В.М. ДЕЛЯГИН, д.м.н., профессор, ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, кафедра поликлинической педиатрии РНИМУ, Москва
Рассмотрены механизмы возникновения и клинические проявления бронхиолита, дифференциальная диагностика, оптимальное лечение и исходы. Обсуждается тактика врача на доказательном уровне.
Введение
Острый бронхиолит (БЛТ) чаще всего развивается у детей первых 2–3 лет жизни и является в этой возрастной группе едва ли не самой тяжелой инфекцией (преимущественно вирусной) верхних и нижних дыхательных путей с вероятными неблагоприятными исходами непосредственно в период острого воспаления и нередким развитием бронхиальной астмы в отдаленном периоде [1, 2].
Бронхиолит – воспалительное заболевание мельчайших бронхов и бронхиол с выраженным отеком слизистой оболочки, перибронхиальными лимфоцитарными инфильтратами и десквамацией клеток в просвет бронха.
Отечественных рекомендаций, построенных по принципам доказательной медицины, нет. Большой проблемой остается выбор тактики амбулаторного и стационарного ведения таких пациентов, включая выбор кислородотерапии, противовоспалительных, противовирусных и антибактериальных препаратов, профилактических мероприятий. Поэтому педиатры нередко предоставлены сами себе рядом с этими пациентами и продолжают пользоваться эмпирическими рекомендациями.
БЛТ (J21) – острое инфекционное, преимущественно вирусное, воспалительное заболевание верхних и нижних дыхательных путей с отеком и некрозом эпителия, усиленным образованием слизи и обструкцией мелких бронхов. БЛТ свойственна детям раннего и младшего возраста.
Этиология и эпидемиология
Риносинцитиальный вирус (РСВ) является причиной 64–75% случаев БЛТ (J21.0) и практически половины всех случаев БЛТ у детей младше 2 лет [3]. РСВ относится к роду пневмовирусов семейства парамиксовирусов, содержит РНК. К 3 годам жизни все дети оказываются инфицированы РСВ, т. е. для заболевания БЛТ требуются дополнительные условия. Предшествующая инфекция не защищает от последующей, тем не менее высокие титры антител сглаживают течение последующей инфекции [4]. У 95% заболевших уже есть антитела к респираторному синцитиальному вирусу, но они не защищают от новой инфекции этим же агентом. 90–95% всех случаев приходится на период с ноября по начало апреля. Вероятность заболевания особенно высока у детей из детских садов/яслей.
Вирус контагиозен, инкубационный период длится 2–5 дней. С назальным секретом вирус выделяется в течение 6–21 дня после дебюта заболевания. Кроме респираторного пути передачи инфекции возможен механический перенос вируса и самоинокуляция на слизистую глаза или носоглотки при непосредственном контакте или с окружающих предметов. На руках и предметах вирус может переживать несколько часов. Поэтому вероятность нозокомиальной инфекции можно снизить банальным мытьем рук, сменной одеждой и ношением перчаток [5].
В зависимости от структуры G-протеина выделяют два подтипа: А (наиболее тяжелое течение БЛТ) и В. В течение сезона превалирует какой-то один подтип вируса, поэтому тяжесть БЛТ варьирует по годам [6, 7]. РСВ способен к хронической персистенции в макрофагах, он подавляет апоптоз, блокирует рецепторы к кортикостероидам макроорганизма, приводит к хроническому воспалению и стимулирует пролиферацию мышечного слоя бронхов, что создает условия для развития бронхиальной астмы [8, 9].
Реже регистрируются бронхиолиты, вызванные другими уточненными агентами (J21.8):
• вирусами гриппа (8–20%);
• парагриппа (10–30%);
• риновирусом (10–16%);
• аденовирусом (4–10%);
• метапневмовирусом (5–50%). М:Ж = 1,8:1. Инфекция протекает с высокой температурой, большим количеством свистящих хрипов, но с меньшей, чем при других вирусах, потребностью в кислороде (видимо, потому, что встречается у старших детей и вероятность ателектазов ниже);
• бокавирусом (5%);
• микоплазмой (5–15%), преимущественно у детей старшего возраста и взрослых [9– 11].
Известна связь БЛТ с вирусами простого герпеса, эпидемического паротита, энтеровирусом [12, 13]. Большое число случаев БЛТ, особенно в первичном звене здравоохранения, классифицируется как БЛТ неуточненной этиологии (J21.9). Значимость указанных инфекционных агентов зависит от возраста ребенка (табл. 1). Согласно результатам ретроспективных исследований, 75% всех случаев БЛТ приходится на детей 1 года жизни, 95% – на детей первых 2 лет. Максимальная вероятность развития бронхиолита – у детей 2–8 мес. Мальчики заболевают чаще девочек (1,25:1). Частота госпитализаций по поводу БЛТ детей в возрасте до 1 года увеличилась от 12,9% на 1 000 в 1980 г. до 31,3% в 1996 г. [14]. Среди старших детей и взрослых заболевают люди с врожденным или приобретенным нарушением клеточного иммунитета, после трансплантации органов и гемопоэтических стволовых клеток и старики.
