Диабетическая нейропатия

Содержание

1. Снижение факторов риска диабетической нейропатии
2. Сердечно-сосудистая автономная нейропатия
3. Периферическая судомоторная и вазомоторная нейропатия
4. Желудочно-кишечная автономная нейропатия
5. Мочеполовая автономная нейропатия
6. Скриннинг диабетической нейропатии
7. Список литературы

---

Диабетическая автономная (вегетативная) нейропатия (ДАН) является распространенной и изнурительной формой нейропатии. ДАН может быть обнаружена у большинства пациентов с диабетом при нейрофизиологическом тестировании, но классифицируется как субклинический или клинический в зависимости от наличия или отсутствия симптомов. Может возникать широкий спектр проявлений, затрагивающих многие различные системы органов, включая сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, мочеполовую, нейроэндокринную системы, зрительный и слуховой анализаторы.

Виды бессонницы у взрослых

Терапия ДАН может быть затруднена. Поэтому желательно предотвратить это осложнение или, как только оно возникнет, замедлить прогрессирование заболевания. Плохой контроль уровня глюкозы и сосудистые факторы риска, по-видимому, связаны с развитием диабетической нейропатии. Это наблюдение подтверждается результатами исследования EURODIAB, которое показало, что частота нейропатии была связана с плохим контролем уровня глюкозы, повышенным уровнем триглицеридов, повышенным индексом массы тела, курением и артериальной гипертензией. Однако влияние этих факторов риска на прогрессирование ДАН менее ясно.

Результаты большого проспективного обсервационного исследования показывают, что заболеваемость ДАН снижается при диабете 1 типа, что потенциально отражает улучшение управления факторами риска. Кроме того, результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что интенсивная терапия уменьшает возникновение и прогрессирование нейропатии.

В некоторых случаях чрезвычайно быстрое улучшение гликемического контроля может быть связано с развитием как вегетативной, так и периферической нейропатии у лиц с хронической гипергликемией. Описанная как индуцированная лечением, тяжесть нейропатии была связана с величиной изменения гликированного гемоглобина в течение трех месяцев. Риск нейропатических осложнений составлял примерно 10 %, если уровень гликированного гемоглобина снижался более чем на 3 процентных пункта за три месяца, и превышал 50 %, если гликированный гемоглобин снижался на 5 и более пунктов за три месяца. Эти данные свидетельствуют о том, что у лиц с хронической гипергликемией достижение целевого уровня гликированного гемоглобина должно достигаться постепенно и не должно превышать 3-балльного изменения гликированного гемоглобина за три месяца. Индуцированная лечением нейропатия при диабете чаще встречается у пациентов с диабетом 1 типа.

Проявления бессонницы у взрослых

Определяется как нарушение вегетативного контроля сердечно-сосудистой системы. Связана с несколькими нарушениями вегетативной сердечно-сосудистой функции. Распространенность сердечно-сосудистой автономной нейропатии значительно варьирует, что отражает используемые тесты, диагностические критерии и изучаемую популяцию. Субклинически заболевание определяется с помощью сердечно-сосудистых рефлекторных тестов, которые могут иметь прогностическое значение. Клинически нарушение вегетативной функции связано с тахикардией в покое, непереносимостью физической нагрузки, ортостатической гипотензией, обмороками, интраоперационной сердечно-сосудистой нестабильностью, немым инфарктом миокарда и ишемией, а также повышенной смертностью.

Тахикардия и непереносимость физической нагрузки. Самым ранним клиническим проявлением сердечной автономной нейропатии может быть тахикардия в покое. Увеличение частоты сердечных сокращений в покое связано с беспрепятственной активностью симпатического нерва сердца. По мере прогрессирования вегетативной нейропатии частота сердечных сокращений постепенно замедляется и в запущенных случаях проявляется фиксированной частотой сердечных сокращений.

Непереносимость физической нагрузки обычно связана с нарушением увеличения сердечного выброса в результате неадекватной симпатической модуляции. Может возникать персистирующая синусовая тахикардия, а частота сердечных сокращений может отсутствовать во время действий, которые обычно увеличивают вариабельность сердечного ритма, таких как глубокое дыхание и проба Вальсальвы.

Значительный интерес вызывает роль аномальной электрической активности миокарда в аритмогенезе, включая, например, удлинение интервала QT и изменение реполяризации желудочков. В исследовании осложнений EURODIAB Type 1 распространенность удлинения интервала QT в целом составила 16% (11% у мужчин, 21% у женщин).

