Top.Mail.Ru

Превентивная неврология

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!


Превентивная неврология

Глава первая из книги "Междисциплинарная неврология".
Руководство для врачей
Под редакцией Ал.Б. Данилова, Ан.Б. Данилова


Данилов Ал.Б., Пилипович А.А.

⇐ Назад к содержанию книги 

Прогрессирование большинства неврологических заболеваний неинфекционного генеза связано со сложным взаимодействием множества факторов (в том числе факторов окружающей среды и внутренней среды организма) на различных уровнях, включая генетический. Это касается всех нейродегенеративных заболеваний, этиология и патогенез которых остаются до конца не понятными, а также цереброваскулярных, демиелинизирующих и прочих заболеваний нервной системы.

Нейродегенеративные болезни – это большая и разнородная по симптоматике группа заболеваний нервной системы, общим для которой является прогрессирующая гибель нервных клеток, ведущая к различным проявлениям неврологического, психического и соматического характера. Нейродегенерации обычно начинаются исподволь, долгое время протекают бессимптомно и остаются незамеченными. Однако постепенное их прогрессирование в итоге приводит к необратимым последствиям, поэтому задача предотвращения их возникновения, т. е. профилактическая неврология, становится все более важной. Доклиническая диагностика и своевременно принятые меры могли бы значительно снизить заболеваемость и увеличить продолжительность активной жизни человека.

До сегодняшнего дня считалось невозможным предотвратить или остановить нейродегенеративный процесс при БА либо БП или хотя бы затормозить развитие деменции. Однако за последние два десятилетия произошел скачок от фатализма к крупным профилактическим исследованиям, и теперь перспектива отсрочки или предотвращения развития клинических проявлений нейродегенерации уже не выглядит недосягаемой. Пристальное внимание ученых всего мира сосредоточено на поиске факторов, повышающих вероятность развития нейродегенеративных заболеваний, т. е. факторов риска и факторов, способных защитить организм человека. Результаты этих исследований помогут разработать эффективные профилактические стратегии, адаптированные к различным группам риска развития того или иного заболевания (например, БА или БП), определяемым в соответствии с возрастом, профилем сосудистых и метаболических изменений, образом жизни, различными биологическими маркерами и когнитивным статусом.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Наиболее распространенными нейродегенерациями являются болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). В мире насчитывается около 46,8 млн человек с БА (по состоянию на 2016 г.) и более 4 млн – с БП. Предполагается, что к 2030 г. эти цифры удвоятся. Оба заболевания имеют неуклонно прогрессирующее течение и ведут к довольно быстрой и стойкой инвалидизации. Так, через 10–20 лет 40–75% пациентов с БП умирают, а около 50% выживших требуют постоянного постороннего ухода. В связи со столь широкой распространенностью и печальным прогнозом во всем мире ведется активная работа по изучению этиологии и патогенеза нейродегенеративных заболеваний, выдвигаются многочисленные теории их возникновения (генетические нарушения, отложения патологических белков, нарушения метаболизма различных элементов, воспалительный процесс и пр.), однако ни одна из них не имеет полного подтверждения, и мы до сих пор еще далеки от
разгадки.



Выявление генно-экологических взаимодействий – одно из важных направлений развития превентивной неврологии (рис. 1). В исследованиях «ген – окружающая среда» основное внимание уделяется выявлению факторов риска, которые не могут быть обнаружены с помощью обычных эпидемиологических методов, как правило, исключающих точные прогнозы. Конкретные факторы риска, выявленные после детального анализа взаимодействий между всеми составляющими, должны лечь в основу персонализированной превентивной медицины.

Рисунок 1. Концепция персонализированной превентивной медицины с использованием исследований взаимодействий «ген – окружающая среда»

ris-1-1.jpg


Воздействию окружающей среды на организм придается все большее значение при рассмотрении этиологии БП. При БП генетические изменения выявляются в 5–10% случаев, и причина возникновения данной нейродегенерации, как уже говорилось, вероятнее всего, связана с взаимодействием между генами и факторами окружающей среды, которые способны модулировать экспрессию генов и белковый метаболизм. Роль экзогенных факторов в возникновении нейродегенеративных заболеваний показана во множестве работ: влияние облучения, нейротоксикантов и пестицидов, металлов и других микроэлементов и пр. Однако точность данной информации часто оставляет желать лучшего.

При рассмотрении всех статей (по базе PubMed до 2015 г.), посвященных выявлению взаимосвязей между факторами окружающей среды и БП, было найдено 66 уникальных метаанализов (691 статья), включая первичные исследования различных факторов риска БП. Изучались различные биомаркеры, диетические факторы, лекарственные препараты, анамнез жизни и сопутствующие заболевания, воздействие токсичных экологических агентов, образ жизни и привычки. Результаты 54 из 66 метаанализов оказались значимыми (34 с уровнем достоверности p < 0,05; 20 – с р < 0,001). Были получены убедительные доказательства многих взаимосвязей, эти факторы приведены в табл. 1. Для 6 факторов уровень доказательности оказался очень высоким: тревога или депрессия, прием β-блокаторов, травма головы, физическая активность, уровень мочевой кислоты в сыворотке, курение. Остановимся более подробно на этих наиболее значимых ассоциациях.

