Последовательная таргетная терапия у больных метастатическим раком почки

А.С. КАЛПИНСКИЙ ¹, к.м.н., А.Д. КАПРИН ^{1, 2}, д.м.н., профессор, А.А. КОСТИН ¹, д.м.н., профессор, К.М. НЮШКО ¹, к.м.н.
¹ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
² Российский университет дружбы народов, кафедра урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии медицинского факультета, Москва

Ежегодно в мире регистрируют более 200 тыс. новых больных почечно-клеточным раком (ПКР). У 25% первичных больных при обследовании диагностируют метастатический ПКР (мПКР) и у 20-40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства в последующем диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, заболеваемость местно-распространенным и мПКР остается высокой. Ингибиторы тирозинкиназ продемонстрировали эффективность в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокиновой терапией или плацебо. Одним из первых исследований, прямо сравнивающих таргетные препараты, стало рандомизированное исследование 3 фазы AХIS, в котором изучали эффективность акситиниба в прямом сравнении с сорафенибом у больных мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии. В исследование включили 723 пациента мПКР, которых рандомизировали 1:1 на прием акситиниба (n = 361) и сорафениба (n = 362). Ранее получали сунитиниб 389 (54%) больных, 251 (35%) - цитокины, 59 (8%) - бевацизумаб, и 24 (3%) - темсиролимус. Медиана общей выживаемости составила 20,1 мес. в группе акситиниба и 19,2 мес. в группе сорафениба (р = 0,374). Медиана выживаемости без прогрессирования в общей популяции пациентов была достоверно выше в группе акситиниба по сравнению с сорафенибом (6,7 мес. и 4,7 мес., р < 0,0001) (р < 0,0001). Высокая частота регистрации артериальной гипертензии (17%), ассоциированной с применением препарата акситиниб, при детальном анализе оказалась достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии. Медиана общей выживаемости больных с развившейся в течение 12 нед. после рандомизации артериальной гипертензией у пациентов с диастолическим артериальным давлением (АД) ≥ 90 мм рт. ст. была достоверно продолжительнее, чем у больных с диастолическим АД < 90 мм рт. ст.: 20,7 мес. против 12,9 мес. в группе акситиниба (р = 0,0116) и 20,2 мес. против 14,8 мес. в группе сорафениба (р = 0,0020). Акситиниб - один из первых таргетных препаратов, который продемонстрировал эффективность в прямом сравнении с другим таргетным препаратом, - сорафенибом - в рамках рандомизированного исследования 3 фазы AXIS у больных мПКР, спрогрессировавших на фоне системной терапии 1 линии. Акситиниб по сравнению с сорафенибом достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования вне зависимости от терапии первой линии (терапия цитокинами или ингибиторами тирозинкиназ, р < 0,0001). Акситиниб обладает удовлетворительным профилем безопасности, а артериальная гипертензия, ассоциированная с применением препарата акситиниб, является подтвержденным маркером эффективности таргетной терапии. Соблюдение рекомендаций по оптимизации дозы акситиниба и коррекции артериальной гипертензии у больных мПКР позволяют достигать наилучшей выживаемости.

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3 место в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря. В 2012 г. Было зарегистрировано более 337 тыс. первичных больных ПКР; 143 369 пациентов погибло от этого заболевания [1]. В России в 2013 г. зарегистрировано 20 892 новых случаев заболевания ПКР. По темпам прироста онкологической заболеваемости за последние 10 лет ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (29,14%). Однако, несмотря на высокую частоту выявления (56,6%) локализованного ПКР I-II стадии в России в 2013 г., у 21,5% больных при первичном обследовании выявили отдаленные метастазы ПКР, а у 20--40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства в последующем диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, заболеваемость местно-распространенными и метастатическими формами ПКР в мире и в России остается высокой [1, 2].