Сердечная денервация может возникать у больных сахарным диабетом с далеко зашедшей вегетативной нейропатией. Он характеризуется фиксированной частотой сердечных сокращений в диапазоне от 80 до 90 ударов в минуту и ​​связан с безболезненным инфарктом миокарда и внезапной смертью.

Ортостатическая (постуральная) гипотензия. Ортостатическая гипотензия определяется как падение артериального давления на ≥20 мм рт. ст. систолического или ≥ 10 мм рт. ст. диастолического в течение трех минут после перехода из положения лежа на спине в вертикальное положение на наклонном столе или в положение стоя. Ортостатическая гипотензия возникает в результате сочетания центральной и периферической сердечно-сосудистой симпатической денервации. Это отражает недостаточность вазоконстрикции как внутренних, так и периферических сосудов. В наиболее тяжелой инвалидизирующей форме ортостатическая гипотензия может вызывать значительное падение артериального давления, приводящее к обморокам. Ретроспективные данные свидетельствуют о том, что наличие ортостатической гипотензии связано с микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями сахарного диабета. Наличие ортостатической гипотензии при диабете связано со значительным увеличением 10-летней смертности. К счастью, такая тяжесть ортостаза встречается редко, у большинства пациентов наблюдаются более легкие симптомы, поддающиеся терапевтическому вмешательству.

Постуральная тахикардия без снижения артериального давления может привести к выраженным постуральным симптомам дурноты, головокружения и предобморочного состояния. Хотя синдром постуральной тахикардии является гетерогенным заболеванием, этот диагноз не следует ставить лицам с диабетом; более подходящим диагнозом будет диабетическая вегетативная нейропатия. Постуральная тахикардия обычно наблюдается у пациентов с диабетом, у которых высокая частота сердечных сокращений в покое из-за вагусной нейропатии сердца с беспрепятственной активностью сердечного симпатического нерва. Это сильно отличается от диагноза «синдром постуральной тахикардии». Различие между этим состоянием и постуральной тахикардией, связанной с ДАН, является важным моментом, о котором должны знать врачи, поскольку многим пациентам с диабетом ошибочно ставят диагноз «синдром постуральной тахикардии». Важность ДАН и связь с гликемическим контролем игнорируются при альтернативном диагнозе, а связанные с этим риски заболеваемости и смертности обычно не учитываются.

Повышенная смертность. По крайней мере, два метаанализа пациентов с диабетом показали, что сердечно-сосудистая вегетативная нейропатия связана с повышенным риском смерти. В одном метаанализе смертность пациентов без вегетативной нейропатии в течение 5,5 лет составляла примерно 5%, но она увеличилась до 27% с появлением аномальных сердечно-сосудистых рефлекторных тестов. В другом метаанализе величина связи была сильнее для исследований, в которых требовалось более одного нарушения сердечно-сосудистой функции для определения сердечно-сосудистой автономной нейропатии.

Наличие сердечно-сосудистой автономной нейропатии связано с неблагоприятными сердечными исходами и скрытой ишемией, а также с неблагоприятными почечными и цереброваскулярными исходами, что подтверждается рядом клинических исследований. 

Имеются данные о том, что апноэ во сне и остановка дыхания могут способствовать увеличению смертности, осложняющей ДАН.

• Обструктивное и/или центральное апноэ во сне было зарегистрировано у 26-50 % пациентов с диабетом 1 типа и ДАН.

• Количество эпизодов десатурации кислорода во время сна коррелирует с тяжестью ДАН.

• У взрослых без ожирения с ДАН и постуральной гипотензией частота обструктивного апноэ-гипопноэ во сне составляет> 30 %.

• У пациентов с ожирением ДАН связан с повышенным риском обструктивного апноэ во сне по сравнению с другими субъектами с ожирением и диабетом или без него.

Диагностика сердечно-сосудистой вегетативной нейропатии. Субклиническая вегетативная нейропатия часто встречается в сочетании с дистальной симметричной полинейропатией и может быть обнаружена только с помощью сердечно-сосудистых рефлекторных тестов или тестов периферической симпатической холинергической функции. Обычные измерения вегетативной функции используют косвенные методы, основанные на сердечно-сосудистых рефлексах, которые могут обнаружить ранние нарушения в парасимпатической целостности, но относительно нечувствительны к симпатическим адренергическим дефицитам.