Таблица 1. Оценка ассоциаций факторов риска окружающей среды с болезнью Паркинсона

Фактор рискаКол-во случаевГетерогенностьДоверительный интервал (95% CI)p-критерий

Ассоциации с очень высоким уровнем доказательности

Тревога или депрессия >1000 большая 1,86 (1,64–2,10) 10-6
β-блокаторы >1000 небольшая 1,28 (1,19–1,39) 10-6
Травма головы >1000 большая 1,55 (1,33–1,81) 10-6
Физическая активность >1000 небольшая 0,66 (0,57–0,78) 10-6
Мочевая кислота в сыворотке >1000 очень большая 0,39 (0,27–0,57) 10-6
Курение >1000 небольшая 0,64 (0,60–0,69) 10-6

Ассоциации с высоким уровнем доказательности

Прием алкоголя >1000 большая 0,75 (0,66–0,85) <0,001, но >10-6
Блокаторы Са-каналов >1000 небольшая 0,78 (0,67–0,90) <0,001, но >10-6
Прием кофе >1000 небольшая 0,67 (0,58–0,76) 10-6
Потребление молочных продуктов >1000 небольшая 1,40 (1,20–1,63) <0,001, но >10-6
Занятие сельским хозяйством >1000 небольшая 1,30 (1,16–1,46) <0,001, но >10-6
Ибупрофен >1000 небольшая 0,73 (0,62–0,85) <0,001, но >10-6
Пестициды >1000 большая 1,62 (1,40–1,88) 10-6
Жизнь в деревне >1000 очень большая 1,32 (1,18–1,48) <0,001, но >10-6
Сварка >1000 небольшая 0,86 (0,80–0,92) <0,001, но >10-6

Ассоциации со слабым уровнем доказательности

МПК шейки бедра >500, но <1000 очень большая 0,25 (0,09–0,66) <0,05, но > 0,001
МПК бедра >500 большая 0,55 (0,38–0,80) <0,05, но > 0,001
МПК поясничного отдела позвоночника >500, но <1000 очень большая 0,29 (0,16–0,54) <0,05, но > 0,001
Прием карбогидрата >1000 небольшая 1,24 (1,05–1,48) <0,05, но > 0,001
Потребление энергии >1000 очень большая 1,39 (1,01–1,92) <0,05, но > 0,001
Углеводородное воздействие >1000 небольшая 1,36 (1,13–1,63) <0,05, но > 0,001
Гипертензия >1000 очень большая 0,75 (0,61–0,90) <0,05, но > 0,001
Снижение объема черной субстанции >500 небольшая 0,31 (0,17–0,55) <0,05, но > 0,001
НПВП без аспирина >1000 небольшая 0,85 (0,77–0,94) <0,05, но > 0,001
Органические растворители >1000 небольшая 1,22 (1,01–1,47) <0,05, но > 0,001
Толщина слоя нервных волокон сетчатки >500, но <1000 очень большая 0,40 (0,24–0,66) <0,05, но > 0,001
Ураты сыворотки >500, но <1000 небольшая 0,65 (0,43–0,97) <0,05, но > 0,001
Витамин D сыворотки >1000 очень большая 0,16 (0,05–0,50) <0,05, но > 0,001
Статины >1000 большая 0,77 (0,64–0,92) <0,05, но > 0,001
Прием витамина Е >500, но <1000 небольшая 0,81 (0,67–0,98) <0,05, но > 0,001
Достаточное потребление воды >500 большая 1,21 (1,05–1,40) <0,05, но > 0,001
α-синуклеин в ЦСЖ >500, но <1000 очень большая 0,29 (0,13–0,62) <0,05, но > 0,001

Примечание. МПК – минеральная плотность кости; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ЦСЖ – цереброспинальная жидкость.

Физическая активность. Показано, что чем выше физическая активность человека, тем меньше риск развития БП. Наблюдаемая обратная связь между физической активностью и БП дополнительно подтверждается лабораторными исследованиями на животных и людях. На моделях животных, подвергшихся воздействию токсических соединений, таких как MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine), форсированная физическая активность сохраняла нигростриарные допаминергические окончания и ослабляла двигательные аномалии. У людей физические упражнения использовались для повышения в плазме уровней урата и мочевой кислоты, что, в свою очередь, связано с более низким риском БП. Однако тут не исключена возможность обратной причинно-следственной связи: пациенты с предварительным диагнозом БП могут меньше тренироваться из-за неврологической дисфункции; периферические вегетативные расстройства на ранних стадиях развития БП могут привести к снижению хронотропного ответа сердца во время тренировки и уменьшению физической активности.

Курение. Ассоциация между курением и снижением риска развития БП показала очень высокий уровень достоверности. Однако по ряду признаков можно сказать о сверхзначимости и предвзятости выводов многих исследований:
  • во-первых, в свидетельствах о смерти курильщиков может отсутствовать запись о БП; 
  • во-вторых, многие курильщики умирают раньше среднего возраста начала БП;
  • в-третьих, люди с БП могут быть менее склонны к курению или более склонны к тому, чтобы бросить курить (обратная причинно-следственная связь);
  • наконец, возможны сложные взаимоотношения, например генетические факторы могут быть связаны как с повышенным риском БП, так и с более высокой вероятностью воздержания от курения.
Тем не менее небольшой защитный эффект от курения, возможно, существует. Травма головы имеет положительную связь с БП. Согласно отчету Международного общества по прогнозированию последствий легкой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) (Тhe International Collaboration on Mild Traumatic Brain Injury Prognosis) эпидемиологические данные подтверждают, что легкая ЧМТ не связана с БП. Здесь может действовать обратная причинно-следственная связь: нарушение устойчивости, наблюдаемое при БП, может служить причиной ЧМТ.

