С.В. МИШУГИН1, к.м.н., А.А. МОРДОВИН1, А.А. ГРИЦКЕВИЧ2, к.м.н., И.Г. РУСАКОВ1, д.м.н., профессор
1 ГБУЗ ГКБ №57, г. Москва
2 Краевой онкологический диспансер, г. Краснодар
Одним из важных направлений в лечении местно-распространенной и метастатической форм рака предстательной железы (РПЖ) является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ. Статья посвящена эффективности синтетического агониста ЛГРГ бусерелина (Бусерелин-депо) в лечении пациентов с гормонозависимым РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня простат-специфического антигена, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных эффектов.
В России заболеваемость РПЖ в последнее десятилетие стремительно возрастает. В 2012 г. зарегистрировано более 29 тыс. новых случаев. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ вышел на второе место. Высоким остается и показатель смертности [1].
Несмотря на тенденцию к увеличению выявления больных с локализованной формой РПЖ, у 49,6% первично выявленных больных диагностируются местно-распространенные и метастатические формы [1], а именно эти пациенты чаще всего нуждаются в поликомпонентном лечении [2].
На протяжении многих лет основным направлением в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [3]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [4], а также прекращения андрогенного эффекта вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [5].
Одним из вариантов ГТ является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ [6]. Многочисленные исследования показали, что этот вариант лечения не уступает по эффективности хирургической кастрации и имеет ряд преимуществ – обратимый характер гормонального воздействия, возможность проведения интермиттирующей схемы гормонотерапии с регрессией побочных осложнений и реакций на фоне временной отмены препаратов [7, 8].
Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.
Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови [9–11].
С начала декабря 2012 г. по декабрь 2013 г. на базе Городской больницы №57, ОД №3 Москвы и Краснодарского краевого онкологического диспансера наблюдались 86 пациентов с РПЖ в возрасте от 58 до 69 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,2 года.
Всем пациентам до проведения лечения был верифицирован диагноз РПЖ при помощи общеклинических и специальных методов исследования, включающих определение простат-специфического антигена (ПСА) и гистологическую верификацию онкологического процесса, ультразвуковое исследование внутренних органов и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, остеосцинтиграфию, рентгенографию органов грудной клетки. По показаниям выполнялась магнитно-резонансная и/или компьютерная томография для уточнения распространения процесса.
У 44 пациентов был диагностирован местно-распространенный РПЖ, у 42 – генерализованный (табл. 1). Больные были разделены на две группы с равным количеством пациентов, у которых имелись костные метастазы.
В первой группе (n = 45) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n = 41) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 мес.
Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг с частотой приема 1 раз в 28 дней путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы, а также выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.
Пациенты второй группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. У больных с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой.
При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 2).
У пациентов обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.
В дальнейшем всем больным каждые 4 нед. выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 мес. проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершении лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.
Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 105,2 нг/мл, во второй – 94,7 нг/мл. После начала лечения у большинства пациентов отмечалась положительная динамика ПСА, характеризующаяся его резким снижением в течение первых 2 мес. лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.
На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений ПСА со 105,2 нг/мл до 36,8 нг/мл через 2 мес., до 27,2 нг/мл – через 4 мес., до 3,2 нг/мл – через 6 мес. В группе пациентов, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, также отмечалась регрессия среднего показателя ПСА: с 94,7 нг/мл до 23,05 нг/мл через 2 мес., до 12,68 нг/мл - через 4 мес. (-82%), до 3,01 нг/мл – через 6 мес. (рис. 1).
С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено уменьшение объема предстательной железы с 54,5 до 39,6 см3 к 6 мес. лечения (-27 %). Средний объем предстательной железы у пациентов 2-й группы составил 62,7 см3. После 6 мес. лечения объем железы уменьшился на 30,2% (43,8 см3). Зарегистрированное изменение объема предстательной железы в процессе лечения стало предпосылкой для уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания у подавляющего большинства больных исследуемых групп.
Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,2 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,19 нг/мл.
В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп. В первой группе: с исходных 17,2 до 2,02 нг/мл через 2 мес. и 0,43 нг/мл через 4 мес. лечения. Во второй группе через 2 мес. произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,19 до 1,5 нг/мл и до 0,4 нг/мл через 4 мес. лечения (рис. 2). После 4 мес. лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.
Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Принимая во внимание положительные результаты 6-месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.
Была отслежена динамика уровня тестостерона в первой и второй группе пациентов после отмены лечения аналогами ЛГРГ. При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня тестостерона выше кастрационных значений при применении бусерелина происходит через 1 мес. с момента завершения лечения, а во второй группе пациентов, где использовались другие аналоги ЛГРГ, это отмечено через 1,8 мес. Дальнейшее наблюдение показало, что время восстановления исходных значений уровня тестостерона наступает в группе бусерелина через 2,4 мес., а при применении других аналогов ЛГРГ через 3,2 мес.
У 59 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80–100%, у 17 – 60-70% и у 10 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 4 (8,9%) пациентов 1-й группы и у 3 (7,3%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 3).
При проведении анализа перед применением препаратов у 39 пациентов (45,3%) наблюдался болевой синдром; 47 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 13 (15,1%) больных, 9 (10,5%) пациентов нуждались в непостоянном использовании наркотических анальгетиков для снижения болевого синдрома и 17 (19,8%) пациентов постоянно принимали ненаркотические анальгетики. После 6 мес. применения препаратов количество пациентов, не требующих приема анальгетиков, в обеих группах увеличилось на 5,8%. В то же время отказаться полностью от использования анальгетических препаратов никто из больных не смог (табл. 4).
При применении Бусерелина-депо подавляющее большинство больных предъявляли жалобы на «приливы», потливость, что также отмечали пациенты, получавшие лечение другими агонистами ЛГРГ. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза. Следует отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.
Опыт применения Бусерелина-депо показал, что он высокоэффективен для лечения гормонзависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных эффектов. У ряда пациентов отмечено повышение статуса активности, а также снижение потребности и дозы анальгетиков.
Отмечено более раннее восстановление исходного уровня тестостерона после завершения курса Бусерелином-депо по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, что снижает тяжесть побочных эффектов ГТ и улучшает качество жизни пациентов.
Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году. М., 2014.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М., 2013.
3. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II The effect of castration, estrogen and androgen injections on serum. Cancer Res, 1944, 1: 293-297.
4. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology, 2000, 56: 1021-4.
5. Evans CP, Fleshner N, Fitzpatrick JM et al. An evidence-base approach to understanding the pharmacological class effect in the management of prostatic diseases. BJU Int, 2005, 95: 742-9.
6. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic rewiew and meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2000, 132, 7: 566-577.
7. Anderson J, Abrahamsson PA, Crawford D et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy. BJU Int, 2008, 101:1497-1501.
8. Heidenreich A, Pfister D, Ohlamann CH et al. Androgen deprivation for advanced prostate cancer. Urologe, 2008, 47: 270-83.
9. Klioze SS, Miller MF, Spiro TP. A randomized, comparative study of buserelin with DES/ orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin Oncol, 1988;11 (Suppl. 2): S17-S182.
10. Huben RP, Murphy GP. A comparison of diethylstilbestrol or orchiectomy with buserelin and with methotrexate plus diethylbestrol or orchiectomy in newly diagnosed patients with clinical stage D2 cancer of the prostate. Cancer, 1988, 62: 1881-7.
11. Bruun E, Frimodt-Moller C. The effect of buserelin versus conventional antiandrogenic treatment in patients with T2-4NXM1 prostatic cancer. A prospective, randomized multicentre phase III trial. The “Danish Buserelin Study Group”. Scand J Urol Nephrol, 1996, 30: 291-7.
