Рассеянный склероз. Причины. Симптомы. Рекомендации.

Содержание

Вступление

1. Причины рассеянного склероза
2. Патогенез рассеянного склероза
3. Эпидемиология и факторы риска рассеянного склероза
4. Классификация рассеянного склероза
5. Классификация рассеянного склероза по МКБ
6. Симптомы рассеянного склероза
7. Диагностика рассеянного склероза
8. Лечение рассеянного склероза
9. Прогноз рассеянного склероза
10. Рассеянный склероз и COVID-19
11. Рассеянный склероз и вакцины против COVID-19
12. Что мы знаем о рассеянном склерозе: итог

Вступление

Рассеянный склероз (РС) - наиболее распространенное иммуноопосредованное воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. РС патологически характеризуется мультифокальными областями демиелинизации с потерей олигодендроцитов и рубцеванием астроглии. Поражение аксонов также является заметным патологическим признаком, особенно на более поздних стадиях. Определенные клинические признаки типичны для рассеянного склероза, но болезнь имеет очень изменчивый темп и множество атипичных форм.

В 2015 году РС страдали около 2,3 миллиона человек, причем наука до сих пор не знает ответов на многие важные вопросы по поводу этого заболевания, в том числе почему оно возникает. До сих пор не удалось создать и эффективного лекарства против РС. Тем не менее, наши знания сегодня куда более обширны, чем в 1868 году, когда РС был впервые описан выдающимся французским неврологом Жаном-Мартеном Шарко.

Причины рассеянного склероза

Точная этиология болезни неизвестна до сих пор, как констатируется в одном из обзоров в журнале The Lancet. Наиболее распространенная гипотеза заключается в том, что РС начинается как воспалительное заболевание с вовлечением иммунной системы, которое характеризуется появлением аутореактивных лимфоцитов. Позже присоединяются активация нейроглии и хроническая нейродегенерация.

Прямые доказательства аутоиммунной причины РС отсутствуют, поскольку никакие специфические аутоантитела или аутореактивные Т-клетки, направленные против аутоантигена в центральной нервной системе, не могут пассивно передавать РС экспериментальным животным. Прогрессирование болезни включает дегенеративную фазу церебральной атрофии и потери аксонов, которая явно не связана с иммунными механизмами или воспалением.

Альтернативные гипотезы возникновения РС :

• Возможная иммунная (но не аутоиммунная) этиология из-за хронической вирусной инфекции, однако, за исключением некоторых доказательств различий в инфицировании вирусом Эпштейна-Барр, распространенным патогеном, ни один уникальный вирус не был постоянно связан с РС.
• Неиммунная невоспалительная этиология из-за генетически детерминированного дегенеративного процесса нейроглии.

Патогенез рассеянного склероза

Характерная особенность нейропатологического процесса при болезни является наличие очаговых демиелинизированных бляшек в центральной нервной системе, в сопровождении различной степени воспаления и глиоза, с частичным сохранением аксонов. Эти поражения обычно локализуются в зрительных нервах, спинном мозге, стволе мозга, мозжечке, а также в юкстакортикальном и перивентрикулярном белом веществе. Кроме того, демиелинизированные поражения также могут быть обнаружены в мозолистом теле и корковом сером веществе. 

Хотя традиционно считается заболеванием очаговых поражений белого вещества, спектр патологии рассеянного склероза теперь понимается как охватывающий более широкий спектр аномалий, включая диффузное поражение так называемого нормально выглядящего белого вещества и нормально выглядящего серого вещества на магнитно-резонансной томографии (МРТ), при этом оба связаны с прогрессирующей потерей объема мозга. Воспалительная корковая демиелинизация обнаружена в 38% подтвержденных биопсией случаев раннего РС.