Выбор тестов для оценки вегетативной функции стал достаточно стандартизированным и должен включать измерения парасимпатической, симпатической адренергической и симпатической холинергической функции. Нет никаких доказательств того, что какой-либо один тест имеет диагностическое превосходство, хотя редко проводится всего один тест.

Некоторые эксперты полагают, основываясь на данных метаанализа, что для уверенного диагноза сердечно-сосудистой автономной нейропатии требуются отклонения более чем в одном тесте, в котором оцениваются различные ветви рефлекторной дуги. Это понятие лежит в основе предлагаемых критериев диагностики и определения стадии сердечно-сосудистой автономной нейропатии, которые определяют возможную или раннюю сердечно-сосудистую вегетативную нейропатию на основании одного аномального кардиовагального теста, определенную или подтвержденную сердечно-сосудистую вегетативную нейропатию на основании двух аномальных результатов кардиовагальных тестов и тяжелая или развитая сердечно-сосудистая вегетативная нейропатия за счет дополнительного наличия ортостатической гипотензии, что обычно происходит на поздних стадиях сахарного диабета.

Прямая оценка целостности симпатического отдела сердца возможна с помощью меченых радиоактивным изотопом аналогов норадреналина, которые активно поглощаются симпатическими нервными окончаниями сердца. Использование сцинтиграфии с 123-I-метайодбензилгуанидином или с 11-C-гидроксиэфедрином позволяет неинвазивно оценить характер симпатической иннервации сердца. Эти тесты имеют ограниченную клиническую ценность, потому что они дороги и малодоступны. Однако они предоставили полезную информацию из-за их большей чувствительности к обнаружению более тонких степеней ДАН, чем это возможно при тестировании сердечно-сосудистых рефлексов.

Дифференциальный диагноз бессонницы у взрослых

Периферическая симпатическая холинергическая система регулирует потоотделение и терморегуляцию. При периферической нейропатии происходит потеря функции потоотделения в чулках и перчатках. Клинически это обычно проявляется как компенсаторный проксимальный гипергидроз. Прогрессирующая потеря судомоторной функции может привести к нарушению терморегуляции и гипертермии. Дисфункция периферических вегетативных нервов может проявляться изменением текстуры кожи, зудом, отеком, венозным выпячиванием, образованием мозолей, потерей ногтей и нарушениями потоотделения стоп. Связь между периферической вегетативной денервацией и результирующим воздействием на периферическую сосудистую сеть была обнаружена еще в 1941 году, когда было отмечено, что у пациентов с диабетом и нейропатией после симпатэктомии были такие же периферические вазомоторные рефлексы, как и у пациентов без диабета. Эта потеря симпатической сосудистой иннервации приводит к высокому периферическому кровотоку через артериовенозные шунты и нарушению местного рефлекторного контроля сосудов.

Периферическая вегетативная нейропатия может быть фактором, способствующим развитию изъязвления стопы («диабетической стопы»).

Считается, что периферическая вегетативная нейропатия способствует ряду других аномалий:

• Симптомы, такие как боль, пульсация, стянутость, спазмы, сухость кожи и зуд.

• Периферический отек, который часто связан как с изъязвлением стопы, так и с плохим заживлением ран.

• Развитие артропатии Шарко (нейроартропатии). В этом состоянии переломы могут возникать либо спонтанно, либо при минимальной нагрузке и сопровождаются прогрессирующей дезорганизацией костей с повышенным риском вторичного изъязвления.

Диагностическое тестирование. Количественное тестирование судомоторных аксонных рефлексов (QSART) может использоваться для выявления ранней периферической симпатической денервации. Кожно-гальваническая реакция, также называемая симпатической реакцией кожи, предлагает суррогатную меру симпатической иннервации в руках и ногах. Однако эта симпатическая кожная реакция не является надежным показателем судомоторной функции и часто отсутствует у пожилых людей.

Оценка биопсии кожи все чаще используется для измерения нейропатии мелких волокон. Кроме того, оценка плотности нервных волокон потовых желез изучалась как маркер судомоторной нейропатии. Несмотря на растущее признание в качестве полезного маркера нейропатии мелких волокон, клиническая роль оценки интраэпидермальных нервных волокон кожи для количественной оценки диабетической автономной нейропатии (ДАН) остается неясной.