Депрессия аналогичным образом может рассматриваться как продромальный симптом, а не как фактор риска возникновения БП, поскольку уже на ранних стадиях БП идет потеря серотонинергических нейронов в дорсальных ядрах шва в стволе головного мозга.

Снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке считается предиктором клинического прогрессирования БП. Это согласуется с данными двух когортных исследований, посвященных изучению подагры, однако необходимы дополнительные исследования. Кроме того, связь между молочными продуктами и БП была подтверждена убедительными доказательствами. Эту связь можно объяснить снижением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Использование β-блокаторов ассоциируется с повышенным риском БП. Дегенерация норадреналиновых нейронов голубоватого пятна в стволе головного мозга характерна для БП, и возникающий катехоламиновый дефицит может усугубляться при использовании β-блокаторов.
Таким образом, все 6 факторов риска имели высокий уровень неоднородности и/ или некоторые намеки на предвзятость.

Из данного обширного анализа можно сделать следующий вывод: многие факторы окружающей среды имеют существенные доказательства связи с БП, но некоторые, а возможно, и большинство из них могут отражать обратную причинно-следственную связь, искаженную информацию, спонсорские конфликты и пр.

Диагностика заболеваний на доклинической стадии – еще одно не менее важное направление превентивной неврологии. В настоящее время диагноз подавляющего большинства неврологических заболеваний ставится на основе наличия клинической симптоматики.

Так, диагноз БП основывается исключительно на клинических критериях, хотя известно, что при БП наблюдается длительный латентный период между началом отмирания клеток в определенных структурах нервной системы и появлением клинических признаков заболевания. Этот процесс течет нелинейно, начинается медленно и только через 20–30 лет приводит к появлению основных двигательных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности, тремору покоя и неустойчивости). Симптомы БП обычно не развиваются до тех пор, пока не будет утрачено более 50% дофаминергических нейронов, после чего течение заболевания приобретает более интенсивный характер.

Очевидно, что выявление пациентов в период между предполагаемым началом потери дофаминергических клеток и появлением клинического паркинсонизма может иметь решающее значение для разработки эффективных стратегий раннего нейропротективного лечения. Решение задачи доклинической диагностики кроется в тщательном изучении этиологии и патогенеза БП, которые на сегодняшний день во многом непонятны и включают в себя сочетание генетики, эпигенетики и факторов окружающей среды.

Прежде всего, необходимы надежные маркеры, позволяющие предположить и выявить нейродегенерацию у клинически здорового человека. Это могут быть ранние клинические знаки, молекулярные и нейровизуализационные особенности, которые помогут на ранних стадиях отличать БП от других патологических состояний, отслеживать прогрессирование, выявлять положительный ответ терапии.

Клиническими биомаркерами БП могут стать немоторные симптомы БП, многие из них проявляются задолго до основных двигательных симптомов, в так называемую премоторную (продромальную) стадию БП. Эти ранние проявления обычно остаются незамеченными врачами и пациентами. Хотя они чрезвычайно важны для диагностики, т. к. могут служить клиническими биомаркерами заболевания. К ранним немоторным проявлениям БП относят:
  • нарушения сна (эпизоды движений и/или нарушения в REM-фазу сна с быстрыми
  • движениями глаз, чрезмерная ночная сонливость);
  • утомляемость;
  • снижение обоняния (гипои аносмия);
  • нарушение цветового зрения / зрительного восприятия;
  • эпизоды депрессии;
  • запоры;
  • эректильную дисфункцию;
  • боль (часто одностороннюю);
  • легкие когнитивные нарушения.
По отдельности каждый из этих признаков неспецифичен, но в совокупности они могут составить характерный «портрет», по которому можно будет выделить группы повышенного риска среди клинически здорового населения.

Основной патоморфологический маркер БП – тельца Леви, которые по большей части состоят из патологического белка – неправильно свернутого нерастворимого α-синуклеина (α-син), поэтому БП часто называют синуклеинопатией. Синтез патологического синуклеина связывают с целым рядом мутаций, а также с посттрансляционными изменениями, в результате, например, гиперфосфорилирования. С помощью окрашивания телец Леви Heiko Braak удалось идентифицировать пораженные нейроны не только в черной субстанции (ЧС), но и по всему мозгу, включая вегетативную нервную систему. Изучение образцов мозга сотен пациентов с БП показало, что патологический процесс распространялся у всех больных относительно одинаково. На основании этого было предложено выделять шесть патоморфологических стадий распространения заболевания от нижних отделов ствола и обонятельных луковиц до коры головного мозга – стадии по Braak. На современном этапе показано, что нейродегенерация начинается еще ниже, с периферической, в частности, энтерической нервной системы.

Предполагается, что агрегаты патологического α-син оказывают пагубное влияние на нейроны, их образование может инициировать передачу токсичного α-син от пораженных клеток к соседним здоровым клеткам «прионоподобным» способом, в результате формируется каскадное образование телец Леви, приводящее к гибели нейронов и распространению нейродегенерации. Любая проблема внутри или вне клетки, которая приводит к более высокой секреции α-син, может оказаться губительной для нейронов и может быть передана соседним клеткам. Существует гипотеза, что накопление α-син у пациентов с БП начинается в кишечной нервной системе, которая находится в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); α-син, продуцируемый в ЖКТ, распространяется через блуждающий нерв в мозг, что свидетельствует о значительной роли в развитии БП взаимодействия по оси «кишечник – мозг». Следовательно, мониторинг возникновения БП, диагностика ранней стадии заболевания, способность отличать его от других синдромов паркинсонизма, мониторинг реакции на лечение и прогрессирование – все это требует выявления надежных биохимических и нейровизуализационных маркеров.