Эпидемиология и факторы риска рассеянного склероза

Статистика болезни неутешительна. Среди расстройств центральной нервной системы РС является наиболее частой причиной постоянной инвалидности у молодых людей, если не считать травмы, свидетельствует обзор в The New England Journal of Medicine. РС чаще поражает женщин, чем мужчин. Систематический обзор 28 эпидемиологических исследований показал, что с 1955 по 2000 год расчетное соотношение заболеваемости РС среди женщин и мужчин увеличилось с 1,4: 1 до 2,3: 1. Более поздний систематический обзор и метаанализ предоставили доказательства, свидетельствующие о том, что заболеваемость РС по неизвестной пока что причине увеличивается у женщин. 

Средний возраст начала рассеянного склероза колеблется от 28 до 31 года в различных исследованиях; клинически заболевание обычно проявляется в возрасте от 15 до 45 лет, манифестация редко встречается в первые годы жизни или в седьмом десятилетии. Средний возраст начала заболевания у женщин на несколько лет меньше, чем у мужчин. Также есть различия по возрастам возникновения различных форм РС.

Генетическая предрасположенность. Есть более 100 полиморфизмов, ассоциированных с РС в различных исследованиях. Одной из наиболее сильных ассоциаций является то, что риск развития РС связан с определенными аллелями класса I и класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC), особенно с локусом HLA-DRB1. Растущее количество данных свидетельствует о том, что риск рассеянного склероза связан с несколькими генами, не относящимися к MHC, с умеренным эффектом (например, CD6, CLEC16A, IL2RA, IL7R, IRF8 и TNFRSF1A). Кроме того, полиморфизм в гене IL-7R может немного увеличить риск РС. 

В исследованиях близнецов риск развития рассеянного склероза у пар дизиготных близнецов такой же, как и у братьев и сестер (от 3 до 5 %), однако риск монозиготных близнецов составляет не менее 20 % и может достигать почти 39 %. В рамках генетического консультирования риск РС для братьев и сестер составляет от 3 до 5 %. Исследования здоровых членов семьи, которые отметили отклонения при МРТ-сканировании, показывают, что риск может быть еще выше.

Частота семейного РС варьирует от 3 до 23 % в разных исследованиях. Одно хорошо спланированное популяционное исследование 8205 датских пациентов с РС показало, что относительный пожизненный риск РС увеличился в семь раз (95% ДИ 5,8-8,8) среди родственников первой степени родства (n = 19 615). Избыточный семейный риск на протяжении всей жизни для родственников первой степени родства составил 2,5 % (95% ДИ 2,0–3,2) в дополнение к спорадическому абсолютному риску РС у датских женщин и мужчин в 0,5 и 0,3 %, соответственно. Эти спорадические показатели среди датского населения являются одними из самых высоких в мире.

Накапливающиеся данные показывают, что восприимчивость к РС зависит от пола больного родителя. В большинстве, но не во всех исследованиях обнаружен эффект материнского происхождения с преобладанием материнской формы наследования предрасположенности к РС. Напротив, исследования пар родитель-ребенок с РС показали, что отцовская передача равна или превышает материнскую передачу. Объяснение этого несоответствия неясно, но эпигенетические механизмы (например, модификации ДНК, такие как ацетилирование гистонов и метилирование ДНК, которые не изменяют последовательность ДНК), передаваемые посредством деления клеток, могут быть вовлечены в прямую передачу от больного родителя.

Экологические факторы. Факторы окружающей среды, кажется, играют важную роль в определении риска РС. К ним относятся вирусные инфекции, географическая широта и место рождения, воздействие солнечного света и уровни витамина D и другие.

Вирусные инфекции. Данные литературы поддерживают возможный инфекционный стимул иммунной системы в качестве триггера для РС. Хотя для многих вирусы была обнаружена корреляция с РС, никаких конкретных доказательств связи вирусов непосредственно с развитием РС не обнаружено. Все больше внимания уделяется вирусу Эпштейна-Барр, вызывающему инфекционный мононуклеоз, как возможной причине или спусковому крючку РС.

