Содержание
- Молекулярная биология болезни Гиппеля-Линдау
- Клиническая картина капиллярной гемангиобластомы сетчатки
- Диагностика капиллярной гемангиобластомы сетчатки
- Лечение капиллярной гемангиобластомы сетчатки
- Наблюдение за пациентами с капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Болезнь (фон) Гиппеля-Линдау (БГЛ) - наследственный аутосомно-доминантный синдром, проявляющийся множеством доброкачественных и злокачественных опухолей, который диагностируется примерно у 1 из 36 тысяч человек.
Начальные проявления заболевания могут возникать в детском, подростковом или более позднем возрасте (средний возраст около 26 лет). Спектр опухолей, связанных с БГЛ, включает:
- Гемангиобластома центральной нервной системы
- Гемангиобластома сетчатки
- Светлоклеточный почечно-клеточный рак
- Феохромоцитома
- Опухоли эндолимфатического мешка среднего уха
- Серозная цистаденома и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы
- Папиллярная цистаденома придатка яичка и широкой связки матки
Молекулярная биология болезни Гиппеля-Линдау
Ген фон Гиппеля-Линдау (VHL) был картирован на хромосоме 3p25 и клонирован в начале 1990-х, а дальнейшие исследования в понимании функции гена VHL продолжались в течение следующих 20 лет. Продукт этого гена, белок VHL, действует как супрессор опухолей. Как и в случае с патогенными вариантами некоторых других генов-супрессоров опухолей (например, гена ретинобластомы 1, RB1), модель «двух ударов» была подтверждена для БГЛ, при которой вариант потери функции зародышевой линии инактивирует одну копию VHL-гена во всех клетках. Для развития опухолей, связанных с VHL, должна произойти потеря экспрессии второго нормального аллеля либо из-за соматических изменений, либо из-за делеции второго аллеля, либо из-за гиперметилирования его промотора. При спорадическом почечно-клеточном раке инактивация VHL за счет соматических изменений обоих аллелей очень распространена.
За последние два десятилетия были достигнуты значительные успехи в понимании биологии, лежащей в основе формирования опухолей, связанных с VHL. Белок VHL образует стабильный комплекс с несколькими другими белками, включая элонгины В и С, а также куллин 2. Этот комплекс нацелен на несколько белков для протеасомной деградации, тем самым регулируя их уровни внутри клетки. Компонент VHL этого комплекса функционирует как убиквитинлигаза E3 для молекул-мишеней. После связывания с комплексом VHL молекулы-мишени ковалентно связываются с убиквитином, облегчая деградацию протеасомой.
В дополнение к своей функции убиквитинлигазы E3, VHL выполняет несколько других важных клеточных функций, включая поддержание первичной реснички, регуляцию цитокинеза, контроль функции микротрубочек, целостность внеклеточного матрикса и регуляцию клеточного цикла. Патогенные варианты гена VHL также связаны с врожденными формами истинной полицитемии.
Клиническая картина капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Капиллярные гемангиобластомы сетчатки обнаруживаются у 70% пациентов с БГЛ к возрасту 60 лет; они часто многоочаговые и двусторонние. По сравнению с пациентами со спорадическими гемангиобластомами сетчатки пациенты с БГЛ намного моложе и чаще имеют множественные поражения. В одной серии из 31 пациента с БГЛ и 37 пациентов без неё пациенты с БГЛ были моложе (18 лет против 36 лет соответственно), имели в среднем четыре опухоли и были более склонны к развитию новых опухолей, чем пациенты без заболевания. заболевание.
В исследовании 890 пациентов с БГЛ у 335 пациентов была капиллярная гемангиобластома сетчатки как минимум в одном глазу. Поражения были обнаружены односторонне у 42% и двусторонне у 58% пострадавших пациентов. Корреляции между возрастом, полом и латеральностью поражения выявлено не было. Из вовлеченных глаз 87% имели опухоли, которые можно было визуализировать индивидуально; из них опухоли обычно обнаруживались только в периферической части сетчатки (85%) и реже в юкстапапиллярной области (15%). Количество опухолей на периферии в среднем составляло 2,5+/-1,8 на глаз, при этом 25% глаз имели поражение более одного квадранта сетчатки. Оценка взаимосвязи генотип-фенотип при капиллярной гемангиобластоме сетчатки показала, что у 15% людей с вариантами, которые приводят к полной потере белка VHL, развилась гемангиобластома по сравнению с общей распространенностью в популяции пациентов 37%. Было обнаружено, что риск потери зрения увеличивается с возрастом, хотя количество опухолей существенно не увеличивается в зависимости от возраста.
