ПАРФЕНОВ В.А., д.м.н, профессор, ВЕРБИЦКАЯ С.В., к.м.н., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Представлены данные по профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) на фоне неклапанной фибрилляции предсердий (ФП). Анализируются возможности антикоагулянтной терапии для вторичной профилактики ИИ при ФП – использование антагониста витамина К варфарина и новых пероральных антикоагулянтов: ингибиторов Ха фактора свертывания крови ривароксабана и апиксабана, прямого ингибитора тромбина дабигатрана. Изложены результаты субанализа исследования ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, перенесших ИИ или ТИА. Отмечается, что широкое использование в клинической практике пероральных антикоагулянтов при ФП может привести к существенному снижению заболеваемости ИИ и смертности от него в нашей стране.
Вторичная профилактика ишемического инсульта (ИИ) - профилактика инсульта у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) - одна из актуальных проблем современной неврологии [1-3]. Стратегия ведения пациентов представлена в международных рекомендациях по вторичной профилактике ИИ [4-6]. Профилактика должна начинаться как можно раньше после развития ИИ или ТИА и в большинстве случаев проводиться в течение всей оставшейся жизни. Примерно в 10% случаев ИИ или ТИА вызваны кардиальной эмболией вследствие постоянной или пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (ФП); в последние годы активно изучаются возможности профилактики ИИ при ФП, разработаны отечественные рекомендации по профилактике ИИ и системной эмболии при ФП [7].
Нелекарственные методы предупреждения ишемического инсульта
Нелекарственные методы включают отказ от курения и уменьшение числа выкуриваемых сигарет, прекращение злоупотребления алкоголем.
Регулярная физическая активность рекомендуется пациентам, перенесшим ИИ или ТИА. Целесообразно достижение физической активности, которая была до инсульта, и её постепенное увеличение, если она была низкой. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях под наблюдением специалиста (врача физиотерапевт, специалист по лечебной гимнастике).
Рациональное питание рекомендуется пациенту, перенесшему ИИ или ТИА; целесообразно использование в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. Снижение избыточного веса возможно путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности.
Антигипертензивная терапия
Антигипертензивная терапия показана большинству пациентов, перенесших ИИ или ТИА; примерно одну треть повторных инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД [4, 5]. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечение антиигпертензивными средствами приводит к достоверному снижению повторного инсульта (на 24%), инфаркта миокарда (на 21%) и тенденции к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Снижение частоты инсульта установлено при использовании в качестве антигипертензивных средств диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации ингибиторов АПФ с диуретиком, но оно не обнаружено при применении бета-адренорблокаторов [4-6]. Целевой уровень артериального давления (АД), который следует добиться в результате антиигпертензивной терапии, индивидуален, в среднем целесообразно снижение на 10/5 мм рт. ст., при этом не рекомендуется снижение АД ниже 120/80 мм рт. ст.
Выбор конкретного антиигпертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.) при этом часто требуется комбинация нескольких антиигпертензивных средств. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину-II, диуретики рассматриваются как эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [6].
У пациентов с ФП поддержание нормального АД на фоне антиигпертензивной терапии имеет особое значение, потому что снижает риск кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов [2, 3].
Статины
Назначение статинов пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, показано в тех случаях, когда имеются сочетанные ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [4-6]. Аторваститин (липримар) используется по 20-40 мг/сут, симвастатин (зокор) - по 20-40 мг/сут, чтобы достичь существенного снижения холестерина ЛПНП до 2,5 ммоль/л и ниже.
Антикоагулянтная терапия
Пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП рекомендуются антагонист витамина К варфарин или новые пероральные антикоагулянты: ингибиторы Ха фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан, прямой ингибитор тромбина дабигатрана [7]. Только в тех случаях, когда пациент отказывается от приема антикоагулянтов или имеются противопоказания к их применению, рекомендуются антитромбоцитарные средства: ацетилсалициловая кислота (аспирин), клопидогрел, тиклопидин, агренокс (комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола).
В многочисленных сравнительных исследованиях показано преимущество варфарина над плацебо и аспирином в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП [4-6]. Мета-анализ, включивший более 28000 больных с ФП, показал, что варфарин приводит к снижению относительного риска инсульта на 64% в сравнении с плацебо, аспирин – к снижению только на 22% [8].