Цитомегаловирусная инфекция потенциально связана с защитой от рассеянного склероза в двух исследованиях случай-контроль, одно из которых было сосредоточено на педиатрическом начале рассеянного склероза, а другое - на широком диапазоне проявлений. Последнее исследование показало, что отрицательная связь была устойчивой, когда случаи РС с дебютом у детей были исключены из анализа, что позволяет предположить, что цитомегаловирусная инфекция также защищает от РС у взрослых. Однако неясно, как такая инфекция будет защищать.

Вирус ветряной оспы (VZV) также был связан с РС в некоторых исследованиях. Исследование случай-контроль обнаружило вирусные частицы, идентичные VZV, и ДНК из VZV в образцах спинномозговой жидкости от пациентов с острыми рецидивами рассеянного склероза. Вирусные частицы не были обнаружены в образцах спинномозговой жидкости пациентов с РС в стадии ремиссии или в образцах контрольных субъектов, а ДНК из VZV не была обнаружена у большинства пациентов в стадии ремиссии. Эти данные свидетельствуют о том, что VZV может участвовать или активироваться одновременно с обострениями рассеянного склероза. Однако они требуют подтверждения в дополнительных исследованиях.

Другая гипотеза предполагает, что инфекции в раннем возрасте могут ослабить реакцию, ведущую к аутоиммунным расстройствам, таким как РC. В поддержку этой теории популяционное исследование случай-контроль показало, что более частое общение с младенческими братьями и сестрами в течение первых шести лет жизни было обратно пропорционально связано с риском РС. Предлагаемое объяснение заключалось в том, что более высокий уровень воздействия на братьев и сестер в раннем возрасте приводит к увеличению или повторному заражению в раннем возрасте; это, в свою очередь, обеспечивает защиту от аутоиммунитета в более позднем возрасте.

Географические факторы Заболеваемость и распространенность РС варьирует географически. Регионы с высокой частотой встречаемости (распространенность 60 на 100 000 и более) включают всю Европу (включая азиатскую часть России), юг Канады, север Соединенных Штатов, Новую Зеландию и юго-восток Австралии. Во многих из этих областей распространенность превышает 100 на 100 000 человек; самый высокий зарегистрированный уровень (300 на 100 000) - на Оркнейских островах.

Ранее считалось, что географические различия в распространенности РС частично объясняются расовыми различиями. Белое население, особенно из Северной Европы, оказалось наиболее восприимчивым, в то время как люди азиатского, африканского или американского индейского происхождения, по-видимому, имели самый низкий риск, а другие группы были промежуточными. Однако последующие исследования в Соединенных Штатах продемонстрировали повышенную заболеваемость РС у чернокожих взрослых и детей, предполагая, что эта расовая предрасположенность может меняться.

Также широко распространено мнение о связи между широтой и РС, при этом риск РС увеличивается с юга на север. Например, в анализе, проведенном в рамках исследования «Здоровье медсестер», скорректированные коэффициенты ставок составили 3,5 для северных Соединенных Штатов и 2,7 для средних ярусов по сравнению с южными. Считается, что люди, мигрирующие из зоны высокого риска в зону низкого риска после достижения полового созревания, несут с собой свой прежний высокий риск, в то время как те, кто мигрирует в детстве, похоже, имеют риск, связанный с новой зоной, в которую они мигрировали.

Однако универсальная связь между широтой жизни и риском РС была поставлена под сомнение выводами систематического обзора 2010 г. и метаанализа эпидемиологических исследований РС. Результаты показали, что, хотя распространенность РС увеличивалась с увеличением географической широты в Западной Европе, Северной Америке и Австралии / Новой Зеландии, заболеваемость РС увеличивалась с увеличением географической широты только в Австралии / Новой Зеландии, а не в Западной Европе или Северной Америке. Таким образом, в северном полушарии не было широтного градиента заболеваемости РС. В отсутствие связи с заболеваемостью наблюдаемый широтный градиент распространенности РС можно объяснить другими факторами, такими как время выживания, диагностическая точность и вероятность установления диагноза.