Как и в случае с кажущимися спорадическими гемангиобластомами центральной нервной системы (ЦНС), любой пациент с капиллярной гемангиобластомой сетчатки (особенно в возрасте до 40 лет) должен пройти генетическое тестирование зародышевой линии на наличие патогенных вариантов гена VHL.
Рутинное наблюдение за капиллярной гемангиобластомой сетчатки рекомендуется для пациентов с заболеванием VHL из-за его высокой частоты. Частое появление таких поражений в детстве делает важным инициировать офтальмологическое наблюдение в педиатрической популяции после постановки диагноза, и это является одной из причин, по которой рекомендуется генетическое тестирование на патогенные варианты гена VHL у детей раннего возраста.
Диагностика капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Пациентов с подозрением на БГЛ следует направлять в специализированные центры для оценки, генетического консультирования и окончательного диагноза с помощью генетического тестирования, даже если в семейном анамнезе нет этой болезни.
Пациентов следует направлять на соответствующую генетическую консультацию в сочетании с генетическим тестированием на патогенные варианты гена VHL. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, и больные люди имеют 50-процентную вероятность передачи ассоциированного с болезнью варианта гена VHL каждому потомку. Учитывая разный возраст появления опухоли, большинство людей с БГЛ доживают до зрелого возраста и рожают детей в основном до постановки диагноза. Таким образом, нет ничего необычного в том, чтобы увидеть многопоколенческие родословные БГЛ со многими пораженными людьми, каждый из которых имеет несколько разные модели диагнозов опухолей и разный возраст начала заболевания.
Среди редких пациентов с соматическим мозаицизмом риск для потомства зависит от того, несет ли зародышевая ткань патогенный вариант, хотя это обычно не определяется клинически. Таким образом, пациенты с документально подтвержденным мозаицизмом должны быть проинформированы о том, что риск рождения больного ребенка может достигать 50% и что любой больной ребенок унаследует патогенный вариант в 100% своих клеток и потенциально будет иметь более тяжелые проявления болезни, чем мозаичный родитель.
Диагноз БГЛ у ребенка здоровых родителей может быть очень тревожным, и следует тщательно объяснить концепцию патогенных вариантов de novo или переменной экспрессивности (например, когда у родителя еще не была диагностирована опухоль, связанная с БГЛ). Никогда не следует предполагать, что здоровые родители отрицательны на патологический вариант гена VHL без прямого генетического тестирования. Родителей следует успокоить, а возможную вину смягчить, объяснив, что патогенный вариант de novo вряд ли может быть результатом какого-либо действия, имевшего место непосредственно перед беременностью или во время нее.
Растет обеспокоенность родителей относительно того, когда предоставлять информацию о диагнозе детям с положительным генетическим тестом на VHL. В общем, лучше всего передавать эту информацию в различных условиях по мере взросления ребенка, и родители могут получить помощь от медицинского работника при инициировании этих дискуссий.
Лечение капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Лечение капиллярной гемангиобластомы сетчатки требует, чтобы преимущества лечения были сбалансированы с потенциальными осложнениями, связанными с лечением. Данные о том, можно ли внимательно наблюдать за небольшими поражениями без специфического лечения, до тех пор, пока не появятся какие-либо признаки роста или симптомы, противоречивы. Некоторые группы рекомендуют лечить капиллярную гемангиобластому сетчатки сразу после обнаружения (чтобы предотвратить рост и осложнения), в то время как другие ждут некоторого изменения в размере, прежде чем начинать лечение. Для тех, кто начинает лечение, мы предлагаем лазерную фотокоагуляцию, а не другие методы лечения. Другие альтернативные варианты включают фотодинамическую терапию или лучевую терапию. Системная терапия белзутифаном является приемлемым вариантом для пациентов, которым противопоказана местная терапия из-за близости опухоли к зрительному нерву или множественных прогрессирующих поражений. Клинические испытания приветствуются, если таковые имеются.Местная терапия. Лазерная фотокоагуляция эффективна более чем в 70% случаев, как правило, при однократном лечении и является предпочтительным методом лечения. Исключением является то, что гемангиобластомы зрительного нерва не следует лечить этими методами из-за вредных побочных эффектов на нормальную сетчатку. Фотодинамическая терапия также может рассматриваться как вариант лечения капиллярной гемангиобластомы сетчатки, хотя данные о ее эффективности ограничены. Внешняя лучевая терапия может быть использована в качестве терапии спасения, если другие методы оказались неэффективными.