Метастатический ПКР относится к химиорезистентным опухолям. До появления таргетных препаратов варианты системной терапии мПКР были ограничены только цитокиновой терапией с применением интерлейкина-2 или интерферона ɑ, которая характеризуется низкой эффективностью при раке почки. С открытием патогенетического пути развития ПКР, ассоциированного с геном von Hippel-Lindau (VHL), в арсенале онкологов и урологов с 2005 г. появилось 7 новых таргетных препаратов, зарегистрированных и разрешенных к применению при мПКР в США, Европе и РФ: в первой линии терапии -- сунитиниб (Сутент®); бевацизумаб (Авастин®) в комбинации с ИФН-альфа; пазопаниб (Вотриент®); темсиролимус (Торизел®) – при неблагоприятном прогнозе; во второй линии -- сорафениб (Нексавар®); акситиниб (Инлита®); эверолимус (Афинитор®). Таргетные препараты, блокирующие активность VEGF (VEGF -- Vascular Endothelial Growth Factor) и его рецепторов, такие как сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб и пазопаниб, продемонстрировали свою эффективность в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокиновой терапией или плацебо. До недавнего времени исследований 3 фазы, сравнивающих эффективность двух таргетных препаратов, не было. Одним из первых стало исследование 3 фазы по изучению эффективности акситиниба в сравнении с сорафенибом у больных мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии [3--15].

Акситиниб (Инлита) -- мощный селективный ингибитор второго поколения рецепторов VEGFR 1, 2, и 3 типов. Акситиниб блокирует рецепторы VEGF в суб-наномолярных дозах препарата. Относительная эффективность препарата акситиниб в 50--450 раз выше, чем у ингибиторов VEGFR первого поколения. Кроме того, ингибиторы VEGFR первого поколения блокируют и другие мишени, например рецепторы фактора роста тромбоцитов PDGF (PDGF -- Platelet-Derived Growth Factor) и другие тирозинкиназы (b-Raf, KIT, и FLT-3), которые не подавляет акситиниб. Эта нежелательная активность влияет на профиль токсичности ингибиторов тирозинкиназ первого поколения, и, вероятно, более селективный механизм ингибиторов рецепторов VEGFR, таких как акситиниб, может продемонстрировать большую эффективность [16--20].

Эффективность препарата акситиниб первоначально изучили в ряде исследований. Так, в исследовании 2 фазы у больных с цитокин-рефрактерным мПКР частота объективного ответа в группе акситиниба составила 44%, а медиана времени до прогрессирования -- 15,7 мес.; общая выживаемость -- 29,9 мес. Пятилетняя выживаемость составила 20,6% (95% Доверительный интервал (ДИ) 10,9--32,4). Частота объективного ответа в группе акситиниба у японских пациентов с цитокин-рефрактерным мПКР была 55%, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) -- 12 мес.

Эффективность препарата акситиниб у пациентов, рефрактерных к терапии ингибиторами тирозинкиназ (сорафениб) в предшествующей линии, была продемонстрирована в исследовании II фазы. Частота объективного ответа при применении акситиниба в этом случае составила 22,6%, а медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость -- 7,4 мес. и 13,6 мес. соответственно [31].

Эти обнадеживающие данные исследований 2 фазы продемонстрировали эффективность акситиниба во второй линии таргетной терапии больных мПКР, в связи с чем было инициировано рандомизированное исследование 3 фазы AXIS по прямому сравнению эффективности и безопасности терапии акситинибом и сорафенибом у пациентов мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии [21--24].

В период с 15 сентября 2008 г. по 23 июля 2010 г. в исследование включили 723 пациента мПКР из 175 центров в 22 странах, которых рандомизировали 1:1 на прием акситиниба (n = 361) и сорафениба (n = 362). Сорафениб был выбран в качестве препарата сравнения в данном исследовании, поскольку на момент начала исследования не было зарегистрировано препарата второй линии терапии мПКР после прогрессирования на ингибиторах тирозинкиназ. Акситиниб назначали в дозе 5 мг дважды в день и сорафениб 400 мг дважды в день. Больным с отсутствием побочных эффектов выше 2-й степени и без артериальной гипертензии допустимо было повышение дозы акситиниба до 7 мг, а затем и до 10 мг дважды в день с интервалом не менее 14 дней. Из 723 больных, которые были включены в исследование, 389 (54%) -- ранее получали сунитиниб, 251 (35%) -- цитокины, 59 (8%) -- бевацизумаб и 24 (3%) -- темсиролимус. По основным демографическим показателям группы больных были сопоставимы [25].