Вопрос о сроках назначения антикоагулянтов не изучен в достаточной степени. Целесообразно их назначать сразу после ТИА и в первые 14 дней с момента ИИ, однако в случае неконтролируемой артериальной гипертензии или больших размеров инфаркта (с его геморрагической трансформацией) назначение может быть более поздним. В настоящее время нет исследований, которые показали преимущество раннего (в первые дни с момента ИИ) назначения антикоагулянтов. Некоторые авторы предлагают новые пероральные антикоагулянты назначать сразу после ТИА, на 3 день после малого инсульта, на 6 день среднего по объему инфаркта мозга и через 14-21 день большого инфаркта мозга [9].
Варфарин (антагонист витамина К) рекомендуются для вторичной профилактики ИИ как пациентам с неклапанной ФП, так и с внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ИИ. Дозу варфарина (в среднем 2,5-10 мг в сутки) подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2–3. У пациентов, перенесших ТИА или ИИ на фоне ФП, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,0–3,5 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте (до 3 % в год) больших кровотечений [4-6].
В течение последних 5 лет опубликованы результаты многоцентровых рандомизированных исследований, в которых у пациентов с ФП в сравнении с варфарином изучалась эффективность новых пероральных антикоагулянтов дабигатрана [10], ривароксабана [11], апиксабана [12], эдоксабана [13]. Значительная часть пациентов, включенных в эти исследования, ранее перенесли ИИ или ТИА, поэтому антикоагулянты использовались у них в качестве вторичной профилактики ИИ. Результаты этих исследований показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики повторного ИИ и других артериальных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений [10-13]. На основании результатов этих исследований в большинстве стран мира, включая нашу страну, при неклапанной ФП были рекомендованы к применению дабигатран (прадакса) по 150 мг 2 раза в сутки или 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабан (ксарелто) по 20 мг в сутки и апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в стуки [7].
Преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в том, что при их использовании нет необходимости в регулярном лабораторном контроле, как при использовании варфарина (регулярный контроль МНО). Возможность использования новых пероральных антикоагулянтов имеет большое практическое значение, потому что в ряде случаев пациенты не могут принимать варфарин, так как не имеют возможности регулярного контроля МНО и поддержания его на требуемом уровне.
Особый интерес для неврологов представляет исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, потому что более половины пациентов, включенных в это исследование, перенесли ИИ или ТИА.
Сравнительное изучение ривароксабана и варфарина у пациентов, перенесших ТИА или ишемический инсульт
Исследование III фазы ROCKET AF - двойное слепое с плацебо-контролем, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, наиболее нуждающихся в антикоагулянтах [11].
В исследование ROCKET AF включались пациенты от 18 лет и старше с ФП, которые уже перенесли инсульт или ТИА либо системную эмболию без поражения головного мозга, а также пациенты, которые имели 2 или более из следующих факторов риска: застойная сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка менее 35%, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет.
В исследование ROCKET AF не включались пациенты с патологией клапанов сердца, преходящей ФП вследствие обратимого нарушения, высоким риском кровотечений и планируемой кардиоверсией.
Основной критерий эффективности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка эффективности): все случаи инсульта и системной эмболии без поражения головного мозга.
Основная критерий безопасности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка безопасности): большое и клинически значимое небольшое кровотечения. Кровотечение расценивалось как большое, если приводило к летальному исходу или возникало в жизненно важном органе либо сопровождалось снижением уровня гемоглобина на 2 г/дл и более, вызывало необходимость гемотрансфузии 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови (клинически явное кровотечения). Кровотечение расценивалось как небольшое клинически значимое, если не удовлетворяло критериям большого, но приводило к медицинскому вмешательству, незапланированному контакту с врачом, временному прекращению приема препарата, сопровождалось болью или снижением повседневной активности.
Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, приведена в таблице 1. Пациенты наблюдались в среднем в течение 707 дней. Методом рандомизации пациенты включались в группу лечения варфарином, в которой методом подбора его дозы достигалось МНО от 2,0 до 3,0, и в группу ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз/сут или 15 мг 1 раз/сут для больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин.