Патогенез
В ближайшие 24 часа после инфицирования регистрируется некроз респираторного эпителия. Вирусы обнаруживаются в эпителии бронхиол и альвеоцитов 1 и 2 типов. Пролиферация бокаловидных клеток приводит к интенсивному образованию слизи. В подслизистом слое накапливаются лимфоциты. Тяжесть инфекции коррелирует с нейтрофильной инфильтрацией, а не с эозинофилами. В высоких концентрациях обнаруживаются интерферон и интерлейкины 4, 8 и 9, рекрутирующие клетки воспаления. Возможен интерстициальный пневмонит. Аллергическая реакция I типа, реализуемая через IgE, приводит к тяжелому течению БЛТ. Дети, рано приложенные к груди и получавшие молозиво с высокой концентрацией иммуноглобулина А, реже болеют БЛТ.
Обструкция дыхательных путей обусловлена отеком, накоплением слизи, клеточным детритом, но не бронхоконстрикцией. У детей проблема усугубляется небольшим просветом бронхов, большим «мертвым объемом» и низким развитием коллатеральной вентиляции. При благоприятном течении БЛТ через 3–4 дня начинается восстановление эпителия бронхиол. Но ворсинки не регенерируют ранее 2 недель. Слизь удаляется макрофагами [15].
Факторы риска развития БЛТ [16, 17]:
• недоношенность, маловесность при рождении;
• рожденные кесаревым сечением;
• возраст ребенка менее 3 мес.;
• ранее перенесенная бронхолегочная дисплазия;
• аномалии сердца с легочной гипертензией или аномалии легких;
• тяжелые неврологические расстройства;
• иммунодефицит врожденный или приобретенный;
• низкий социо-экономический статус;
• переполненные группы детского сада и/или тесное жилье;
• курение родителей.
Клиническая картина
Так как БЛТ свойственна детям раннего возраста, дебют неспецифичен. В инкубационный период (2–5 дней) ребенок может быть беспокойным, аппетит снижен. Гипертермия до 38 ᵒС, присоединяется ринит. У старших детей и взрослых РСВ-инфекция обычно ограничивается верхними дыхательными путями, у детей раннего и младшего возраста инфекция за 2–5 дней опускается в нижние отделы дыхательных путей. Гипертермия нарастает до 39 ᵒ. У детей 1 года жизни может быть гипотермия, летаргия. Появляются кашель, свистящие хрипы, одышка, тахикардия, отказ от еды, рвота после кашля, умеренные конъюнктивит и фарингит. Пальпируются печень и селезенка (за счет гиперинсуфляции легких и уплощения диафрагмы). В тяжелых случаях регистрируется втяжение уступчивых мест грудной клетки, раздувание крыльев носа, цианоз, отит (80–85%). Наряду с отитом возможны миокардит, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пневмония, апноэ. Апноэ регистрируется у 5–37% недоношенных, 0,5–12%, носит необструктивный характер, чаще регистрируется во сне, преимущественно у детей до 2 лет. Эпизоды апноэ регистрируются в первые несколько дней заболевания, хотя около 10% детей с апноэ приходится переводить на механическую вентиляцию [18, 19]. Нарушение вентиляции приводит к нарушению перфузии и в итоге – к гипоксии. В период вдоха сужение бронхов нарастает еще больше. Энергетические затраты на дыхание резко увеличиваются. Гипоксия является лучшим показателем тяжести заболевания, клиническим выражением критической гипоксии следует признать частоту дыхания более 50 в мин.
Прогностически неблагоприятные показатели:
• возраст менее 6 мес.;
• предшествующие заболевания легких и сердца;
• прием менее 50% пищи (жидкости) в предшествующие сутки;
• летаргия;
• рецидивы апноэ, ацидоз;
• одышка > 70;
• раздувание крыльев носа;
• глубокое втяжение уступчивых мест грудной клетки;
• парадоксальное дыхание;
• сатурация кислорода ниже 92% при комнатной температуре до назначения β-агонистов;
• цианоз, необходимость доли кислорода в подаваемой смеси более 40%;
• С-реактивный протеин > 0,8 мг.
Дифференциальная диагностика: астма, застойная сердечная недостаточность, бронхит, пневмония аспирационная, бактериальная, вирусная, микоплазменная. Редкие состояния, которые могут симулировать БЛТ – муковисцидоз, рефлюкс, инородное тело.