Первичный анализ результатов исследования провели в августе 2010 г, на тот момент прекратили лечение 221 (61%) из 361 пациентов в группе лечения акситинибом и 256 (71%) из 362 больных в группе сорафениба. Средняя продолжительность терапии акситинибом составила 6,4 мес. (0,03--22) и сорафенибом -- 5,0 мес. (0,03--20). К основным причинам прекращения лечения относили прогрессирование заболевания и побочные явления, связанные с препаратом, (14 (4%) из 359 в группе акситиниба и 29 (8%) из 355 в группе сорафениба). К наиболее распространенным побочным эффектам, которые привели к прекращению приема акситиниба, были утомляемость у 4 (1%) больных и транзиторная ишемическая атака -- у 3 (<1%); в группе сорафениба -- ладонно-подошвенный синдром у 4 (1%) больных, диарея -- у 3 (<1%) и астения -- у 3 (<1%) пациентов. Достоверно лучшие показатели медианы ВБП выявлены в группе акситиниба (6,7 мес.) по сравнению с сорафенибом (4,7 мес.); р <0,0001 (табл. 1 и рис. 1). Медиана ВБП пациентов, которые ранее получали цитокиновую терапию, составила 12,1 мес. в группе акситиниба и 6,5 мес. в группе сорафениба, р < 0,0001. Медиана ВБП больных, ранее получавших терапию сунитинибом, также была достоверно лучше и составила 4,8 мес. в группе пациентов, получивших акситиниб, по сравнению с 3,4 мес. в группе, получивших сорафениб; р = 0,0107. Частота объективного ответа также была выше в группе акситиниба (19%), чем в группе пациентов, принимавших сорафениб (9%); р = 0,0001. К наиболее частым побочным эффектам, связанным с применением препарата акситиниб, относили диарею, артериальную гипертензию, утомляемость, снижение аппетита, тошноту и дисфонию, в то время как при терапии сорафенибом часто регистрировали ладонно-подошвенный синдром, алопецию и сыпь [25].

Окончательный анализ результатов исследования AXIS опубликовали авторы во главе с RJ Motzer в 2013 г. На момент проведения анализа (1 ноября 2011 г.) медиана продолжительности терапии акситинибом составила 8,2 мес. (<0,1--33,4 мес.), а сорафенибом -- 5,2 мес. (0,2--34, 1 мес.). Снижение дозы препарата зарегистрировали у 121 (34%) из 359 больных, получавших акситиниб, и у 192 (54%) из 355 пациентов, получивших терапию сорафенибом. Более того, у 136 (38%) пациентов дозировку акситиниба титровали выше 5 мг дважды в день. За время наблюдения зарегистрировали 425 смертей: 211 в группе акситиниба и 214 в группе сорафениба. Достоверных различий в общей выживаемости (ОВ) в группе акситиниба (20,1 мес.) и сорафениба (19,2 мес.) не выявили; p = 0,3744 (рис. 2), что связано с переключением пациентов из обеих групп на таргетную терапию 3 линии после прогрессирования в исследовании AXIS. При стратификации больных в зависимости от полученной ранее терапии достоверных различий также не выявлено. Медиана ОВ пациентов, которые ранее получали цитокиновую терапию (29,4 мес. в группе акситиниба и 27,8 мес. в группе сорафениба; р = 0,14) и терапию сунитинибом (15,2 мес. в группе акситиниба и 16,5 мес. в группе сорафениба, р = 0,49), также была сопоставима в обеих исследуемых группах больных. Достоверных различий в показателях ОВ в группах больных, ранее получавших бевацизумаб с интерфероном альфа или темсиролимус, также не выявили, р > 0,05 [26].

Согласно обновленным заключительным результатам исследования, на 1 ноября 2011 г. медиана ВБП, по оценке исследователей, была более продолжительная в группе больных, получивших акситиниб (8,3 мес.; 95% ДИ 6,7--9,2), чем в группе пациентов, принимавших сорафениб (5,7 мес.; 95% ДИ 4,7--6,5), p < 0,0001. При стратификации, в зависимости от полученного ранее лечения, выявлена достоверно более продолжительная ВБП у больных, получивших акситиниб и ранее принимавших сунитиниб или цитокины. Медиана ВБП в группе больных, ранее леченных сунитинибом и получивших в исследовании акситиниб, составила 6,5 мес. (95% ДИ 5,7--7,9) по сравнению с 4,4 мес. (95% ДИ 2,9--4,7) в группе сорафениба (р = 0,0022); у больных, ранее получавших цитокиновую терапию, -- 12,2 мес. (95% ДИ 10, 2--15,5) в группе акситиниба против 8,2 мес. (95% ДИ 6,6--9,5) в группе сорафениба, р < 0,0001. Достоверных различий в ВБП в небольших подгруппах больных, ранее получавших терапию бевацизумабом с интерфероном альфа или темсиролимусом, в обеих исследуемых группах не выявлено, р > 0,05. Частота объективных ответов, согласно исследовательской оценке, оказалась больше в группе больных мПКР, принимавших акситиниб, чем получивших сорафениб, 82 (23%) из 361 пациентов против 45 (12%) из 362 пациентов; соответственно р = 0,0001 [26].