На фоне лечения частота инсульта и артериальных тромбоэмболий (первичная точка эффективности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 1,7 и 2,2 на 100 пациентов в год, что продемонстрировано преимущество ривароксабана перед варфарином (р = 0,02). При анализе результатов «в соответствии с назначенным лечением», когда неблагоприятные исходы учитывались вплоть до уведомления о прекращении исследования, частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 2,1 и 2,4 на 100 пациентов в года, что указывало на тенденцию к преимуществу ривароксабана, его эквивалентности с варфарином (р < 0,001). Частота больших и небольших клинически значимых кровотечений (первичная конечная точка безопасности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 14,9 и 14,5% в год - без достоверных различий (р = 0,44). Частота внутричерепных кровотечений составила 0,5% в группе ривароксабана, что было ниже, чем в группе варфарина - 0,7% в год (р = 0,02).
Был проведен субанализ исследования ROCKET AF с целью изучения эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, и без них [14]. Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, 7468 (52%) перенесли инсульт (n = 4907; 65%) или ТИА (n = 2561; 34%). Пациенты, перенесшие инсульт или ТИА, имели в среднем 4 балла по шкале риска инсульта при ФП CHADS2, пациенты без инсульта и ТИА – 3 балла по CHADS2..
Результаты исследования показали, у больных, перенесших ИИ или ТИА, отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до начала исследования не переносили цереброваскулярного заболевания (рис. 1, табл. 2). У пациентов, принимавших ривароксабан, частота повторного инсульта или системной эмболии достигала 2,26 (на 100 пациентов в год), если они ранее перенесли инсульт или ТИА, и была более чем в 2 раза меньше, если до начала исследования у них не было цереброваскулярного заболевания. Эффективность применения ривароксабана у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась от эффективности у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF. У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина, при этом отмечалась тенденция к более высокой эффективности ривароксабана.
Летальный исход, смерть от сосудистого и не сосудистого заболевания у больных, перенесших ИИ или ТИА, имела тенденцию к снижению при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (табл. 3). Частота инфаркта миокарда у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась при использовании ривароксабана и варфарина.
Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше у больных, перенесших ИИ или ТИА, при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, но эта разница не достигла статистической значимости (табл. 4).
Результаты субанализа исследования ROCKET AF показывают, что у больных, перенесших ИИ или ТИА, использование ривароксабана не уступает по эффективности и безопасности варфарину, что открывает возможности для широкого использования ривароксабана для вторичной профилактики инсульта у больных с ФП.
Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном – прием препарата всего 1 раз в день, что повышает приверженность пациентов к длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью к лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов [15].
Реальная практика и вопросы оптимизации вторичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий
К сожалению, в настоящее время вторичная профилактика ИИ не получила необходимого распространения в нашей стране [3, 16, 17]. Только небольшая часть пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечатся согласно международным рекомендациям, постоянно принимают адекватное лечение. Значительная часть больных курсами (или регулярно) используют преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, но при этом не применяются в полной мере эффективные средства предупреждения повторного ИИ. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, варфарин назначается сравнительно редко, что связано преимущественно с относительной сложностью частого контроля МНО, многочисленными возможными нежелательными взаимодействиями варфарина с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами.
Собственный опыт ведения 350 пациентов, перенесших инсульт, был подробно изложен ранее [16]. Он показывает, что внедрение в клиническую практику международных рекомендаций приводит к существенным положительным результатам, но сопряжено со значительными сложностями. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта среди мужчин курили 66% пациентов, среди женщин - 33% пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений вреда курения только одна треть пациентов отказались от курения или существенно (в два и более раз) уменьшили число выкуриваемых сигарет. До развития инсульта злоупотребляли алкоголем 36% мужчин и 15% женщин. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных объяснений необходимости прекратить злоупотребление алкоголем менее половины (47%) пациентов отказались от злоупотребления алкоголем. До развития инсульта низкую физическую активность имело большинство (80%) пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений необходимости увеличить физические нагрузки только небольшая часть (25%) пациентов увеличили физическую активность, преимущественно за счет пеших прогулок. До развития инсульта избыточный вес (индекс массы тела от 25 до 30 кг/м²) имело 73% пациентов, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²) - 12% пациентов. За период наблюдения небольшая часть пациентов смогли снизить избыточный вес, всего нескольким пациентам удалось достигнуть нормальных показателей массы тела.