Измерение сосудистых реакций стопы является альтернативным методом выявления периферической симпатической денервации. Термоиндуцированная вазоконстрикция (а не нормальная вазодилатация) отражает сосудистую денервацию и присутствует только у пациентов с вегетативной и соматической нейропатие. Считается, что нарушение локальной рефлекторной дилатации аксонов отражает истощение местных вазоактивных нейропептидов. Оценивается роль изменений в регуляции кожного кровотока в развитии язв стопы. Хотя периферическая вегетативная нейропатия плохо коррелирует с дисфункцией двигательного нерва, скорость проведения по двигательному нерву снижена у пациентов с другими признаками повреждения мелких волокон, особенно с потерей температурной чувствительности.

Диагностика бессонницы у взрослых

Основные гастроинтестинальные проявления диабетической автономной нейропатии включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), гастропарез и хроническую диарею. ГЭРБ может быть вызвана вегетативной нейропатией со снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере, увеличением числа транзиторных его релаксаций из-за гипергликемии, нарушением клиренсной функции канальцевого пищевода или задержкой опорожнения желудка. Наиболее распространенными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация. Другие внепищеводные проявления ГЭРБ включают бронхоспазм, ларингит и хронический кашель. Дисфагия жидкости и/или твердой пищи редко наблюдается при сахарном диабете. 

Симптомы гастропареза включают тошноту, рвоту, раннее насыщение, вздутие живота и/или боль в верхней части живота. Пациенты с диабетическим гастропарезом также могут иметь симптомы, не связанные напрямую с гастропарезом, а связанные с осложнениями плохого гликемического контроля. Диагноз диабетического гастропареза устанавливается на основании данных о задержке опорожнения желудка при сцинтиграфии при отсутствии обструктивного структурного поражения в желудке или тонкой кишке по данным эндоскопии или визуализации. Первичное лечение диабетического гастропареза включает улучшение контроля гликемии, модификацию диеты и назначение противорвотных и прокинетических средств у пациентов с симптомами. 

Диарея и редко стеаторея могут возникать у диабетиков, особенно на поздних стадиях заболевания. Патогенез диабетической диареи неясен, но могут быть задействованы несколько основных механизмов. Понос водянистый и безболезненный, возникает ночью и может быть связан с недержанием кала. Приступы диареи могут быть эпизодическими с прерывистым нормальным стулом или даже чередоваться с периодами запоров. Лечение диабетической диареи включает общие меры, такие как гидратация и коррекция дефицита электролитов и питательных веществ, симптоматическое лечение диареи антидиарейными препаратами и лечение основной причины (например, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике).

Дополнительные исследования при бессоннице у взрослых

Диабетическая мочеполовая вегетативная нейропатия ответственна за несколько синдромов, включая дисфункцию мочевого пузыря, ретроградную эякуляцию, эректильную дисфункцию и диспареунию (из-за уменьшения выделения смазки из влагалища). Симптомы могут присутствовать у 50 % людей с диабетом. Эректильная дисфункция связана с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Диабетическая дисфункция мочевого пузыря первоначально проявляется снижением способности ощущать полный мочевой пузырь вследствие потери вегетативной афферентной иннервации. Эта аномалия приводит к редкому мочеиспусканию, а вовлечение эфферентных нервов мочевого пузыря приводит к неполному опорожнению. Эти аномалии могут привести к рецидивирующим инфекциям мочевыводящих путей и недержанию мочи из-за переполнения с подтеканием и плохой струей мочи. Недержание мочи чаще встречается при диабете 1 типа. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей присутствовали примерно у 20 % мужчин с диабетом 1 типа в течение 10 лет наблюдения после завершения исследования по контролю диабета и осложнений. В той же когорте 38 % женщин сообщили о недержании мочи.

Сексуальная дисфункция чаще встречается у женщин с диабетом по сравнению с женщинами без диабета. Однако доказательства диабета как независимого фактора риска сексуальной дисфункции у женщин неоднозначны; депрессия и тревога, по-видимому, являются более важными предикторами сексуальной дисфункции.

У мужчин ретроградная эякуляция отражает потерю скоординированного закрытия внутреннего сфинктера с расслаблением наружного пузырного сфинктера во время эякуляции. Это может проявляться мутной мочой после полового акта из-за присутствия сперматозоидов. Импотенция, вторичная по отношению к вегетативной нейропатии, обычно сочетается с другими системными проявлениями соматической или вегетативной нейропатии.

Скриннинг диабетической нейропатии

Профессиональные диабетические ассоциации рекомендуют проводить скрининг на диабетическую автономную нейропатию (ДАН) во время диагностики диабета 2 типа и через пять лет после постановки диагноза диабета 1 типа.