При проведении однофакторного анализа в исследовании выявлены следующие прогностические факторы, оказывающие влияние на общую выживаемость: вид предыдущего лечения (цитокины или сунитиниб), соматический статус по шкале ECOG, группа риска по шкале Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), время от постановки диагноза до начала лечения, количество и органопринадлежность метастатических очагов (печень и кости), нефрэктомия в анамнезе, предшествующая лучевая терапия, уровень скорректированного кальция, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. При проведении многофакторного анализа к прогностическим факторам, ассоциированным с короткой ОВ, относили вид предыдущего лечения (цитокины или сунитиниб), соматический статус по шкале ECOG = 1, менее 1 года от постановки диагноза до начала лечения в исследовании AXIS, более чем один метастатический очаг, наличие метастазов в печени, метастазы в костях скелета, гемоглобин ниже нижней границы нормы, уровень скорректированного кальция выше 10 мг/дл, уровень лактатдегидрогеназы в 1,5 раза выше верхней границы нормы, а также уровень щелочной фосфатазы или нейтрофилов, превышающий верхнюю границу нормы [26].

Диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита и тошнота -- наиболее частые побочные эффекты всех степеней тяжести, связанные с приемом акситиниба и зарегистрированные более чем у 30% из 359 больных, в то время как при терапии сорафенибом более чем у 30% из 355 больных регистрировали диарею, артериальную гипертензию, ладонно-подошвенный синдром, алопецию и сыпь. К наиболее часто встречавшимся побочным эффектам ≥ 3 степени тяжести относили артериальную гипертензию, диарею и утомляемость у больных, получавших акситиниб, и ладонно-подошвенный синдром, артериальную гипертензию и диарею в группе сорафениба (табл. 2) [26].

В связи с высокой частотой регистрации артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата акситиниб, авторы провели детальный анализ и выявили, что медиана общей выживаемости больных, у которых диастолическое артериальное давление (АД) повышалось до 90 мм рт. ст. и выше в течение первых 8 или 12 нед. лечения акситинибом, была более продолжительной, чем у больных с диастолическим АД ниже 90 мм рт. ст. Ту же закономерность выявили и у пациентов с систолическим АД 140 мм рт. ст. и выше, чем с систолическим АД ниже 140 мм рт. ст. (табл. 3). При проведении многофакторного анализа выявлено достоверное влияние на ОВ таких факторов, как диастолическое АД 90 мм рт. ст. и выше или систолическое АД 140 мм рт. ст. и выше. Отношение рисков для диастолического АД 90 мм рт. ст. и выше по сравнению с диастолическим АД ниже 90 мм рт. ст. составило 0,627 (95% ДИ 0,507--0,776; р < 0,0001). Отношение рисков для систолического АД 140 мм рт. ст. и выше по сравнению с систолическим АД ниже 140 мм рт. ст. составило 0,490 (95% ДИ 0,391--0,613; р < 0,0001). При оценке влияния данных факторов на ВБП в обеих группах лечения в 8 и 12-недельные промежутки достоверных различий не выявлено [26].

Rini BI с соисследователями опубликовали анализ группы больных с диагностированной артериальной гипертензией, принимавших акситиниб и сорафениб в исследовании AXIS. После исключения больных с неконтролируемой артериальной гипертензией зарегистрировали 145 (40,4%) больных, принимавших акситиниб и 103 (29,0%) пациента, получавших сорафениб. Авторы отметили, что артериальная гипертензия 3 степени тяжести была выявлена у 55 (15,3%) и 38 (10,7%) пациентов соответственно. Четвертую степень тяжести артериальной гипертензии зарегистрировали у одного (0,3%) пациента в каждой группе. Перерыв в приеме препарата акситиниб из-за артериальной гипертензии проводили 46 (12,8%) больным, снижение дозы 16 (4,5%) пациентам и прекращение приема препарата одному (0,3%) пациенту. Около 50% больных из группы акситиниба несмотря на артериальную гипертензию 3 или 4 степени тяжести, продолжали лечение ≥ 9 мес. Неблагоприятные явления, связанные с артериальной гипертензией, диагностированы лишь у <1% больных, получавших терапию акситинибом. Артериальную гипертензию чаще регистрируют на фоне приема препарата акситиниб, чем сорафениб; ассоциированная с приемом акситиниба артериальная гипертензия редко приводит к прекращению лечения или сердечно-сосудистым осложнениям. По мнению авторов, мониторинг АД и корригирующая его терапия позволяют контролировать артериальную гипертензию и проводить длительное противоопухолевое лечение [27].