Нейрохимические биомаркеры БП, которые в настоящее время считаются перспективными, включают следующие вещества и/или процессы:

α-синуклеин, который находится в агрегированной и фибриллярной форме, привлекает значительное внимание в качестве потенциального молекулярного биомаркера БП; α-син преимущественно экспрессируется в мозге в неокортексе, гиппокампе, ЧС,таламусе и мозжечке и обнаруживается в тельцах Леви, он кодируется геном SNCA. Преобладающей формой α-син является полноразмерный белок, но описаны и другие, более короткие изоформы. Важно, что укорочение С-конца α-син вызывает агрегацию, и предполагается, что модификации С-конца могут быть вовлечены в патологию α-син. Изменения уровня α-син были зарегистрированы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и плазме пациентов с БП. Как уже говорилось выше, α-син может секретироваться во внеклеточное пространство мозга и распространяться прионоподобным способом, достигая высокой концентрации, что может повреждать здоровые нейроны. Предполагается, что α-син может проходить через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Эта внеклеточная форма белка может быть обнаружена в жидкостях организма человека, включая кровь и ЦСЖ, более того, недавние исследования показали изменения уровня α-син в плазме крови у пациентов с БП.

Орексин (гипокретин) – нейропептидный гормон, секретируется латеральными и задними нейронами гипоталамуса, регулирует многие физиологические функции, в том числе цикл «сон – бодрствование», сердечно-сосудистые реакции. Концентрация орексина А у пациентов с БП ниже, чем у здоровых людей, а его уровень связан с тяжестью заболевания (чем тяжелее заболевание, тем больше потеря гипокретиновых нейронов и ниже уровни орексинов в ЦСЖ). На поздних стадиях БП снижение уровня орексинов из-за потери гипокретиновых нейронов гипоталамуса может быть причиной дневной сонливости и нарколепсии, при этом наблюдаются повышенные уровни глиального фибриллярного кислого протеина в ЦСЖ, что, по-видимому, является причиной снижения уровней орексинов.

Глиальный фибриллярный кислотный протеин (GFAP) – это белок цитоскелета, который экспрессируется главным образом в астроцитах, его уровень при БП повышен, часто обнаруживаются гипофосфорилирование и сверхэкспрессия данного белка, что, вероятно, играет роль в патогенезе заболевания. Астроциты могут влиять на прогрессирование БП путем производства провоспалительных цитокинов, которые повреждают дофаминергические нейроны.

8-гидрокси-2,-дезоксигуанозин (8-OHdG) – биомаркер окислительного стресса и повреждения ядерной или митохондриальной ДНК. При БП обнаруживается повышение его уровня в сыворотке крови и ЦСЖ пациентов, а в опытах на животных показано, что стадия БП напрямую связана с его уровнем в моче. 8-OHdG может рассматриваться в качестве потенциального биомаркера БП, однако следует помнить, что это маркер окислительного повреждения ДНК, которое наблюдается при многих заболеваниях, поэтому его специфичность весьма ограничена.

Периферическая активность протеасом и каспазы (протеасомы ответственны за разрушение и удаление нежелательных и неправильно свернутых белков из клетки). При БП-мутациях нарушенная протеасомная активность может приводить к накоплению агрегированного α-син и предположительно связана с формированием телец Леви. На развернутых стадиях БП тяжесть и продолжительность заболевания коррелируют со сниженной активностью протеасомы 20S и повышенной активностью каспазы 3, так что эти протеасомные и каспазные компоненты также могут рассматриваться как потенциальные биомаркеры БП.

Дофамин, дофаминовые рецепторы и активность транспортера дофамина. Дофамин (катехоламиновый нейротрансмиттер) секретируется ЧС, гипоталамусом и некоторыми другими областями мозга, при БП потеря дофаминергических нейронов приводит к снижению уровня дофамина. Транспортер дофамина (DAT) контролирует уровень дофамина, облегчая его обратный захват в цитозоль. Свободный дофамин токсичен для нейронов (его окисление создает ядовитые реактивные хиноны), и везикулярный транспортер моноаминов сохраняет избыток дофамина в везикулах. Таким образом, любое изменение уровня дофамина или DAT может быть индикатором БП. Кроме того, дофамин активирует пять типов рецепторов (ДР1-5), а степень тяжести БП связана со сниженной экспрессией рецептора дофамина типа 3, следовательно, ДР3 также может рассматриваться как потенциальный биомаркер БП.

3-метокси-4-гидроксифенилгликоль (биогенного метаболита амина и норэпинефрина) сыворотки крови и ЦСЖ может быть полезен для выявления БП и дифференциальной диагностики ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция с тельцами Леви (ДТЛ), БА и пр. Данный метод считается многообещающим, поскольку α-син оказывает влияние на голубое пятно на более ранней стадии, чем на ЧС.

3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (метаболит дофамина). Ее низкая концентрация в ЦСЖ характерна для доклинической стадии БП и позволяет определить группу риска среди здоровых людей. Кроме того, согласно недавней «гипотезе катехолальдегида», БП может развиваться, когда олигомеризуется 3,4-дигидроксифенилацетальдегид и агрегирует α-syn, обеспечивая связь между синуклеинопатией и потерей катехоламиновых нейронов при ДТЛ. Таким образом, это вещество также может быть биомаркером.