Солнечный свет и витамин D. Одно из предложенных объяснений возможной связи РС с широтой является то, что воздействие солнечного света может быть защитным, либо из-за эффекта ультрафиолетового излучения или из-за витамина D. В ряде исследований была обнаружена обратная зависимость между воздействием солнца, воздействием ультрафиолетового излучения или уровнями витамина D в сыворотке крови и риском или распространенностью РС, в то время как другие показали, что эти факторы обратно пропорциональны активности заболевания РС.

Классификация рассеянного склероза

Выделяют следующие типы течения заболевания:

• ремитирующий РС (РРС)
• вторично-прогрессирующий РС (ВПРС)
• первично-прогрессирующий РС (ППРС)
• первично-прогрессирующий РС с обострениями (ППРСО)

Ремиттирующий рассеянный склероз характеризуются четко определенными рецидивами с полным восстановлением или с осложнениями и остаточным дефицитом при восстановлении. В периоды между рецидивами болезни прогрессирование заболевания минимальное, хотя сами рецидивы могут привести к тяжелой остаточной нетрудоспособности. Этот тип рассеянного склероза составляет примерно от 85 до 90 % случаев дебюта болезни. Первоначальный приступ является клинически изолированным синдромом, хотя пациенты могут соответствовать формальному определению РС с одним клиническим эпизодом, если их МРТ выявляет одновременное присутствие усиливающих и не усиливающих поражений. Большинство пациентов с РРС в итоге войдут во вторичную прогрессирующую фазу.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуются заболеванием сначала РРС-типом с последующим постепенным ухудшением с или без случайных рецидивов, небольших ремиссий и плато. Однако не существует установленных критериев для определения того, когда РРС преобразуется в ВПРС. Диагноз ВПРС ставится ретроспективно. Переход от РРС к ВПРС обычно происходит через 10–20 лет после начала заболевания. В одном отчете среднее время от появления первых симптомов РС (клинически изолированного синдрома) до развития ВПРС составляло 19 лет, в то время как среднее время от постановки диагноза РС до ВПРС составляло 12 лет.

Первичный прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется прогрессирующей потерей работоспособности от начала заболевания с периодическими плато, временными незначительными улучшениями или острыми рецидивами, которые все еще соответствуют определению. Диагноз ставится исключительно на основании анамнеза болезни пациента, и не существует инструментальных, аппаратных или лабораторных методов, которые могли бы отличить ППРС от РРС. На ППРС приходится около 10 % случаев рассеянного склероза в начале заболевания. Наиболее частая клиническая картина – синдром поражения спинного мозга со спастическим парапарезом и отсутствием четкого сенсорного уровня. Эти пациенты имеют более равномерное распределение по полу, тенденцию к более позднему возрасту начала и худший прогноз окончательной инвалидности по сравнению с пациентами, у которых диагностирован РРС.

Термин прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз, ранее использовавшийся для характеристики пациентов с прогрессирующим заболеванием с самого начала и четкими острыми рецидивами, в настоящее время устарел. Острый приступ у пациента с прогрессирующим заболеванием с самого начала теперь считается ППРС с обострениями (ППРСО), тогда как пациенты с прогрессирующим заболеванием с самого начала без острых приступов (рецидивов) считаются ППРС, не активным, но с прогрессированием.

Классификация рассеянного склероза по МКБ

Рассеянный склероз в Международной классификации болезней 10-го пересмотра входит в группу болезней нервной системы под кодом G35: «Рассеянный склероз. Множественный склероз: БДУ, ствола головного мозга, спинного мозга, диссеминированный, генерализованный».

В МКБ 11-го пересмотра рассеянному склерозу присвоен код 8A40.