• Скрининг должен включать сбор анамнеза и физикальное обследование на наличие признаков вегетативной дисфункции.

• Могут быть показаны тесты вариабельности сердечного ритма, включая соотношение выдоха и вдоха, реакцию на пробу Вальсальвы и реакцию на стояние.

• Если первоначальный скрининг дал отрицательный результат, сбор анамнеза и физикальное обследование на наличие признаков вегетативной дисфункции следует повторять ежегодно.

Идентификация субклинической ДАН полезна для стратификации риска и для индивидуализации целей гликемии, липидов и артериального давления.

Список литературы / References

1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N Engl J Med 2008; 358:2545.
2. Astrup AS, Tarnow L, Rossing P, et al. Cardiac autonomic neuropathy predicts cardiovascular morbidity and mortality in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy // Diabetes Care 2006; 29:334.
3. Bernardi L, Spallone V, Stevens M, et al. Methods of investigation for cardiac autonomic dysfunction in human research studies // Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:654.
4. Bottini P, Dottorini ML, Cristina Cordoni M, et al. Sleep-disordered breathing in nonobese diabetic subjects with autonomic neuropathy // Eur Respir J 2003; 22:654.
5. Bottini P, Redolfi S, Dottorini ML, Tantucci C. Autonomic neuropathy increases the risk of obstructive sleep apnea in obese diabetics // Respiration 2008; 75:265.
6. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care 2005; 28:956.
7. Brotman DJ, Bash LD, Qayyum R, et al. Heart rate variability predicts ESRD and CKD-related hospitalization // J Am Soc Nephrol 2010; 21:1560.
8. Brown JS, Wessells H, Chancellor MB, et al. Urologic complications of diabetes // Diabetes Care 2005; 28:177.
9. Chantelau E, Meyer-Schwickerath R, Klabe K. Downregulation of serum IGF-1 for treatment of early worsening of diabetic retinopathy: a long-term follow-up of two cases // Ophthalmologica 2010; 224:243.
10. Chantelau E, Meyer-Schwickerath R. Reversion of 'early worsening' of diabetic retinopathy by deliberate restoration of poor metabolic control // Ophthalmologica 2003; 217:373.
11. Cohen JA, Estacio RO, Lundgren RA, et al. Diabetic autonomic neuropathy is associated with an increased incidence of strokes // Auton Neurosci 2003; 108:73.
12. Davis MD, Beck RW, Home PD, et al. Early retinopathy progression in four randomized trials comparing insulin glargine and NPH [corrected] insulin // Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115:240.
13. Fleg JL, Evans GW, Margolis KL, et al. Orthostatic Hypotension in the ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Blood Pressure Trial: Prevalence, Incidence, and Prognostic Significance // Hypertension 2016; 68:888.
14. Forsén A, Kangro M, Sterner G, et al. A 14-year prospective study of autonomic nerve function in Type 1 diabetic patients: association with nephropathy // Diabet Med 2004; 21:852.
15. Freeman R, Chapleau MW. Testing the autonomic nervous system // Handb Clin Neurol 2013; 115:115.
16. Freeman R, Wieling W, Axelrod FB, et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome // Auton Neurosci 2011; 161:46.
17. Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Handb Clin Neurol 2014; 126:63.
18. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes // N Engl J Med 2008; 358:580.
19. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial // Diabetologia 2016; 59:2298.
20. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med 2003; 348:383.
21. Gaspar L, Kruzliak P, Komornikova A, et al. Orthostatic hypotension in diabetic patients-10-year follow-up study // J Diabetes Complications 2016; 30:67.
22. Gibbons CH, Freeman R, Tecilazich F, et al. The evolving natural history of neurophysiologic function in patients with well-controlled diabetes // J Peripher Nerv Syst 2013; 18:153.
23. Gibbons CH, Freeman R. Clinical implications of delayed orthostatic hypotension: A 10-year follow-up study // Neurology 2015; 85:1362.
24. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute, iatrogenic complication of diabetes // Brain 2015; 138:43.
25. Gibbons CH, Illigens BM, Wang N, Freeman R. Quantification of sweat gland innervation: a clinical-pathologic correlation // Neurology 2009; 72:1479.
26. Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I, et al. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension // J Neurol 2017.
27. Giraldi A, Kristensen E. Sexual dysfunction in women with diabetes mellitus // J Sex Res 2010; 47:199.
28. Inman BA, Sauver JL, Jacobson DJ, et al. A population-based, longitudinal study of erectile dysfunction and future coronary artery disease // Mayo Clin Proc 2009; 84:108.
29. Isaacson S, Shill HA, Vernino S, et al. Safety and Durability of Effect with Long-Term, Open-Label Droxidopa Treatment in Patients with Symptomatic Neurogenic Orthostatic Hypotension (NOH303) // J Parkinsons Dis 2016; 6:751.
30. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Z, et al. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension--are we underestimating the problem? // Diabet Med 2008; 25:863.
31. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society // J Peripher Nerv Syst 2010; 15:79.
32. Kempler P, Amarenco G, Freeman R, et al. Management strategies for gastrointestinal, erectile, bladder, and sudomotor dysfunction in patients with diabetes // Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:665.
33. Ko SH, Park SA, Cho JH, et al. Progression of cardiovascular autonomic dysfunction in patients with type 2 diabetes: a 7-year follow-up study // Diabetes Care 2008; 31:1832.
34. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study // Diabetes Care 2004; 27:2942.
35. Luo KR, Chao CC, Chen YT, et al. Quantitation of sudomotor innervation in skin biopsies of patients with diabetic neuropathy // J Neuropathol Exp Neurol 2011; 70:930.
36. Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Diabetes and sexual dysfunction: current perspectives // Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7:95.
37. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis // Diabetes Care 2003; 26:1895.
38. Pagkalos M, Koutlianos N, Kouidi E, et al. Heart rate variability modifications following exercise training in type 2 diabetic patients with definite cardiac autonomic neuropathy // Br J Sports Med 2008; 42:47.
39. Pambianco G, Costacou T, Ellis D, et al. The 30-year natural history of type 1 diabetes complications: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study experience // Diabetes 2006; 55:1463.
40. Policy Department, American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine, Rochester, Minnesota, USA. Proper performance of autonomic function testing // Muscle Nerve 2017; 55:3.
41. Pontiroli AE, Cortelazzi D, Morabito A. Female sexual dysfunction and diabetes: a systematic review and meta-analysis // J Sex Med 2013; 10:1044.
42. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial // Diabetes Care 2010; 33:1578.
43. Pop-Busui R, Kirkwood I, Schmid H, et al. Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic dysfunction // J Am Coll Cardiol 2004; 44:2368.
44. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC) // Circulation 2009; 119:2886.
45. Quattrini C, Tavakoli M, Jeziorska M, et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy // Diabetes 2007; 56:2148.
46. Sarma AV, Kanaya A, Nyberg LM, et al. Risk factors for urinary incontinence among women with type 1 diabetes: findings from the epidemiology of diabetes interventions and complications study // Urology 2009; 73:1203.
47. Soedamah-Muthu SS, Chaturvedi N, Witte DR, et al. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study (PCS) // Diabetes Care 2008; 31:1360.
48. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management // Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:639.
49. Suarez GA, Clark VM, Norell JE, et al. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:240.
50. Tentolouris N, Marinou K, Kokotis P, et al. Sudomotor dysfunction is associated with foot ulceration in diabetes // Diabet Med 2009; 26:302.
51. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care 2010; 33:2285.
52. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy // N Engl J Med 2005; 352:341.
53. Valensi P, Pariès J, Attali JR, French Group for Research and Study of Diabetic Neuropathy. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications--the French multicenter study // Metabolism 2003; 52:815.
54. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia // Diabetes Care 2001; 24:339.
55. Van Den Eeden SK, Sarma AV, Rutledge BN, et al. Effect of intensive glycemic control and diabetes complications on lower urinary tract symptoms in men with type 1 diabetes: Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) study // Diabetes Care 2009; 32:664.
56. Veglio M, Sivieri R, Chinaglia A, et al. QT interval prolongation and mortality in type 1 diabetic patients: a 5-year cohort prospective study. Neuropathy Study Group of the Italian Society of the Study of Diabetes, Piemonte Affiliate // Diabetes Care 2000; 23:1381.
57. Vinik AI, Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy // Handb Clin Neurol 2013; 117:279.
58. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care 2003; 26:1553.
59. Wackers FJ, Young LH, Inzucchi SE, et al. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study // Diabetes Care 2004; 27:1954.
60. Winkler AS, Landau S, Watkins PJ. Erythropoietin treatment of postural hypotension in anemic type 1 diabetic patients with autonomic neuropathy: a case study of four patients // Diabetes Care 2001; 24:1121.
61. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus // Diabetologia 2005; 48:164.