Белзутифан, ингибитор индуцируемого гипоксией фактора-2альфа (HIF-2альфа), является вариантом лечения пациентов с капиллярными гемангиобластомами сетчатки, расположенными близко к зрительному нерву, или пациентов с множественными прогрессирующими гемангиобластомами; такие пациенты, как правило, не подходят для местной терапии. В исследовании фазы II белзутифан улучшил состояние во всех 16 глазах (100%) у 12 пациентов с подлежащими оценке гемангиобластомами сетчатки.
Экспериментальная терапия (антиангиогенные средства) – необходимы дальнейшие исследовательские исследования для лучшего понимания биологии исходной гемангиобластомной клетки и ее эндотелия, а также для разработки активной системной терапии. Несколько ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которые препятствуют ангиогенезу, такие как сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб и ранибизумаб, продемонстрировали ограниченную эффективность при гемангиобластоме сетчатки.
Наблюдение за пациентами с капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Протоколы наблюдения сосредоточены на гемангиобластомах (включая капиллярные гемангиобластомы сетчатки), почечно-клеточном раке (ПКР), феохромоцитомах и аудиологическом исследовании, учитывая повышенный риск опухолей эндолимфатического мешка (ЭЛСТ) у пациентов с БГЛ. Рекомендации по наблюдению могут быть адаптированы к каждому пациенту с учетом текущего или предшествующего диагноза опухоли. Тем не менее, все люди с БГЛ, даже если в настоящее время они бессимптомны, должны понимать, что у них могут развиться проявления болезни, и им будет полезно следовать рекомендациям по эпиднадзору.
Несколько организаций предоставляют обновленные руководства по эпиднадзору, учитывающие современные методы визуализации и лабораторной диагностики. Международная группа клиницистов, занимающихся лечением детей с БГЛ, была созвана в 2016 году в рамках семинара Американской ассоциации исследований рака (AACR) по детской предрасположенности к раку. Группа рассмотрела как американские, так и европейские схемы по БГЛ и опубликовала рекомендации по эпиднадзору, которые предусматривали повышение интенсивности и более раннее начало скрининга. Эти рекомендации впоследствии были оценены консенсусной комиссией, сформированной Альянсом БГЛ, состоящей из клиницистов, занимающихся всеми областями знаний, связанных с лечением болезни, и представителей семинара AACR. Ниже приводится сводка этих рекомендаций.
Возраст от 0 до 4 лет
Каждые 6–12 месяцев
- Осмотр глаз/сетчатки с помощью непрямой офтальмоскопии детским специалистом, квалифицированным в диагностике и лечении заболеваний сетчатки, особенно у детей, о которых известно, что они являются носителями патогенного варианта гена VHL с младенчества.
- С 1 года – сбор анамнеза и физикальное обследование у врача, информированного о БГЛ.
- С 2 лет – измерение артериального давления и пульса
Каждые 6–12 месяцев
- Осмотр глаз/сетчатки с помощью непрямой офтальмоскопии детским специалистом, проинформированным о БГЛ, с использованием расширенного исследования.
- Анамнез и физикальное обследование клиницистом, информированным о БГЛ.
- Измерения артериального давления и пульса
- Оценка метанефринов в плазме или моче с использованием 24-часового анализа мочи.
Каждые 6–12 месяцев
- Осмотр глаз/сетчатки с помощью непрямой офтальмоскопии детским специалистом, проинформированным о БГЛ, с использованием расширенного исследования.
- Анамнез и физикальное обследование клиницистом, информированным о БГЛ.
- Оценка метанефринов в плазме или моче с использованием 24-часового анализа мочи.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием и без контрастирования головного, шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника
- Аудиограмма, выполненная аудиологом
Каждые 6–12 месяцев
- Осмотр глаз/сетчатки с помощью непрямой офтальмоскопии специалистом, проинформированным о БГЛ, с использованием расширенного исследования.
- Анамнез и физикальное обследование клиницистом, информированным о БГЛ.
- Оценка метанефринов в плазме или моче с использованием 24-часового анализа мочи.
- МРТ с контрастированием и без контрастирования головного, шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника
- Однократная МРТ головного мозга с тонкими срезами внутреннего уха/каменистой височной кости (внутренний слуховой проход) для исключения ЭЛСТ среднего уха
- МРТ брюшной полости с контрастом и без него
- Аудиограмма, выполненная аудиологом
Уменьшить частоту проверки зрения до ежегодной. Все остальные тесты остаются прежними.