Aполипопротеин A1 (AпoA1) синтезируется в основном печенью и тонкой кишкой и отвечает за сбор дополнительного холестерина из клеток, вместе с АпoE участвует в транспорте липидов в мозге. В ЦСЖ пациентов с БП обнаруживается более низкий уровень одной изоформы АпoA1, что дает повод рассматривать его как потенциальный биомаркер БП. AпoA1 необходим для транспортировки холестерина в мозг, вероятно, он проходит через ГЭБ и вносит свой вклад в защитную роль липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При БП более низкий уровень АпоА1 означает меньшую эффективность ЛПВП и редукцию функции холестерина в мозге.

МикроРНК – это короткие, в 21–24 нуклеотида, некодирующие молекулы РНК, регулирующие экспрессию генов после транскрипции, они способны проникать через ГЭБ и присутствуют в ЦСЖ и крови в свободном виде и в экзосомах. На основе микроРНК недавно была определена панель биомаркеров для ранней диагностики БП. Анализ показал ее высокую прогностическую ценность с диагностической чувствительностью 90%. Включение α-син в анализ дополнительно повышает надежность панели на основе микроРНК. Несколько групп исследователей подтвердили эти результаты, что дает надежду на прорыв в создании новых диагностических и терапевтических подходов к БП.

Кроме указанного выше, при БП существует еще множество сдвигов в метаболическом профиле тканей и биологических жидкостей, которые можно рассматривать в качестве биомаркеров данного заболевания. Например, у пациентов с БП и у животных моделей описываются повышение уровня лактата в стриатуме и снижение соотношения N-ацетиласпартат/креатин на развернутых стадиях БП, происходят изменения в метаболизме аланина, аминокислот с разветвленной цепью и жирных кислот (свидетельства митохондриальной дисфункции при БП).

Нейровизуализационные маркеры БП. Современные технологии позволяют обнаруживать специфические аномалии головного мозга и периферической нервной системы у пациентов с БП, используются различные методы нейровизуализации: транскраниальная сонография в B-режиме (TCS), диффузионно-взвешенная МРТ (DWI), сканирование с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), миокардиальная сцинтиграфия (MIBG) и пр.

Транскраниальная сонография в B-режиме является недорогим и общедоступным методом, с помощью которого уже на ранних стадиях БП определяется характерная гиперэхогенность ЧС, связанная с повышенным уровнем железа и глиозом в данной области. Повышенный уровень железа при БП может быть вызван изменением проницаемости ГЭБ, увеличением количества железо-переносящих рецепторов, включая рецепторы трансферрина ГЭБ, и железо-связывающих рецепторов нейронов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с высоким разрешением может обнаружить структурные аномалии, например, уменьшенный объем хвостатого ядра и скорлупы у пациентов с БП. DWI МРТ измеряет скорость диффузии воды через ткань для определения структурных деталей этой ткани. Более высокая диффузия означает большую подвижность молекул воды, что может быть связано с гибелью клеток и уменьшением объема рассматриваемой области. Этот метод позволяет на ранней стадии дифференцировать БП от мультисистемной атрофии (МСА), прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), симптоматических форм паркинсонизма. Однако надо отметить, что МРТ может контролировать только анатомию и структуру органа.

Сканирование с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) с использованием компьютерных методов создания 3D-изображений и применением различных радиоиндикаторов позволяет оценить функционирование определенных областей мозга на самых ранних стадиях БП. Например, возможно отследить дегенерацию пресинаптических окончаний в дофаминергических нейронах путем диагностики снижения дофаминового транспортера в головном мозге (DAT SPECT), посмотреть плотность дофаминовых D2-рецепторов, определить плотности везикул, переносящих ацетилхолин (у здоровых людей он находится в равновесии с дофамином, а при БП происходит его относительное повышение). Так, установлено снижение везикулярных переносчиков АХ в теменных и затылочных долях у пациентов с БП без деменции и снижение везикулярных переносчиков АХ во всех долях коры головного мозга у пациентов с БП с деменцией. С помощью PET-радиомаркера можно контролировать уровень активности ацетилхолинэстеразы (она в большей степени уменьшается при БП с деменцией, чем при БП без деменции)

Миокардиальная сцинтиграфия (MIBG) позволяет оценить состояние симпатической нервной системы сердца и выявляет ее патологию еще на доклинических стадиях БП, дифференцирует БП с МСА и с ДТЛ.

Генетические маркеры БП. С генетической точки зрения БП – гетерогенное заболевание, которое в 10–15% случаев может наследоваться по моногенному аутосомному типу, но в большинстве случаев носит спорадический характер, т. е. обусловлено сложным взаимодействием между генами и факторами окружающей среды Идентифицировано 7 генов, вовлеченных в патогенез моногенных форм БП: PARK2, SNCA, PINK1, PARK7, LRRK2, UCHL1, ATP13A2. Ведется активная работа по изучению генетических факторов более частой спорадической формы БП: показано, что мутации в гене PARK2 вносят существенный вклад в развитие спорадической формы БП, особенно с ранним началом; выявлен ряд потенциальных кандидатных генов (SLC6A3, MAPT, ST13, GSK3B, GBA и др.), возможно, вовлеченных в патогенез БП и влияющих на риск ее развития; изучается транскриптом при поздних стадиях БП в патанатомических образцах тканей мозга; проводится оценка относительных уровней мРНК исследуемых генов в периферической крови. Дальнейшая работа по анализу полиморфизмов и мутаций генов, вовлеченных в патогенез БП, а также по изменению экспрессии генов-кандидатов позволит лучше понять причины и механизмы развития заболевания и разработать молекулярно-генетические тесты для определения риска развития и ранней диагностики БП.

