоглобулина. Противоаллергический иммуноглобулин применяется в период ремиссии с целью профилактики рецидивов аллергических заболеваний.
Детям до 3 лет и при легких заболеваниях вводят по 1,0 мл, детям старше 3 лет и при среднетяжелых формах можно увеличивать дозу до 2,0 мл, хотя не отмечено значительного различия в клинической эффективности при использовании большей дозы. Курс лечения состоит из 5 внутримышечных инъекций противоаллергического иммуноглобулина по 1,0-2,0 мл с интервалом в 4 сут. Противоаллергический иммуноглобулин противопоказан при наличии в анамнезе побочных реакций на иммуноглобулины и препараты крови.
Не нужно забывать о том, что некоторые препараты, назначаемые при БА у детей, не относящиеся к группе иммуномодуляторов, способны оказывать положительное влияние на иммунитет. Так, по данным литературы известно о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии муколитика амброксола (лазолван, амброксол). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного Ig-А, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (IL-1, TNF-α), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.
Таким образом, применение у детей с аллергическими болезнями органов дыхания в комплексной терапии иммуномодуляторов позволяет уменьшить количество обострений аллергической патологии, сокращает частоту ОРИ, удлиняет ремиссию хронических инфекций, позитивно влияет на иммунный ответ. Однако на современном этапе применение иммуномодуляторов рассматривается как вспомогательный метод лечения, позволяющий повысить эффективность проводимой терапии в случаях недостаточной эффективности традиционных методов лечения.
Показаниями для применения иммуномодуляторов в комплексе терапии аллергической патологии органов дыхания у детей в настоящее время являются:
- рецидивирующие и вялотекущие бактериальные инфекции;
- частые ОРВИ, вызывающие обострение бронхиальной астмы, аллергического ринита;
- снижение парциальных иммунных функций;
- обнаружение персистирующей, особенно оппортунистической инфекции (герпетической, микоплазменной, хламидийной, ЦМВ и т.д), усугубляющей течение аллергической патологии.
Существует ряд противопоказаний, которые должны учитываться индивидуально при назначении иммунотропного препарата. Эти противопоказания могут зависеть как от переносимости составляющих компонентов, так и от совместимости с другими ЛС, которые принимает больной.
Источник: журнал "Медицинский совет" №1-2 2008