В период проведения исследования новые пероральные антикоагулянты еще не были разрешены к применению для вторичной профилактики ИИ в нашей стране, поэтому в качестве антикоагулянтов можно было использовать только варфарин. Из 77 больных, перенесших кардиоэмболический инсульт и имеющих показание к лечению прямыми антикоагулянтами, только 21 (27%) больной принимал варфарин и смог достигнуть рекомендуемых значений МНО (от 2 до 3). Остальные 56 больных отказались от приема варфарина (в большинстве случаев вследствие сложности регулярного контроля МНО), поэтому принимали аспирин в дозе 75-325 мг в сутки. Сравнение основных событий (инсульт, инфаркт миокарда, системная эмболия и сосудистая смерть) в группе больных, перенесших кардиоэмболический ИИ, показало достоверное их снижение (р < 0,001) в группе больных, принимавших варфарин, в сравнении с больными, использовавшими аспирин.
Существенное улучшение профилактики повторного ИИ при ФП может быть достигнуто путем совершенствования имеющихся медико-экономических стандартов, приведение их в соответствие с имеющимися международными рекомендациями. Необходимо, чтобы все пациенты, перенесшие ИИ или ТИА на фоне ФП, регулярно принимали варфарин под контролем МНО или новые пероральные антикоагулянты, если нет противопоказаний к их применению. Большое значение имеют нелекарственные методы вторичной профилактики ИИ, достижение нормального уровня АД на фоне антиигпертензивной терапии, что снижает риск кровотечений на фоне антикоагулянтой терапии у пациентов с ФП.
Многие неврологи в нашей стране у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, предпочтут применение новых пероральных антикоагулянтов варфарину вследствие их эффективности и безопасности, отсутствия взаимодействия с рядом пищевых продуктов и необходимости регулярного лабораторного контроля крови. Основным ограничением к широкому применению новых пероральных антикоагулянтов может быть их более высокая стоимость, однако следует учитывать расходы на лабораторные исследования (контроль МНО) и лечение возможных геморрагических осложнений при использовании варфарина.
Таким образом, для вторичной профилактики ИИ пациентам с ФП рекомендуется регулярный прием варфарина под контролем МНО или новых пероральных антикоагулянтов (апиксабан, дабигатран, ривароксабан), если нет противопоказаний к их применению. Назначение новых пероральных антикоагулянтов основывается на результатах их сравнения с варфарином при ФП, при этом максимальное число пациентов, перенесших ИИ или ТИА, было включено в исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан, назначаемый всего один раз в день, и варфарин. Новые пероральные антикоагулянты не требуют, в отличие от варфарина, регулярного лабораторного контроля, не уступают ему по эффективности и имеют более низкую частоту кровотечений, особенно внутричерепных. При ведении пациентов следует использовать нелекарственные методы профилактики ИИ, антиигпертензивную терапию и у части пациентов - статины. В нашей стране для вторичной профилактики ИИ у пациентов с ФП еще в недостаточной мере применяются как варфарин, так и новые пероральные антикоагулянты, однако их использование открывает перспективы по снижению заболеваемости ИИ и смертности от него.
Литература
1. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и др. Ишемический инсульт. В книге «Неврология, национальное руководство». Под редакцией Е. И. Гусева, А. И. Коновалова, В. И. Скворцовой. Москва “ГЭОТАР-МЕДИА”. 2009, С. 592-615.
2. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М,, ИМА-ПРЕСС, 2010 – 304 с.
3. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М., МИА, 2012 – 288 с.
4. Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37: 577 – 617.
5. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25:457-507.
6. Furie K. L., Kasner S. E., Adams R. J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011;42:227-276.
7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Москва 2012 – 112 с.
8. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867.
9. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. // Europace 2013; 15: 625–651
10. Connolly S, Ezekowitz M.D., Ysuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151
11. Patel М.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation// N Engl J Med 2011; 365: 883-891
12. Granger C. B., Alexander J. H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med 2011; 365:981-992.
13. Giugliano R. P., Ruff C. T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med 2013; 369:2093-2104
14. Hankey G. J., Patel M. R, Stevens S. R. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF// The Lancet Neurology 2012; 11;315-322.
15. Updated results of the prospective NOAC registry https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper49970.html Beyer-Westendorf.
16. Вербицкая С.В., Парфенов В.А. Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях // Неврологический журнал 2011; № 1 – С. С. 17-21.
17. Шандалин В.А, Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: от рекомендаций — к реальной клинической практике // Журнал неврологии, нейропсихиатрии и психосоматики 2012; № 2, С. 35-41.