Симптомы рассеянного склероза

Не существует уникальных для РС признаков болезни, однако можно выделить характерные и нехарактерные для течения заболевания симптомы:

Большинство пациентов с РС страдают РРС, который обычно проявляется у молодых людей с клинически изолированными симптомами, указывающими на РС, такими как неврит зрительного нерва, онемение, парестезия или слабость, синдром ствола мозга (например, межъядерная офтальмоплегия) или синдром спинного мозга (например, поперечный миелит). Возможны проявления, связанные с корковыми синдромами, такими как афазия или нарушения поля зрения, хотя и гораздо реже. Симптомы и признаки могут быть либо монофокальными (соответствуют одному поражению), либо многоочаговыми (соответствуют более чем одному поражению). Приблизительно от 5 до 10 % взрослых пациентов имеют первичную прогрессирующую форму РС, которая проявляется постепенным накоплением утери трудоспособности с самого начала, без наложенных на нее острых рецидивов. Наиболее частым клиническим проявлением ППРС является синдром спинного мозга со спастическим парапарезом и отсутствием четкого сенсорного уровня.

Рецидив (также называемый приступом или обострением) определяется как острое или подострое начало клинической дисфункции, типичное для острого воспалительного демиелинизирующего события в центральной нервной системе в отсутствие лихорадки или инфекции. Симптомы и признаки, связанные с рецидивом, обычно достигают пика в течение нескольких дней или нескольких недель, после чего следует ремиссия, во время которой симптомы и признаки исчезают в различной степени. Минимальная продолжительность рецидива была произвольно установлена в 24 часа, хотя большинство из них намного дольше. Кратковременные клинические симптомы с меньшей вероятностью представляют образование нового поражения или увеличение размера предыдущего поражения.

Не существует симптомов, характерных только для мужчин или только для женщин, как ранних признаков болезни, так и более поздних. Очень часто РС начинается бессимптомно, одними из первых могут появляться нарушения чувствительности, за которыми следует слабость и нарушения зрения.

Дисфункция кишечника и мочевого пузыря. Примерно половина пациентов с РС сообщают о нарушениях эвакуаторной функции кишечника, три четверти – о проблемах с мочевым пузырем. Степень сфинктерной и сексуальной дисфункции часто соответствует степени двигательной недостаточности нижних конечностей. Наиболее частая жалоба на мочеиспускание — это позывы на мочеиспускание, которые обычно являются результатом неограниченного сокращения детрузора из-за надсегментарного поражения.

Дисфункция мочевого пузыря складывается из нескольких составляющих, причем у одного пациента с РС может быть сразу несколько типов расстройств:

• гиперактивности детрузора, что приводит к неспособности накапливать мочу, что приводит к частым мочеиспусканиям, императивным позывам и недержанию мочи
• диссинергия детрузорного сфинктера – его сокращение без расслабления сфинктера уретры, что приводит к невозможности полного опорожнения мочевого пузыря
• недостаточная сократимость мочевого пузыря, приводящая к неполному его опорожнению
• аномальные ощущения и гиперативность мочевого пузыря, также приводящие к неполному его опорожнению

Дисфункция кишечника можно разделить на нарушения накопления и нарушения опорожнения. Эти проблемы могут быть результатом поражения как верхнего, так и нижнего мотонейрона. Запор и плохое опорожнение кишечника являются наиболее распространенными расстройствами, связанными с рассеянным склерозом. Одно исследование с участием 221 пациента с рассеянным склерозом показало, что у 54 процентов был запор, а у 29 процентов - недержание кала.

Когнитивные нарушения. В целом деменция относится к нетипичным симптомам РС, ее фиксируют в основном при тяжелом течении менее чем у 5 % пациентов. Однако при оценке с помощью нейропсихологических тестов до 70 % пациентов имеют те или иные когнитивные нарушения разной степени выраженности.

Когнитивные нарушения могут быть обычным явлением даже в начале рассеянного склероза. Чаще всего страдают внимание, исполнительные функции, абстрактная концептуализация, кратковременная память, запоминание слов и скорость обработки информации. У разных течений болезни могут быть разные когнитивные профили.

Эпилепсия. Встречается среди пациентов с РС чаще, чем в остальной популяции, поражая от 2 до 3 % больных рассеянным склерозом. Примерно две трети приступов у пациентов с РС являются первичными или вторично-генерализованными, а оставшаяся треть - парциальными. Простые парциальные припадки встречаются примерно в два раза чаще, чем сложные парциальные припадки у пациентов с РС. Это отличается от общей популяции, где сложные парциальные припадки встречаются чаще, чем простые парциальные.