Дополнительные исследования
Результаты общих (лейкоцитоз 8 000–12 000 мкл) и биохимических анализов крови при отсутствии бактериальной суперинфекции неспецифичны. За счет стресса возможен небольшой сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Рентгенологически определяются увеличение передне-заднего размера грудной клетки, гиперинфляция легких, очаговые инфильтраты, перибронхиальные муфты, ателектазы, уплощенная диафрагма. Так как ворсинчатый эпителий восстанавливается медленно, ателектазы могут сохраняться и после завершения БЛТ. Прогностически значимы показатели сатурации (< 93%). Риск бактериальных инфекций при сатурации более 92% низок. Выявление антигена (респираторного синцитиального вируса) в смыве из носа занимает около 30 мин. Чувствительность – 87–91%, специфичность – 96–100%. Культура вируса: чувствительность – 60% (за счет трудности получения), специфичность – 100%. Панель респираторных вирусов (флюоресцентная или полимеразная реакция) показана для эпидемиологических целей, выявления иных возбудителей.
Лечение
Требуются адекватная оксигенация (сатурация не ниже 94%) и гидратация (ребенок с одышкой и лихорадкой сам адекватно пить и есть не может, а жидкости с учащенным дыханием теряет много) [20]. Наряду с обязательной оксигенотерапией показан положительный эффект ингаляции гипертоническим солевым раствором, облегчающим отхождение слизи [21].
Антибактериальные препараты назначают при подозрении на бактериальную инфекцию (гипертермия, токсикоз, сопутствующий отит, рентгенологическая картина инфильтративных очагов, лейкоцитоз, положительная бактериальная культура). У детей первых 6 мес. жизни исключить бактериальную инфекцию очень сложно. В таких случаях, особенно при токсикозе, назначение антибиотиков полностью оправдано. Ампициллин – антибиотики широкого спектра действия. Цефотаксим (Клафоран) – безопасный и эффективный цефалоспорин 3 поколения. Активен в отношении большого числа грам-позитивных и грам-негативных бактерий, но не является препаратом первой линии в отношении Staphylococcus или Pseudomonas sp., а также листерий, частого патогена для детей младше 6 нед. В указанной возрастной группе лечение можно начать с ампициллина. Цефтриаксон (Роцефин) – цефалоспорин 3 поколения. Препарат желательно сохранить для применения в стационаре.
Противовирусная терапия. Рибавирин (рибавин) – специфический РСВ-виростатик. При ингаляциях уменьшает длительность обнаружения вируса. Ингаляции абсолютно показаны:
• бронхолегочная дисплазия в анамнезе;
• врожденные пороки сердца;
• доказанный гуморальный или комбинированный иммунодефицит.
Кроме РСВ рибавирин ингибирует репликацию вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, кори и некоторых других.
Адренергические агенты альбутерол, Вентолин, сальбутамол, Адреналин назначаются как при астме через небулайзер или турбохалер. У некоторых детей резко улучшается состояние, что является показанием для продолжения терапии. Видимо, это дети, у которых данное заболевание является манифестацией астмы. В остальных случаях возможно кратковременное улучшение. Польза бронходилятаторов окончательно не доказана. Длительность болезни и длительность госпитализации при их применении не изменяются. На фоне ингаляции адренергетиками возможно резкое падение сатурации кислорода. Причина – коллапс мелких бронхов на выдохе, поэтому требуется усиленная оксигенация.
Антихолинергические препараты. Ипратропиум бромид не рекомендуется для лечения бронхиолита. Эффективность монтелукаста, антагониста лейкотриеновых рецепторов, доказана на небольшой группе пациентов.
Противовоспалительные препараты. Кортикостероиды в ингаляциях или системно не рекомендуются для рутинного лечения. Длительность болезни и длительность госпитализации не меняются. Но перспективно сочетание ингаляций Адреналина и ингаляционных кортикостероидов (Дексаметазона). Системные кортикостероиды, данные по поводу бронхиолита детям 1 года жизни, не меняли вероятность бронхиальной астмы у 5-летних. По другим данным, применение ингаляционных или системных кортикостероидов улучшает клинические показатели и уменьшает длительность госпитализации у детей в возрасте от 0 до 30 мес. [22].
Эффективность физиотерапии (вибрация, перкуссия) в острый период у ранее здоровых детей не доказана.
Профилактика БЛТ стала возможной после создания специфического иммуноглобулина с анти-РСВ активностью – паливизумаба. Препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело по отношению к F-белку РСВ. При ежемесячном назначении паливизумаба в периоды подъема заболеваемости БЛТ снижается вероятность госпитализаций по поводу РСВ-инфекции у недоношенных и риск развития тяжелых форм БЛТ. Препарат показан недоношенным и детям первых 2 лет жизни при наличии хронических заболеваний легких с умеренной и выраженной легочной гипертензией или гемодинамически значимых заболеваний сердца.
Исходы заболевания
Несмотря на большое число рекомендуемых препаратов и вмешательств, самым эффективным методом остается оксигенотерапия, реально улучшающая состояние ребенка [23]. В подавляющем большинстве случаев заболевание завершается выздоровлением. В течение ближайших 5 лет у детей, перенесших БЛТ, сохраняется высокая реактивность бронхов. Существует мнение, что перенесенный БЛТ предрасполагает к бронхиальной астме.