Представлены данные по профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) на фоне неклапанной фибрилляции предсердий (ФП). Анализируются возможности антикоагулянтной терапии для вторичной профилактики ИИ при ФП – использование антагониста витамина К варфарина и новых пероральных антикоагулянтов: ингибиторов Ха фактора свертывания крови ривароксабана и апиксабана, прямого ингибитора тромбина дабигатрана. Изложены результаты субанализа исследования ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, перенесших ИИ или ТИА. Отмечается, что широкое использование в клинической практике пероральных антикоагулянтов при ФП может привести к существенному снижению заболеваемости ИИ и смертности от него в нашей стране.
Вторичная профилактика ишемического инсульта (ИИ) - профилактика инсульта у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) - одна из актуальных проблем современной неврологии [1-3]. Стратегия ведения пациентов представлена в международных рекомендациях по вторичной профилактике ИИ [4-6]. Профилактика должна начинаться как можно раньше после развития ИИ или ТИА и в большинстве случаев проводиться в течение всей оставшейся жизни. Примерно в 10% случаев ИИ или ТИА вызваны кардиальной эмболией вследствие постоянной или пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (ФП); в последние годы активно изучаются возможности профилактики ИИ при ФП, разработаны отечественные рекомендации по профилактике ИИ и системной эмболии при ФП [7].
Нелекарственные методы предупреждения ишемического инсульта
Нелекарственные методы включают отказ от курения и уменьшение числа выкуриваемых сигарет, прекращение злоупотребления алкоголем.
Регулярная физическая активность рекомендуется пациентам, перенесшим ИИ или ТИА. Целесообразно достижение физической активности, которая была до инсульта, и её постепенное увеличение, если она была низкой. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях под наблюдением специалиста (врача физиотерапевт, специалист по лечебной гимнастике).
Рациональное питание рекомендуется пациенту, перенесшему ИИ или ТИА; целесообразно использование в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. Снижение избыточного веса возможно путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности.
Антигипертензивная терапия
Антигипертензивная терапия показана большинству пациентов, перенесших ИИ или ТИА; примерно одну треть повторных инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД [4, 5]. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечение антиигпертензивными средствами приводит к достоверному снижению повторного инсульта (на 24%), инфаркта миокарда (на 21%) и тенденции к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Снижение частоты инсульта установлено при использовании в качестве антигипертензивных средств диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации ингибиторов АПФ с диуретиком, но оно не обнаружено при применении бета-адренорблокаторов [4-6]. Целевой уровень артериального давления (АД), который следует добиться в результате антиигпертензивной терапии, индивидуален, в среднем целесообразно снижение на 10/5 мм рт. ст., при этом не рекомендуется снижение АД ниже 120/80 мм рт. ст.
Выбор конкретного антиигпертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.) при этом часто требуется комбинация нескольких антиигпертензивных средств. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину-II, диуретики рассматриваются как эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [6].
У пациентов с ФП поддержание нормального АД на фоне антиигпертензивной терапии имеет особое значение, потому что снижает риск кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов [2, 3].
Статины
Назначение статинов пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, показано в тех случаях, когда имеются сочетанные ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [4-6]. Аторваститин (липримар) используется по 20-40 мг/сут, симвастатин (зокор) - по 20-40 мг/сут, чтобы достичь существенного снижения холестерина ЛПНП до 2,5 ммоль/л и ниже.
Антикоагулянтная терапия
Пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП рекомендуются антагонист витамина К варфарин или новые пероральные антикоагулянты: ингибиторы Ха фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан, прямой ингибитор тромбина дабигатрана [7]. Только в тех случаях, когда пациент отказывается от приема антикоагулянтов или имеются противопоказания к их применению, рекомендуются антитромбоцитарные средства: ацетилсалициловая кислота (аспирин), клопидогрел, тиклопидин, агренокс (комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола).
В многочисленных сравнительных исследованиях показано преимущество варфарина над плацебо и аспирином в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП [4-6]. Мета-анализ, включивший более 28000 больных с ФП, показал, что варфарин приводит к снижению относительного риска инсульта на 64% в сравнении с плацебо, аспирин – к снижению только на 22% [8].
Вопрос о сроках назначения антикоагулянтов не изучен в достаточной степени. Целесообразно их назначать сразу после ТИА и в первые 14 дней с момента ИИ, однако в случае неконтролируемой артериальной гипертензии или больших размеров инфаркта (с его геморрагической трансформацией) назначение может быть более поздним. В настоящее время нет исследований, которые показали преимущество раннего (в первые дни с момента ИИ) назначения антикоагулянтов. Некоторые авторы предлагают новые пероральные антикоагулянты назначать сразу после ТИА, на 3 день после малого инсульта, на 6 день среднего по объему инфаркта мозга и через 14-21 день большого инфаркта мозга [9].