Доклиническая диагностика БП даст нам возможность начинать терапию нейродегенерации на самых ранних ее стадиях, не дожидаясь развития симптоматики, и, таким образом, фактически предотвратить заболевание. Для этого необходимо создание принципиально новых лекарственных средств, обладающих нейропротекторным действием на дофаминергическую систему.

Последние десять лет активно развивалась и достигла успехов генная терапия БП, однако она все еще находится на стадии разработки, ведутся исследования по разработке различных нейропротекторных и антиапоптозных препаратов, нейрональной трансплантации и введению стволовых клеток, созданию вакцин и моноклональных антител, способных связывать и выводить патологический α-синуклеин, и т. п. Такая масштабная работа вселяет надежды на разработку в скором времени методов ранней патогенетической терапии БП. Терапия БП на всех стадиях должна включать нейропротекторное и симптоматическое лечение и основываться на комплексном персонализированном подходе с использованием фармакологических и нелекарственных методов (медико-социальная реабилитация, лечебная физкультура, нейрохирургия и пр.).

Персонализированная превентивная медицина

Из приведенного выше примера попыток выделить экологические факторы риска БП видно, что выяснение генно-экологических взаимодействий при неинфекционных заболеваниях и выявление ранних биологических диагностических маркеров является трудной задачей, но оно необходимо для профилактической медицины. Основывать профилактику исключительно на геномных факторах затруднительно, поскольку геномная информация зародышевых клеток остается неизменной на протяжении всей жизни человека. Экологические факторы, такие как личные привычки и образ жизни (диета, физические упражнения и т. п.), могут быть скорректированы. Именно на этом, прежде всего, и должны основываться профилактические вмешательства. Коррекция образа жизни будет в центре внимания профилактической медицины всегда, даже в эпоху геномной медицины. И в этом ключе информация о генно-экологических взаимодействиях имеет большой потенциал для точной профилактики заболеваний. Например, одной из задач получения информации о генно-экологических взаимодействиях является определение правильного образа жизни для конкретного индивидуума, на который должно быть нацелено вмешательство.

Крупномасштабные геномные исследования, как, например, «genome-wide association studies» (GWAS), выявляют только ассоциацию геномных вариаций и начала неинфекционного заболевания, информацию о необходимых профилактических вмешательствах такие исследования не несут. Следовательно, лицам с генетическими вариациями высокого риска, идентифицированными при GWAS, будут предложены только общие рекомендации в области питания и физических упражнений. Анализ генно-экологических взаимодействий может обеспечить более практическую и точную информацию. Например, выяснение комбинаций определенных генетических вариаций и конкретной пищи или питательных веществ (белков, витаминов, минералов и пр.), которые увеличивают или уменьшают риск развития заболевания. Эти данные позволят создавать индивидуальные для каждого человека программы профилактики. Соответственно, по сравнению с общими рекомендациями по диете или физиотерапии будут даваться более конкретные и эффективные в плане профилактики инструкции, основанные на результатах исследований генно-экологического взаимодействия.
На сегодняшний день большие надежды в плане получения важных результатов генно-экологических взаимодействий возлагаются на крупномасштабные проспективные когортные исследования.

Но существует ряд задач, которые нужно решить:
  • Выявление «недостающей наследуемости комплексного заболевания». Генетические варианты, обнаруженные в GWAS, могут объяснить лишь небольшую долю риска начала заболевания, поскольку GWAS эффективно идентифицируют только варианты с частотой > 5%, связанные с распространенными заболеваниями, тогда как низкочастотные варианты (0,01–0,05%) остаются не обнаруженными, что объясняет значительную часть «недостающей наследуемости». В будущем планируется генно-экологический анализ взаимодействия низкочастотных генных вариантов и факторов окружающей среды, который, безусловно, потребует обработки и анализа огромных объемов данных и новых технологий.
  • Определение стратегии применения результатов генно-экологических взаимодействий. Вся информация о генно-экологических взаимодействиях не сможет быть использована в профилактической медицине, даже если она статистически значима (например, невозможно изменить климат и прочие глобальные показатели). Наиболее реальна разработка программ профилактических вмешательств, направленных на улучшение факторов, поддающихся коррекции, – личные привычки, образ жизни. Первичная профилактика должна основываться прежде всего на этом.
  • Разработка эффективных, индивидуализированных программ так называемой персонализированной превентивной медицины, для чего необходимы проспективные исследования, сравнивающие эти программы.
Безусловно, персонализированная профилактическая медицина связана с более высокими затратами, чем обычная профилактическая медицина. Расходы на генетические исследования значительно выше, чем на рутинные анализы крови, мочи, рентгенографию, кардиографию и медицинский осмотр. Грамотность населения и понимание значения геномной информации имеет решающее значение для внедрения персонализированной профилактической медицины. Поэтому необходимы образовательные мероприятия, касающиеся «генетической грамотности» населения, особенно пациентов, которым рекомендуются профилактические вмешательства, связанные с высокими дополнительными расходами. Следовательно, предстоит выделение групп населения, в которых профилактическая медицина может быть экономически эффективной.