Летальность определяется предшествующим статусом ребенка: при благоприятном предшествующем статусе летальность составляет 0,2–1%, при наличии предшествующих заболеваний легких и/или сердца – 5–7%. Смертность от бронхиолита, вызванного РСВ, среди детей первых 12 мес. – 8,4:100 000 популяции. 80% всех случаев смерти приходится на детей первых 6 мес. жизни. Мальчики гибнут в 1,5 раза чаще, чем девочки [24, 25].
Российских национальных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований нет. Национального руководства нет. Тем не менее мы лечим. Потому что «… у человека есть естественное стремление делать что-либо, чем вообще ничего не делать» (Dr. Harold J. Morowitz).
Литература
1. Lieberthal A., Bauchner H., Hall C., et al. Diagnosis and Management of Bronchiolitis // Pediatrics. 2006. V. 118. P. 1774–1793.
2. DeNicola L. Pediatric Bronchiolitis. URL: http://emedicine.medscape.com/article/961963-overview
3. Mansbach J., McAdam A., Clark S., et al. Prospective multicenter study of the viral etiology of bronchiolitis in the emergency department // Acad. Emerg. Med. 2008. V. 15. P. 1111–1118.
4. Henderson F., Collier A., Clyde W., et al. Respiratory-syncytial-virus infections, reinfections and immunity. A prospective, longitudinal study in young children // New Engl. J. Medicine. 1979. V. 300. P. 530–534.
5. Isaacs D., Dickson H., O'Callaghan C. et al. Handwashing and cohorting in prevention of hospital acquired infections with respiratory syncytial virus. // Arch. Dis. Child., 1991. – v. 66. – pp. 227-231.
6. Fodha I., Vabret A., Ghedira L. et al. Respiratory syncytial virus infections in hospitalized infants: association between viral load, virus subgroup, and disease severity. // Journal of Med. Virology, 20077 – v. 79. – pp. 1951-1958.
7. Papadopoulos N., Gourgiotis D., Javadyan A. et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants? // Respir Med., 2004. – v. 98. – pp. 879-882.
8. Bramley A., Vitalis T., Wiggs B., Hegele R., 1999. Effects of respiratory syncytial virus persistence on airway responsiveness and inflammation in guinea-pigs. // Eur. Respir. J., 1999. – v. 14. – pp. 1061–1067.
9. Rieger C., Hardt H. (Hrsg.) Pädiatrische Pneumologie. Springer, Berlin, 1999. – 1157 s.
10. Counihan M., Shay D., Holman R. et al. Human parainfluenza virus-associated hospitalizations among children less than five years of age in the United States. // Pediatric Infect. Dis. J., 2001. – v. 20. – pp. 646-653.
11. Caracciolo S., Minini C., Colombrita D. et al. Human metapneumovirus infection in young children hospitalized with acute respiratory tract disease: virologic and clinical features. // Pediatric Infect. Dis. J., 2008. – v. 27. – pp. 406-412.
12. Arnold J., Singh K., Spector S. et al. Human bocavirus: prevalence and clinical spectrum at a children's hospital. // Clin. Infect. Dis., 2006. – v. 43. – pp. 283-288.
13. Feigin R., Cherry J., Demmler G. (Eds.) Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 6-th Ed. Philadelphia, Saunders, 2009. – 1298 p.
14. Shay D., Holman R., Newman R. et al. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996. // JAMA, 1999. – v. 282. – pp. 1440-1446.
15. Bergelson J., Shah S., Zaoutis Th. Pediatric Infectious Diseases: The Requisites in Pediatrics. 1-st Ed. Elsiver, 2008. – 420 p.
16. Horn S., Smout R. Effect of prematurity on respiratory syncytial virus hospital resource use and outcomes. // J. Pediatrics, 2003. – v. 143. – S.133-141.
17. Glezen W., Paredes A., Allison J. et al. Risk of respiratory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group, and maternal antibody level. // J. Pediatrics, 1981. – v. 98. – pp. 708-715.
18. Ralston S., Hill V. Incidence of apnea in infants hospitalized with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. // J. Pediatrics, 2009. – v. 155. – pp. 728-733.
19. Kneyber M., Brandenburg A., de Groot R. et al. Risk factors for respiratory syncytial virus associated apnoea. // Eur. J. Pediatr., 1998. – v. 157. – pp. 331-335.
20. Management of first episode Bronchiolitis in infant less then 1 year of age. // Evidence-Based Care Guidelines. Cincinati Children Hospital, 2010. – pp. 1-16.
21. Ater D., Shai H., Bar B.-E. et al. Hypertonic saline and acute wheezing in preschool children. // Pediatrics, 2012. – v. 129. – pp. 1397-1403.
22. Patel H., Platt R., Lozano J. WITHDRAWN: Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. // Cochrane Database Syst Rev., 2008. – 1: CD004878.
23. Unger S., Cunningham S. Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis. // Pediatrics, 2008. – v. 121. – pp. 470-475.
24. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with a significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. // Arch. Dis. Child., 2009. – v. 94. – pp. 99-103.
25. Mage D., Donner E. The fifty percent male excess of infant respiratory mortality. // Acta Paediatr., 2004. – v. 93. – pp. 1210-1215.