Варфарин (антагонист витамина К) рекомендуются для вторичной профилактики ИИ как пациентам с неклапанной ФП, так и с внутрижелудочковым тромбом, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ИИ. Дозу варфарина (в среднем 2,5-10 мг в сутки) подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2–3. У пациентов, перенесших ТИА или ИИ на фоне ФП, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,0–3,5 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте (до 3 % в год) больших кровотечений [4-6].
В течение последних 5 лет опубликованы результаты многоцентровых рандомизированных исследований, в которых у пациентов с ФП в сравнении с варфарином изучалась эффективность новых пероральных антикоагулянтов дабигатрана [10], ривароксабана [11], апиксабана [12], эдоксабана [13]. Значительная часть пациентов, включенных в эти исследования, ранее перенесли ИИ или ТИА, поэтому антикоагулянты использовались у них в качестве вторичной профилактики ИИ. Результаты этих исследований показали, что новые пероральные антикоагулянты не уступают по эффективности варфарину в отношении профилактики повторного ИИ и других артериальных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений [10-13]. На основании результатов этих исследований в большинстве стран мира, включая нашу страну, при неклапанной ФП были рекомендованы к применению дабигатран (прадакса) по 150 мг 2 раза в сутки или 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабан (ксарелто) по 20 мг в сутки и апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в стуки [7].
Преимущество новых пероральных антикоагулянтов заключается в том, что при их использовании нет необходимости в регулярном лабораторном контроле, как при использовании варфарина (регулярный контроль МНО). Возможность использования новых пероральных антикоагулянтов имеет большое практическое значение, потому что в ряде случаев пациенты не могут принимать варфарин, так как не имеют возможности регулярного контроля МНО и поддержания его на требуемом уровне.
Особый интерес для неврологов представляет исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, потому что более половины пациентов, включенных в это исследование, перенесли ИИ или ТИА.
Сравнительное изучение ривароксабана и варфарина у пациентов, перенесших ТИА или ишемический инсульт
Исследование III фазы ROCKET AF - двойное слепое с плацебо-контролем, в котором сравнивался ривароксабан и варфарин у пациентов с ФП, наиболее нуждающихся в антикоагулянтах [11].
В исследование ROCKET AF включались пациенты от 18 лет и старше с ФП, которые уже перенесли инсульт или ТИА либо системную эмболию без поражения головного мозга, а также пациенты, которые имели 2 или более из следующих факторов риска: застойная сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка менее 35%, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет.
В исследование ROCKET AF не включались пациенты с патологией клапанов сердца, преходящей ФП вследствие обратимого нарушения, высоким риском кровотечений и планируемой кардиоверсией.
Основной критерий эффективности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка эффективности): все случаи инсульта и системной эмболии без поражения головного мозга.
Основная критерий безопасности исследования ROCKET AF (первичная конечная точка безопасности): большое и клинически значимое небольшое кровотечения. Кровотечение расценивалось как большое, если приводило к летальному исходу или возникало в жизненно важном органе либо сопровождалось снижением уровня гемоглобина на 2 г/дл и более, вызывало необходимость гемотрансфузии 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови (клинически явное кровотечения). Кровотечение расценивалось как небольшое клинически значимое, если не удовлетворяло критериям большого, но приводило к медицинскому вмешательству, незапланированному контакту с врачом, временному прекращению приема препарата, сопровождалось болью или снижением повседневной активности.
Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, приведена в таблице 1. Пациенты наблюдались в среднем в течение 707 дней. Методом рандомизации пациенты включались в группу лечения варфарином, в которой методом подбора его дозы достигалось МНО от 2,0 до 3,0, и в группу ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз/сут или 15 мг 1 раз/сут для больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин.