Авторы во главе с Escudier B. в 2014 г. опубликовали результаты анализа группы больных, которые приеимаои препарат акситиниб в исследовании AXIS и ранее получали в качестве терапии первой линии препараты сунитиниб или цитокины. Исследователи оценили ВБП и общую выживаемость в группах больных, выделенные в зависимости от наличия или отсутствия объективного ответа на предшествующую терапию, от продолжительности предшествующей терапии (< или ≥ медианы) и в зависимости от объема опухолевого поражения (< или ≥ медианы первоначальной суммы наибольших диаметров измеряемых очагов). Авторы продемонстрировали, что ответ на предшествующую терапию не влияет на результаты терапии второй линии препаратами акситиниб или сорафениб. ВБП оказалась более продолжительной у больных, принимавших акситиниб и ранее получивших терапию цитокинами, а также у больных из группы сорафениба с небольшим объемом опухолевого поражения, которые ранее получали терапию сунитинибом. Общая выживаемость на таргетной терапии второй линии оказалась более продолжительной у больных, получавших более длительное время предшествующую терапию, хотя данные были недостоверными в группе последовательной терапии сунитинибом и затем акситинибом (табл. 4). Общая выживаемость также была продолжительнее у пациентов с меньшим объемом опухолевого поражения, но не достоверна при применении последовательности цитокины-акситиниб. Медиана общей выживаемости в группе акситиниба с начала лечения сунитинибом составила 33,7 мес. (95% ДИ 28,6--36,9) и 33,6 мес. (95% ДИ 30,1--37,4) в группе сорафениба (р = 0,560). Медиана общей выживаемости в группе акситиниба с начала лечения цитокинами составила 62,2 мес. (95% ДИ 43,6--86,1) в группе акситиниба против 55,8 мес. (95% ДИ 35,0--212,1) в группе больных, принимавших сорафениб (р = 0,139). Медиана продолжительности предшествующего лечения была 9,7 мес. в группе больных, принимавших сунитиниб и 6,5 мес. в группе пациентов, принимавших цитокины. ВБП оказалась значительно продолжительнее в группе больных, получивших вторую линию терапии акситинибом и ранее -- более длительную предшествующую терапию цитокинами по сравнению с теми больными, которые получили более продолжительную предшествующую терапию сунитинибом (табл. 4). Длительность предварительной терапии первой линии в группе больных, получивших во второй линии сорафениб, не влияла на ВБП этих больных. В противоположность этому, общая выживаемость больных, получивших вторую линию терапии акситинибом или сорафенибом, была значительно больше у пациентов, ранее получавших более продолжительную терапию, за исключением больных, получивших последовательную терапию сунитинибом-акситинибом. В заключении авторы отметили, что большая продолжительность терапии первой линии в исследовании AXIS позволяет достичь лучших результатов на второй линии терапии, а отсутствие ответа на терапию первой линии не исключает положительный клинический ответ на таргетную терапию второй линии [28].

Таким образом, акситиниб -- один из первых таргетных препаратов, продемонстрировавший эффективность в прямом сравнении с другим таргетным препаратом – сорафенибом -- в рамках рандомизированного исследования 3 фазы AXIS у больных мПКР, спрогрессировавших на фоне системной терапии 1 линии. Акситиниб достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования в общей популяции больных (6,7 мес.), а также у пациентов, ранее получавших цитокиновую терапию (12,1 мес.) и терапию сунитинибом (4,8 мес.) по сравнению с сорафенибом, р < 0,0001. По частоте объективного ответа акситиниб более чем в 2 раза превзошел сорафениб (19% против 9%), р = 0,0001. По результатам исследования AXIS акситиниб, согласно российским и международным рекомендациям, является единым стандартом второй линии терапии мПКР вне зависимости от предшествующего лечения (цитокины или ингибиторы тирозинкиназ) [14, 15, 29, 30]. Акситиниб обладает удовлетворительным профилем безопасности, а артериальная гипертензия, ассоциированная с применением препарата акситиниб, является достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии и увеличения общей выживаемости.