Рассмотрены механизмы возникновения и клинические проявления бронхиолита, дифференциальная диагностика, оптимальное лечение и исходы. Обсуждается тактика врача на доказательном уровне.
Введение
Острый бронхиолит (БЛТ) чаще всего развивается у детей первых 2–3 лет жизни и является в этой возрастной группе едва ли не самой тяжелой инфекцией (преимущественно вирусной) верхних и нижних дыхательных путей с вероятными неблагоприятными исходами непосредственно в период острого воспаления и нередким развитием бронхиальной астмы в отдаленном периоде [1, 2].
Бронхиолит – воспалительное заболевание мельчайших бронхов и бронхиол с выраженным отеком слизистой оболочки, перибронхиальными лимфоцитарными инфильтратами и десквамацией клеток в просвет бронха.
Отечественных рекомендаций, построенных по принципам доказательной медицины, нет. Большой проблемой остается выбор тактики амбулаторного и стационарного ведения таких пациентов, включая выбор кислородотерапии, противовоспалительных, противовирусных и антибактериальных препаратов, профилактических мероприятий. Поэтому педиатры нередко предоставлены сами себе рядом с этими пациентами и продолжают пользоваться эмпирическими рекомендациями.
БЛТ (J21) – острое инфекционное, преимущественно вирусное, воспалительное заболевание верхних и нижних дыхательных путей с отеком и некрозом эпителия, усиленным образованием слизи и обструкцией мелких бронхов. БЛТ свойственна детям раннего и младшего возраста.
Этиология и эпидемиология
Риносинцитиальный вирус (РСВ) является причиной 64–75% случаев БЛТ (J21.0) и практически половины всех случаев БЛТ у детей младше 2 лет [3]. РСВ относится к роду пневмовирусов семейства парамиксовирусов, содержит РНК. К 3 годам жизни все дети оказываются инфицированы РСВ, т. е. для заболевания БЛТ требуются дополнительные условия. Предшествующая инфекция не защищает от последующей, тем не менее высокие титры антител сглаживают течение последующей инфекции [4]. У 95% заболевших уже есть антитела к респираторному синцитиальному вирусу, но они не защищают от новой инфекции этим же агентом. 90–95% всех случаев приходится на период с ноября по начало апреля. Вероятность заболевания особенно высока у детей из детских садов/яслей.
Вирус контагиозен, инкубационный период длится 2–5 дней. С назальным секретом вирус выделяется в течение 6–21 дня после дебюта заболевания. Кроме респираторного пути передачи инфекции возможен механический перенос вируса и самоинокуляция на слизистую глаза или носоглотки при непосредственном контакте или с окружающих предметов. На руках и предметах вирус может переживать несколько часов. Поэтому вероятность нозокомиальной инфекции можно снизить банальным мытьем рук, сменной одеждой и ношением перчаток [5].
В зависимости от структуры G-протеина выделяют два подтипа: А (наиболее тяжелое течение БЛТ) и В. В течение сезона превалирует какой-то один подтип вируса, поэтому тяжесть БЛТ варьирует по годам [6, 7]. РСВ способен к хронической персистенции в макрофагах, он подавляет апоптоз, блокирует рецепторы к кортикостероидам макроорганизма, приводит к хроническому воспалению и стимулирует пролиферацию мышечного слоя бронхов, что создает условия для развития бронхиальной астмы [8, 9].
Реже регистрируются бронхиолиты, вызванные другими уточненными агентами (J21.8):
• вирусами гриппа (8–20%);
• парагриппа (10–30%);
• риновирусом (10–16%);
• аденовирусом (4–10%);
• метапневмовирусом (5–50%). М:Ж = 1,8:1. Инфекция протекает с высокой температурой, большим количеством свистящих хрипов, но с меньшей, чем при других вирусах, потребностью в кислороде (видимо, потому, что встречается у старших детей и вероятность ателектазов ниже);
• бокавирусом (5%);
• микоплазмой (5–15%), преимущественно у детей старшего возраста и взрослых [9– 11].
Известна связь БЛТ с вирусами простого герпеса, эпидемического паротита, энтеровирусом [12, 13]. Большое число случаев БЛТ, особенно в первичном звене здравоохранения, классифицируется как БЛТ неуточненной этиологии (J21.9). Значимость указанных инфекционных агентов зависит от возраста ребенка (табл. 1). Согласно результатам ретроспективных исследований, 75% всех случаев БЛТ приходится на детей 1 года жизни, 95% – на детей первых 2 лет. Максимальная вероятность развития бронхиолита – у детей 2–8 мес. Мальчики заболевают чаще девочек (1,25:1). Частота госпитализаций по поводу БЛТ детей в возрасте до 1 года увеличилась от 12,9% на 1 000 в 1980 г. до 31,3% в 1996 г. [14]. Среди старших детей и взрослых заболевают люди с врожденным или приобретенным нарушением клеточного иммунитета, после трансплантации органов и гемопоэтических стволовых клеток и старики.