На фоне лечения частота инсульта и артериальных тромбоэмболий (первичная точка эффективности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 1,7 и 2,2 на 100 пациентов в год, что продемонстрировано преимущество ривароксабана перед варфарином (р = 0,02). При анализе результатов «в соответствии с назначенным лечением», когда неблагоприятные исходы учитывались вплоть до уведомления о прекращении исследования, частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 2,1 и 2,4 на 100 пациентов в года, что указывало на тенденцию к преимуществу ривароксабана, его эквивалентности с варфарином (р < 0,001). Частота больших и небольших клинически значимых кровотечений (первичная конечная точка безопасности) в группах ривароксабана и варфарина составила соответственно 14,9 и 14,5% в год - без достоверных различий (р = 0,44). Частота внутричерепных кровотечений составила 0,5% в группе ривароксабана, что было ниже, чем в группе варфарина - 0,7% в год (р = 0,02).
Был проведен субанализ исследования ROCKET AF с целью изучения эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, и без них [14]. Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, 7468 (52%) перенесли инсульт (n = 4907; 65%) или ТИА (n = 2561; 34%). Пациенты, перенесшие инсульт или ТИА, имели в среднем 4 балла по шкале риска инсульта при ФП CHADS2, пациенты без инсульта и ТИА – 3 балла по CHADS2..
Результаты исследования показали, у больных, перенесших ИИ или ТИА, отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до начала исследования не переносили цереброваскулярного заболевания (рис. 1, табл. 2). У пациентов, принимавших ривароксабан, частота повторного инсульта или системной эмболии достигала 2,26 (на 100 пациентов в год), если они ранее перенесли инсульт или ТИА, и была более чем в 2 раза меньше, если до начала исследования у них не было цереброваскулярного заболевания. Эффективность применения ривароксабана у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась от эффективности у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF. У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина, при этом отмечалась тенденция к более высокой эффективности ривароксабана.
Летальный исход, смерть от сосудистого и не сосудистого заболевания у больных, перенесших ИИ или ТИА, имела тенденцию к снижению при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (табл. 3). Частота инфаркта миокарда у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась при использовании ривароксабана и варфарина.
Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше у больных, перенесших ИИ или ТИА, при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, но эта разница не достигла статистической значимости (табл. 4).
Результаты субанализа исследования ROCKET AF показывают, что у больных, перенесших ИИ или ТИА, использование ривароксабана не уступает по эффективности и безопасности варфарину, что открывает возможности для широкого использования ривароксабана для вторичной профилактики инсульта у больных с ФП.
Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном – прием препарата всего 1 раз в день, что повышает приверженность пациентов к длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью к лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов [15].
Реальная практика и вопросы оптимизации вторичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий
К сожалению, в настоящее время вторичная профилактика ИИ не получила необходимого распространения в нашей стране [3, 16, 17]. Только небольшая часть пациентов, перенесших ИИ или ТИА, лечатся согласно международным рекомендациям, постоянно принимают адекватное лечение. Значительная часть больных курсами (или регулярно) используют преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, но при этом не применяются в полной мере эффективные средства предупреждения повторного ИИ. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, варфарин назначается сравнительно редко, что связано преимущественно с относительной сложностью частого контроля МНО, многочисленными возможными нежелательными взаимодействиями варфарина с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами.
Собственный опыт ведения 350 пациентов, перенесших инсульт, был подробно изложен ранее [16]. Он показывает, что внедрение в клиническую практику международных рекомендаций приводит к существенным положительным результатам, но сопряжено со значительными сложностями. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта среди мужчин курили 66% пациентов, среди женщин - 33% пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений вреда курения только одна треть пациентов отказались от курения или существенно (в два и более раз) уменьшили число выкуриваемых сигарет. До развития инсульта злоупотребляли алкоголем 36% мужчин и 15% женщин. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных объяснений необходимости прекратить злоупотребление алкоголем менее половины (47%) пациентов отказались от злоупотребления алкоголем. До развития инсульта низкую физическую активность имело большинство (80%) пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений необходимости увеличить физические нагрузки только небольшая часть (25%) пациентов увеличили физическую активность, преимущественно за счет пеших прогулок. До развития инсульта избыточный вес (индекс массы тела от 25 до 30 кг/м²) имело 73% пациентов, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²) - 12% пациентов. За период наблюдения небольшая часть пациентов смогли снизить избыточный вес, всего нескольким пациентам удалось достигнуть нормальных показателей массы тела.