Список литературы

1. Angot E., Brundin P. Dissecting the potential molecular mechanisms underlying alpha-synuclein cell-to-cell transfer in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15 (Suppl. 3):143–147.
2. Arshad A.R., Sulaiman S.A., Saperi A.A., Jamal R. et al. MicroRNAs and Target Genes As Biomarkers for the Diagnosis of Early Onset of Parkinson Disease. Front Mol Neurosci. 2017;10:352.
3. Bellou V., Belbasis L., Tzoulaki I., Evangelou E., Ioannidis J. Environmental risk factors and Parkinson’s disease: an umbrella review of meta-analyses. Parkinsonism Relat Disord. 2016;23:1–9.
4. Bentea E., Verbruggen L., Massie A. The proteasome inhibition model of Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis. 2017;7:31–63.
5. Blandini F., Sinforiani E., Pacchetti C., Samuele A. et al. Peripheral proteasome and caspase activity in Parkinson disease and Alzheimer disease. Neurology. 2006;66:529–534.
6. Brooks D.J. Molecular imaging of dopamine transporters. Ageing Res Rev. 2016;30:114–121.
7. Cannon J.R., Greenamyre J.T. Gene-environment interactions in Parkinson’s disease: specific evidence in humans and mammalian models. Neurobiol Dis. 2013;57 (9):38–46.
8. Carloni M., Nasuti C., Fedeli D., Montani M. et al. Early life permethrin exposure induces long-term brain changes in Nurr1, NF-kB and Nrf-2. Brain Res. 2013;1515:19–28.
9. Carloni M., Nasuti C., Fedeli D., Montani M. et al. The impact of early life permethrin exposure on development of neurodegeneration in adulthood. Exp. Gerontol. 2012;47:60–66.
10. Chen P., Chakraborty S., Peres T.V., Bowman A.B., Aschner M. Manganese-induced Neurotoxicity: From C. elegans to Humans. Toxicol Res (Camb). 2015;4 (2):191–202.
11. Clairembault T., Kamphuis W., Leclair-Visonneau L., Rolli-Derkinderen M. et al. Enteric GFAP expression and phosphorylation in Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2014;130:805–815.
12. Di Lorenzo F. Iron and Parkinson’s disease. Neuro Endocrinol Lett. 2015;36 (1):24–27.
13. Dos Santos M.C.T., Barreto-Sanz M.A., Correia B.R.S., Bell R. et al. miRNA-based signatures in cerebrospinal fluid as potential diagnostic tools for early stage Parkinson’s disease. Oncotarget. 2018;9 (25):17455–17465.
14. Emamzadeh F.N. Alpha-synuclein structure, functions, and interactions. J Res Med Sci. 2016;21:29.
15. Emamzadeh F.N. Role of Apolipoproteins and α-Synuclein in Parkinson’s Disease. J Mol Neurosci. 2017;62 (34):344–355.
16. Emamzadeh F.N., Surguchov A. Parkinson’s Disease: Biomarkers, Treatment and Risk Factors. Front Neurosci. 2018;12:612.
17. Goldstein D.S., Holmes C., Lopez G.J., Wu T., Sharabi Y. Cerebrospinal fluid biomarkers of central dopamine deficiency predict Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2018;50:108–112.
18. Goldstein D.S. Sympathetic neuroimaging. Handb Clin Neurol. 2013;117:365–370.
19. Hare D., Ayton S., Bush A., Lei P. A delicate balance: Iron metabolism and diseases of the brain. Front Aging Neurosci. 2013;5:34.
20. Havelund J.F., Heegaard N.H.H., Færgeman N.J.K., Gramsbergen J.B. Biomarker Research in Parkinson’s Disease Using Metabolite Profiling. Metabolites. 2017;7 (3).
21. Hely M.A., Reid W.G., Adena M.A. et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord. 2008;6:837–844.
22. Hiroto Narimatsu. Gene – Environment Interactions in Preventive Medicine: Current Status and Expectations for the Future. Int J Mol Sci. 2017 Feb;18 (2):302.
23. Hong Z., Shi M., Chung K.A., Quinn J.F. et al. DJ-1 and alpha-synuclein in human cerebrospinal fluid as biomarkers of Parkinson’s disease. Brain. 2010;133 (Pt 3):713–726.
24. Imperatore R., Palomba L., Cristino L. Role of Orexin-a in hypertension and obesity. Curr. Hypertens. Rep. 2017;19:34.
25. Khachaturian Z.S., Petersen R.C., Snyder P.J., Khachaturian A.S. et al. Developing a global strategy to prevent Alzheimer’s disease: Leon Thal Symposium 2010. Alzheimers Dement. 2011 Mar;7 (2):127–132.
26. Kikuchi Y., Yasuhara T., Agari T., Kondo A., Kuramoto S., Kameda M. et al. Urinary 8-OHdG elevations in a partial lesion rat model of Parkinson’s disease correlate with behavioral symptoms and nigrostriatal dopaminergic depletion. J Cell Physiol. 2011;226:1390–1398.
27. Liddle R.A. Parkinson’s disease from the gut. Brain Res. 2018;1693 (Pt B):201–206.
28. Luk K.C., Kehm V., Carroll J., Zhang B. et al. Pathological α-synuclein transmission initiates parkinson-like neurodegeneration in non-transgenic mice. Science. 2012;16:949–953.
29. Manolio T.A., Collins F.S., Cox N.J., Goldstein D.B. et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461:747–753.