Патогенез
В ближайшие 24 часа после инфицирования регистрируется некроз респираторного эпителия. Вирусы обнаруживаются в эпителии бронхиол и альвеоцитов 1 и 2 типов. Пролиферация бокаловидных клеток приводит к интенсивному образованию слизи. В подслизистом слое накапливаются лимфоциты. Тяжесть инфекции коррелирует с нейтрофильной инфильтрацией, а не с эозинофилами. В высоких концентрациях обнаруживаются интерферон и интерлейкины 4, 8 и 9, рекрутирующие клетки воспаления. Возможен интерстициальный пневмонит. Аллергическая реакция I типа, реализуемая через IgE, приводит к тяжелому течению БЛТ. Дети, рано приложенные к груди и получавшие молозиво с высокой концентрацией иммуноглобулина А, реже болеют БЛТ.
Обструкция дыхательных путей обусловлена отеком, накоплением слизи, клеточным детритом, но не бронхоконстрикцией. У детей проблема усугубляется небольшим просветом бронхов, большим «мертвым объемом» и низким развитием коллатеральной вентиляции. При благоприятном течении БЛТ через 3–4 дня начинается восстановление эпителия бронхиол. Но ворсинки не регенерируют ранее 2 недель. Слизь удаляется макрофагами [15].
Факторы риска развития БЛТ [16, 17]:
• недоношенность, маловесность при рождении;
• рожденные кесаревым сечением;
• возраст ребенка менее 3 мес.;
• ранее перенесенная бронхолегочная дисплазия;
• аномалии сердца с легочной гипертензией или аномалии легких;
• тяжелые неврологические расстройства;
• иммунодефицит врожденный или приобретенный;
• низкий социо-экономический статус;
• переполненные группы детского сада и/или тесное жилье;
• курение родителей.
Клиническая картина
Так как БЛТ свойственна детям раннего возраста, дебют неспецифичен. В инкубационный период (2–5 дней) ребенок может быть беспокойным, аппетит снижен. Гипертермия до 38 ᵒС, присоединяется ринит. У старших детей и взрослых РСВ-инфекция обычно ограничивается верхними дыхательными путями, у детей раннего и младшего возраста инфекция за 2–5 дней опускается в нижние отделы дыхательных путей. Гипертермия нарастает до 39 ᵒ. У детей 1 года жизни может быть гипотермия, летаргия. Появляются кашель, свистящие хрипы, одышка, тахикардия, отказ от еды, рвота после кашля, умеренные конъюнктивит и фарингит. Пальпируются печень и селезенка (за счет гиперинсуфляции легких и уплощения диафрагмы). В тяжелых случаях регистрируется втяжение уступчивых мест грудной клетки, раздувание крыльев носа, цианоз, отит (80–85%). Наряду с отитом возможны миокардит, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пневмония, апноэ. Апноэ регистрируется у 5–37% недоношенных, 0,5–12%, носит необструктивный характер, чаще регистрируется во сне, преимущественно у детей до 2 лет. Эпизоды апноэ регистрируются в первые несколько дней заболевания, хотя около 10% детей с апноэ приходится переводить на механическую вентиляцию [18, 19]. Нарушение вентиляции приводит к нарушению перфузии и в итоге – к гипоксии. В период вдоха сужение бронхов нарастает еще больше. Энергетические затраты на дыхание резко увеличиваются. Гипоксия является лучшим показателем тяжести заболевания, клиническим выражением критической гипоксии следует признать частоту дыхания более 50 в мин.
Прогностически неблагоприятные показатели:
• возраст менее 6 мес.;
• предшествующие заболевания легких и сердца;
• прием менее 50% пищи (жидкости) в предшествующие сутки;
• летаргия;
• рецидивы апноэ, ацидоз;
• одышка > 70;
• раздувание крыльев носа;
• глубокое втяжение уступчивых мест грудной клетки;
• парадоксальное дыхание;
• сатурация кислорода ниже 92% при комнатной температуре до назначения β-агонистов;
• цианоз, необходимость доли кислорода в подаваемой смеси более 40%;
• С-реактивный протеин > 0,8 мг.
Дифференциальная диагностика: астма, застойная сердечная недостаточность, бронхит, пневмония аспирационная, бактериальная, вирусная, микоплазменная. Редкие состояния, которые могут симулировать БЛТ – муковисцидоз, рефлюкс, инородное тело.
Дополнительные исследования
Результаты общих (лейкоцитоз 8 000–12 000 мкл) и биохимических анализов крови при отсутствии бактериальной суперинфекции неспецифичны. За счет стресса возможен небольшой сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Рентгенологически определяются увеличение передне-заднего размера грудной клетки, гиперинфляция легких, очаговые инфильтраты, перибронхиальные муфты, ателектазы, уплощенная диафрагма. Так как ворсинчатый эпителий восстанавливается медленно, ателектазы могут сохраняться и после завершения БЛТ. Прогностически значимы показатели сатурации (< 93%). Риск бактериальных инфекций при сатурации более 92% низок. Выявление антигена (респираторного синцитиального вируса) в смыве из носа занимает около 30 мин. Чувствительность – 87–91%, специфичность – 96–100%. Культура вируса: чувствительность – 60% (за счет трудности получения), специфичность – 100%. Панель респираторных вирусов (флюоресцентная или полимеразная реакция) показана для эпидемиологических целей, выявления иных возбудителей.