Возраст дебюта 65 лет
Ежегодно
- Осмотр глаз/сетчатки с помощью непрямой офтальмоскопии специалистом, проинформированным о БГЛ, с использованием расширенного исследования.
- Анамнез и физикальное обследование клиницистом, информированным о БГЛ.
- Оценка метанефринов в плазме или моче с использованием 24-часового анализа мочи.
- Остановить контрольную МРТ для областей, в которых не было выявлено никаких проявлений болезни. Для областей с активным заболеванием продолжать визуализацию с частотой, позволяющей проводить последующее наблюдение и лечение рассматриваемых поражений.
Литература:
1. AlBloushi AF, Taskintuna I, Nowilaty SR. Retinal capillary hemangioblastoma and hemiretinal vein occlusion in a patient with primary congenital glaucoma: A case report // Saudi J Ophthalmol. 2019 Oct-Dec;33(4):401-404. doi: 10.1016/j.sjopt.2018.11.008. Epub 2018 Dec 8.
2. Chittiboina P, Lonser RR. Von Hippel-Lindau disease. Handb Clin Neurol // 2015;132:139-56. doi: 10.1016/B978-0-444-62702-5.00010-X.
3. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al. von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features // Radiology 1995; 194:629.
4. Cohen MN, Jumper JM, Duker JS. Treatment and Excision of Retinal Capillary Hemangioblastoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina // 2021 Mar;52(3):165-167. doi: 10.3928/23258160-20210302-09. Epub 2021 Mar 1.
5. Gorovoy IR, Duncan JL. Retinal hemangioblastoma // JAMA Ophthalmol. 2014 Mar;132(3):325. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.4329.
6. Hamza HS, Elhusseiny AM. Submacular sclerosing capillary hemangioblastoma // Am J Ophthalmol Case Rep. 2018 Jun 2;11:61-63. doi: 10.1016/j.ajoc.2018.05.010.
7. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. von Hippel-Lindau disease // Lancet 2003; 361:2059.
8. Maher ER, Kaelin WG Jr. von Hippel-Lindau disease // Medicine (Baltimore) 1997; 76:381.
9. Maher ER, Yates JR, Harries R, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease // Q J Med 1990; 77:1151.
10. Mishra P, Pal S, Kanaujia V, Sharma K. Retinal capillary hemangioblastoma associated with retinochoroidal coloboma in Von Hippel-Lindau disease // Indian J Ophthalmol. 2019 May;67(5):688-690. doi: 10.4103/ijo.IJO_1564_18.
11. Raja D, Benz MS, Murray TG, et al. Salvage external beam radiotherapy of retinal capillary hemangiomas secondary to von Hippel-Lindau disease: visual and anatomic outcomes // Ophthalmology 2004; 111:150.
12. Russell JF, Villegas VM, Schwartz SG, Weng CY, Davis JL, Flynn HW Jr, Harbour JW. Multimodal Imaging in the Diagnosis of Exophytic Juxtapapillary Retinal Capillary Hemangioblastoma // Am J Ophthalmol. 2021 May;225:128-136. doi: 10.1016/j.ajo.2021.01.002. Epub 2021 Jan 12. Erratum in: Am J Ophthalmol. 2022 Feb;234:341.
13. Singh AD, Nouri M, Shields CL, et al. Retinal capillary hemangioma: a comparison of sporadic cases and cases associated with von Hippel-Lindau disease // Ophthalmology 2001; 108:1907.
14. Singh AD, Nouri M, Shields CL, et al. Treatment of retinal capillary hemangioma // Ophthalmology 2002; 109:1799.
15. Singh AD, Shields CL, Shields JA. von Hippel-Lindau disease // Surv Ophthalmol 2001; 46:117.
16. Wiley HE, Krivosic V, Gaudric A, Gorin MB, Shields C, Shields J, Aronow ME, Chew EY. Management of Retinal Hemangioblastoma in von Hippel-Lindau Disease. Retina. 2019 Dec;39(12):2254-2263. doi: 10.1097/IAE.0000000000002572.
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al. Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease // Ophthalmology 2008; 115:181.
18. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease // Ophthalmology 2008; 115:1957.
19. Yaghy A, Ruben M, Shields CL. Retinal hemangioblastoma treated with photodynamic therapy // J Fr Ophtalmol. 2021 Jun;44(6):918-919. doi: 10.1016/j.jfo.2020.10.015. Epub 2021 Apr 15.
20. Zbar B, Kishida T, Chen F, et al. Germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North America, Europe, and Japan // Hum Mutat 1996; 8:348.