В период проведения исследования новые пероральные антикоагулянты еще не были разрешены к применению для вторичной профилактики ИИ в нашей стране, поэтому в качестве антикоагулянтов можно было использовать только варфарин. Из 77 больных, перенесших кардиоэмболический инсульт и имеющих показание к лечению прямыми антикоагулянтами, только 21 (27%) больной принимал варфарин и смог достигнуть рекомендуемых значений МНО (от 2 до 3). Остальные 56 больных отказались от приема варфарина (в большинстве случаев вследствие сложности регулярного контроля МНО), поэтому принимали аспирин в дозе 75-325 мг в сутки. Сравнение основных событий (инсульт, инфаркт миокарда, системная эмболия и сосудистая смерть) в группе больных, перенесших кардиоэмболический ИИ, показало достоверное их снижение (р < 0,001) в группе больных, принимавших варфарин, в сравнении с больными, использовавшими аспирин.
Существенное улучшение профилактики повторного ИИ при ФП может быть достигнуто путем совершенствования имеющихся медико-экономических стандартов, приведение их в соответствие с имеющимися международными рекомендациями. Необходимо, чтобы все пациенты, перенесшие ИИ или ТИА на фоне ФП, регулярно принимали варфарин под контролем МНО или новые пероральные антикоагулянты, если нет противопоказаний к их применению. Большое значение имеют нелекарственные методы вторичной профилактики ИИ, достижение нормального уровня АД на фоне антиигпертензивной терапии, что снижает риск кровотечений на фоне антикоагулянтой терапии у пациентов с ФП.
Многие неврологи в нашей стране у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, предпочтут применение новых пероральных антикоагулянтов варфарину вследствие их эффективности и безопасности, отсутствия взаимодействия с рядом пищевых продуктов и необходимости регулярного лабораторного контроля крови. Основным ограничением к широкому применению новых пероральных антикоагулянтов может быть их более высокая стоимость, однако следует учитывать расходы на лабораторные исследования (контроль МНО) и лечение возможных геморрагических осложнений при использовании варфарина.
Таким образом, для вторичной профилактики ИИ пациентам с ФП рекомендуется регулярный прием варфарина под контролем МНО или новых пероральных антикоагулянтов (апиксабан, дабигатран, ривароксабан), если нет противопоказаний к их применению. Назначение новых пероральных антикоагулянтов основывается на результатах их сравнения с варфарином при ФП, при этом максимальное число пациентов, перенесших ИИ или ТИА, было включено в исследование ROCKET AF, в котором сравнивался ривароксабан, назначаемый всего один раз в день, и варфарин. Новые пероральные антикоагулянты не требуют, в отличие от варфарина, регулярного лабораторного контроля, не уступают ему по эффективности и имеют более низкую частоту кровотечений, особенно внутричерепных. При ведении пациентов следует использовать нелекарственные методы профилактики ИИ, антиигпертензивную терапию и у части пациентов - статины. В нашей стране для вторичной профилактики ИИ у пациентов с ФП еще в недостаточной мере применяются как варфарин, так и новые пероральные антикоагулянты, однако их использование открывает перспективы по снижению заболеваемости ИИ и смертности от него.
Литература
1. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и др. Ишемический инсульт. В книге «Неврология, национальное руководство». Под редакцией Е. И. Гусева, А. И. Коновалова, В. И. Скворцовой. Москва “ГЭОТАР-МЕДИА”. 2009, С. 592-615.
2. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М,, ИМА-ПРЕСС, 2010 – 304 с.
3. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М., МИА, 2012 – 288 с.
4. Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37: 577 – 617.
5. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25:457-507.
6. Furie K. L., Kasner S. E., Adams R. J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011;42:227-276.
7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Москва 2012 – 112 с.
8. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867.
9. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. // Europace 2013; 15: 625–651
10. Connolly S, Ezekowitz M.D., Ysuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151
11. Patel М.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation// N Engl J Med 2011; 365: 883-891
12. Granger C. B., Alexander J. H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med 2011; 365:981-992.
13. Giugliano R. P., Ruff C. T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med 2013; 369:2093-2104
14. Hankey G. J., Patel M. R, Stevens S. R. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF// The Lancet Neurology 2012; 11;315-322.
15. Updated results of the prospective NOAC registry https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper49970.html Beyer-Westendorf.
16. Вербицкая С.В., Парфенов В.А. Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях // Неврологический журнал 2011; № 1 – С. С. 17-21.
17. Шандалин В.А, Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: от рекомендаций — к реальной клинической практике // Журнал неврологии, нейропсихиатрии и психосоматики 2012; № 2, С. 35-41.