Лечение
Требуются адекватная оксигенация (сатурация не ниже 94%) и гидратация (ребенок с одышкой и лихорадкой сам адекватно пить и есть не может, а жидкости с учащенным дыханием теряет много) [20]. Наряду с обязательной оксигенотерапией показан положительный эффект ингаляции гипертоническим солевым раствором, облегчающим отхождение слизи [21].
Антибактериальные препараты назначают при подозрении на бактериальную инфекцию (гипертермия, токсикоз, сопутствующий отит, рентгенологическая картина инфильтративных очагов, лейкоцитоз, положительная бактериальная культура). У детей первых 6 мес. жизни исключить бактериальную инфекцию очень сложно. В таких случаях, особенно при токсикозе, назначение антибиотиков полностью оправдано. Ампициллин – антибиотики широкого спектра действия. Цефотаксим (Клафоран) – безопасный и эффективный цефалоспорин 3 поколения. Активен в отношении большого числа грам-позитивных и грам-негативных бактерий, но не является препаратом первой линии в отношении Staphylococcus или Pseudomonas sp., а также листерий, частого патогена для детей младше 6 нед. В указанной возрастной группе лечение можно начать с ампициллина. Цефтриаксон (Роцефин) – цефалоспорин 3 поколения. Препарат желательно сохранить для применения в стационаре.
Противовирусная терапия. Рибавирин (рибавин) – специфический РСВ-виростатик. При ингаляциях уменьшает длительность обнаружения вируса. Ингаляции абсолютно показаны:
• бронхолегочная дисплазия в анамнезе;
• врожденные пороки сердца;
• доказанный гуморальный или комбинированный иммунодефицит.
Кроме РСВ рибавирин ингибирует репликацию вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, кори и некоторых других.
Адренергические агенты альбутерол, Вентолин, сальбутамол, Адреналин назначаются как при астме через небулайзер или турбохалер. У некоторых детей резко улучшается состояние, что является показанием для продолжения терапии. Видимо, это дети, у которых данное заболевание является манифестацией астмы. В остальных случаях возможно кратковременное улучшение. Польза бронходилятаторов окончательно не доказана. Длительность болезни и длительность госпитализации при их применении не изменяются. На фоне ингаляции адренергетиками возможно резкое падение сатурации кислорода. Причина – коллапс мелких бронхов на выдохе, поэтому требуется усиленная оксигенация.
Антихолинергические препараты. Ипратропиум бромид не рекомендуется для лечения бронхиолита. Эффективность монтелукаста, антагониста лейкотриеновых рецепторов, доказана на небольшой группе пациентов.
Противовоспалительные препараты. Кортикостероиды в ингаляциях или системно не рекомендуются для рутинного лечения. Длительность болезни и длительность госпитализации не меняются. Но перспективно сочетание ингаляций Адреналина и ингаляционных кортикостероидов (Дексаметазона). Системные кортикостероиды, данные по поводу бронхиолита детям 1 года жизни, не меняли вероятность бронхиальной астмы у 5-летних. По другим данным, применение ингаляционных или системных кортикостероидов улучшает клинические показатели и уменьшает длительность госпитализации у детей в возрасте от 0 до 30 мес. [22].
Эффективность физиотерапии (вибрация, перкуссия) в острый период у ранее здоровых детей не доказана.
Профилактика БЛТ стала возможной после создания специфического иммуноглобулина с анти-РСВ активностью – паливизумаба. Препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело по отношению к F-белку РСВ. При ежемесячном назначении паливизумаба в периоды подъема заболеваемости БЛТ снижается вероятность госпитализаций по поводу РСВ-инфекции у недоношенных и риск развития тяжелых форм БЛТ. Препарат показан недоношенным и детям первых 2 лет жизни при наличии хронических заболеваний легких с умеренной и выраженной легочной гипертензией или гемодинамически значимых заболеваний сердца.
Исходы заболевания
Несмотря на большое число рекомендуемых препаратов и вмешательств, самым эффективным методом остается оксигенотерапия, реально улучшающая состояние ребенка [23]. В подавляющем большинстве случаев заболевание завершается выздоровлением. В течение ближайших 5 лет у детей, перенесших БЛТ, сохраняется высокая реактивность бронхов. Существует мнение, что перенесенный БЛТ предрасполагает к бронхиальной астме.