30. Manolio T.A., Bailey-Wilson J.E., Collins F.S. Genes, environment and the value of prospective cohort studies. Nat Rev Genet. 2006;7 (10):812–820.
31. Manolio T.A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med. 2010;363 (2):166–176.
32. Masuda-Suzukake M., Nonaka T., Hosokawa M., Oikawa T. et al. Prion-like spreading of pathological α-synuclein in brain. Brain. 2013;136 (Pt 4):1128–1138.
33. McCarthy M.I., Abecasis G.R., Cardon L.R., Goldstein D.B. et al. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat Rev Genet. 2008 May;9 (5):356–369.
34. Nasuti C., Carloni M., Fedeli D., Gabbianelli R. et al. Effects of early life permethrin exposure on spatial working memory and on monoamine levels in different brain areas of pre-senescent rats. Toxicology. 2013;303:162–168.
35. Niethammer M., Feigin A., Eidelberg D. Functional neuroimaging in Parkinson’s disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 May;2 (5):a009274.
36. Sui Y.T., Bullock K.M., Erickson M.A., Zhang J., Banks W.A. Alpha synuclein is transported into and out of the brain by the blood-brain barrier. Peptides. 2014;62:197–202.
37. Rappold P.M., Tieu K. Astrocytes and therapeutics for Parkinson’s disease. Neurotherapeutics. 2010;7:413– 423.
38. Ratner M.H., Farb D.H., Ozer J., Feldman R.G., Durso R. Younger age at onset of sporadic Parkinson’s disease among subjects occupationally exposed to metals and pesticides. Interdiscip Toxicol. 2014;7 (3):123–133.
39. Saeed U., Compagnone J., Aviv R.I., Strafella A.P. et al. Imaging biomarkers in Parkinson’s disease and Parkinsonian syndromes: current and emerging concepts. Transl Neurodegener. 2017;6:8.
40. Schmid A.W., Fauvet B., Moniatte M., Lashuel H.A. Alpha-synuclein post-translational modifications as potential biomarkers for Parkinson disease and other synucleinopathies. Mol Cell Proteomics. 2013;12:3543–3558.
41. Seraji-Bozorgzad N., Bao F., George E., Krstevska S. et al. Longitudinal study of the substantia nigra in Parkinson disease: A high-field (1) H-MR spectroscopy imaging study. Mov Disord. 2015;30 (10):1400–1404.
42. Shadrina M.I., Slominsky P.A., Limborska S.A. Chapter 6. Molecular Mechanisms of Pathogenesis of Parkinson’s disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2010;281:229–266.
43. Siderowf A., Aarsland D., Mollenhauer B., Goldman J.G., Ravina B. Biomarkers for cognitive impairment in Lewy body disorders: status and relevance for clinical trials. Mov Disord. 2018;33:528–536.
44. Simon D.K., Simuni T., Elm J., Clark-Matott J., Graebner A.K., Baker L. Peripheral biomarkers of Parkinson’s disease progression and Pioglitazone effects. J Parkinsons Dis. 2015;4:731–736.
45. Skoloudík D., Jelínková M., Blahuta J., Cermák P. et al. Transcranial sonography of the substantia nigra: digital image analysis. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Dec; 35 (12):2273–2278.
46. Solomon A., Mangialasche F., Edo R., Andrieu S. et al. Advances in the prevention of Alzheimer’s disease and dementia. J Intern Med. 2014;275 (3):229–250.
47. Steiner J.A., Quansah E., Brundin P. The concept of alpha-synuclein as a prion-like protein: ten years after. Cell Tissue Res. 2018;373:161–173.
48. Surguchov A. Intracellular dynamics of synucleins: here, there and everywhere. Int Rev Cell Mol Biol. 2015;320:103–169.
49. Swanson C.R., Berlyand Y., Xie S.X., Alcalay R.N. et al. Plasma apolipoprotein A1 associates with age at onset and motor severity in early Parkinson’s disease patients. Mov Disord. 2015;30 (12):1648–1656.
50. Takahashi Y., Kanbayashi T., Hoshikawa M., Imanishi A. et al. Relationship of orexin (hypocretin) system and astrocyte activation in Parkinson’s disease with hypersomnolence. Sleep Biol. Rhythms. 2015;13:252–260.
51. Valdés P., Schneider B.L. Gene Therapy: A Promising Approach for Neuroprotection in Parkinson’s Disease? Front Neuroanat. 2016;10:123.
52. Van der Zee S., Vermeiren Y., Fransen E., Van Dam D., Aerts T., Gerritsen M.J. et al. Monoaminergic markers across the cognitive spectrum of Lewy body disease. J Parkinsons Dis. 2018;8:71–84.
53. Venda L.L., Cragg S.J., Buchman V.L., Wade-Martins R. α-Synuclein and dopamine at the crossroads of Parkinson’s disease. Trends Neurosci. 2010;33:559–568.
54. Vermeiren Y., De Deyn P.P. Targeting the norepinephrinergic system in Parkinson’s disease and related disorders: the locus coeruleus story. Neurochem Int. 2017;102:22–32.
55. Vitali C., Wellington C.L., Calabresi L. HDL and cholesterol handling in the brain.Cardiovasc Res. 2014;103 (3):405–413.
56. Wang A., Costello S., Cockburn M., Zhang X., Bronstein J., Ritz B. Parkinson’s disease risk from ambient exposure to pesticides. Eur J Epidemiol. 2011;26 (7):547–555.




Последние статьи