Летальность определяется предшествующим статусом ребенка: при благоприятном предшествующем статусе летальность составляет 0,2–1%, при наличии предшествующих заболеваний легких и/или сердца – 5–7%. Смертность от бронхиолита, вызванного РСВ, среди детей первых 12 мес. – 8,4:100 000 популяции. 80% всех случаев смерти приходится на детей первых 6 мес. жизни. Мальчики гибнут в 1,5 раза чаще, чем девочки [24, 25].
Российских национальных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований нет. Национального руководства нет. Тем не менее мы лечим. Потому что «… у человека есть естественное стремление делать что-либо, чем вообще ничего не делать» (Dr. Harold J. Morowitz).
Литература
1. Lieberthal A., Bauchner H., Hall C., et al. Diagnosis and Management of Bronchiolitis // Pediatrics. 2006. V. 118. P. 1774–1793.
2. DeNicola L. Pediatric Bronchiolitis. URL: http://emedicine.medscape.com/article/961963-overview
3. Mansbach J., McAdam A., Clark S., et al. Prospective multicenter study of the viral etiology of bronchiolitis in the emergency department // Acad. Emerg. Med. 2008. V. 15. P. 1111–1118.
4. Henderson F., Collier A., Clyde W., et al. Respiratory-syncytial-virus infections, reinfections and immunity. A prospective, longitudinal study in young children // New Engl. J. Medicine. 1979. V. 300. P. 530–534.
5. Isaacs D., Dickson H., O'Callaghan C. et al. Handwashing and cohorting in prevention of hospital acquired infections with respiratory syncytial virus. // Arch. Dis. Child., 1991. – v. 66. – pp. 227-231.
6. Fodha I., Vabret A., Ghedira L. et al. Respiratory syncytial virus infections in hospitalized infants: association between viral load, virus subgroup, and disease severity. // Journal of Med. Virology, 20077 – v. 79. – pp. 1951-1958.
7. Papadopoulos N., Gourgiotis D., Javadyan A. et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants? // Respir Med., 2004. – v. 98. – pp. 879-882.
8. Bramley A., Vitalis T., Wiggs B., Hegele R., 1999. Effects of respiratory syncytial virus persistence on airway responsiveness and inflammation in guinea-pigs. // Eur. Respir. J., 1999. – v. 14. – pp. 1061–1067.
9. Rieger C., Hardt H. (Hrsg.) Pädiatrische Pneumologie. Springer, Berlin, 1999. – 1157 s.
10. Counihan M., Shay D., Holman R. et al. Human parainfluenza virus-associated hospitalizations among children less than five years of age in the United States. // Pediatric Infect. Dis. J., 2001. – v. 20. – pp. 646-653.
11. Caracciolo S., Minini C., Colombrita D. et al. Human metapneumovirus infection in young children hospitalized with acute respiratory tract disease: virologic and clinical features. // Pediatric Infect. Dis. J., 2008. – v. 27. – pp. 406-412.
12. Arnold J., Singh K., Spector S. et al. Human bocavirus: prevalence and clinical spectrum at a children's hospital. // Clin. Infect. Dis., 2006. – v. 43. – pp. 283-288.
13. Feigin R., Cherry J., Demmler G. (Eds.) Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 6-th Ed. Philadelphia, Saunders, 2009. – 1298 p.
14. Shay D., Holman R., Newman R. et al. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996. // JAMA, 1999. – v. 282. – pp. 1440-1446.
15. Bergelson J., Shah S., Zaoutis Th. Pediatric Infectious Diseases: The Requisites in Pediatrics. 1-st Ed. Elsiver, 2008. – 420 p.
16. Horn S., Smout R. Effect of prematurity on respiratory syncytial virus hospital resource use and outcomes. // J. Pediatrics, 2003. – v. 143. – S.133-141.
17. Glezen W., Paredes A., Allison J. et al. Risk of respiratory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group, and maternal antibody level. // J. Pediatrics, 1981. – v. 98. – pp. 708-715.
18. Ralston S., Hill V. Incidence of apnea in infants hospitalized with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. // J. Pediatrics, 2009. – v. 155. – pp. 728-733.
19. Kneyber M., Brandenburg A., de Groot R. et al. Risk factors for respiratory syncytial virus associated apnoea. // Eur. J. Pediatr., 1998. – v. 157. – pp. 331-335.
20. Management of first episode Bronchiolitis in infant less then 1 year of age. // Evidence-Based Care Guidelines. Cincinati Children Hospital, 2010. – pp. 1-16.
21. Ater D., Shai H., Bar B.-E. et al. Hypertonic saline and acute wheezing in preschool children. // Pediatrics, 2012. – v. 129. – pp. 1397-1403.
22. Patel H., Platt R., Lozano J. WITHDRAWN: Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. // Cochrane Database Syst Rev., 2008. – 1: CD004878.
23. Unger S., Cunningham S. Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis. // Pediatrics, 2008. – v. 121. – pp. 470-475.
24. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with a significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. // Arch. Dis. Child., 2009. – v. 94. – pp. 99-103.
25. Mage D., Donner E. The fifty percent male excess of infant respiratory mortality. // Acta Paediatr., 2004. – v. 93. – pp. 1210-1215.