Нарушения движения глаз. Множество эфферентных визуальных помех может происходить как проявления РС, включая следующие:

Нарушения произвольного взора (очень часто)

• Межъядерная офтальмоплегия
• Глазная дисметрия
• Паралич горизонтального взора
• Полуторный синдром
• Синдром дорсального среднего мозга

Нистагм (очень часто)

• Горизонтальный
• Вертикальный
• Маятниковый
• Чередующийся

Аномалии медленных фазовых движений глаз (часто)

Пароксизмальные нарушения движений глаз (редко)

• Трепетание глаз
• Прямоугольные рывки
• Опсоклонус

Изолированные паралич глазодвигательного нерва (редко)

Усталость. Обычно описывается как физическое истощение, не имеющее отношения к объему физической активности и мешающее повседневной деятельности. Первичная связанная с рассеянным склерозом повышенная утомляемость обычно возникает ежедневно и ухудшается с течением времени. Многие пациенты жалуются на усталость при пробуждении, даже если они крепко спали. Усталость также может возникать в течение дня, но ее можно частично или полностью снять после отдыха. Это часто усугубляется жарой и влажностью. Считается, что это происходит из-за замедления нейрональной проводимости с повышением температуры тела.

Тепловая чувствительность (феномен Утхоффа). Хорошо известное явление при РС, когда небольшое повышение температуры тела может временно ухудшить текущие или ранее существовавшие признаки и симптомы. Преходящее увеличение частоты или тяжести клинических признаков и симптомов в результате повышения температуры тела наблюдается у 60–80 % людей с РС. Временное ухудшение неврологических признаков и симптомов РС в ответ на тепловое воздействие может снизить физические и когнитивные функции пациентов с рассеянным склерозом, а также затруднить повседневную деятельность и другие функциональные возможности.

Двигательные нарушения. У пациентов с рассеянным склерозом парапарез или параплегия более распространены, чем изолированная слабость верхних конечностей, из-за частого возникновения поражений в нисходящих двигательных трактах спинного мозга. Может возникнуть сильная спастичность, при которой спазмы разгибателей ног, а иногда и туловища могут быть спровоцированы активными или пассивными попытками подняться с кровати или инвалидной коляски. Физические признаки включают спастичность, обычно более выраженную в ногах, чем в руках. Глубокие сухожильные рефлексы преувеличены, может возникать устойчивый клонус и наблюдаются подошвенные разгибатели. Все эти проявления обычно асимметричны.

Несогласованность. Нарушение равновесия походки, трудности в выполнении скоординированных действий руками и кистями, невнятная речь часто возникают в результате нарушения мозжечковых проводящих путей. Признаки мозжечка обычно смешиваются с признаками пирамидного (кортикоспинального) тракта. Физикальное обследование обычно выявляет дисметрию, разложение сложных движений и гипотонию, чаще всего наблюдаемую в верхних конечностях. Может отмечаться интенционный тремор в конечностях и голове; тремор поражает 45 % пациентов с рассеянным склерозом, тяжелый тремор – 6 %. Ходьба ухудшается из-за атаксии туловища. Глазные признаки нистагма, глазной дисметрии и невозможности подавления фиксации (прямоугольные рывки) указывают на дисфункцию мозжечковой или церебелло-вестибулярной связи. Речь может быть сканирующей или взрывной по своему характеру. В тяжелых случаях наблюдается полная астазия (неспособность стоять), неспособность пользоваться руками из-за сильного интенционного тремора и почти непонятная речь.

Спастичность. Повышенный мышечный тонус, лежащий в основе спастичности, обусловлен поражением верхних мотонейронов, вызванным демиелинизацией кортикоспинальной системы, что приводит к снятию торможения на локальных спинномозговых нейронах и сенсорных афферентных путях. Другие предполагаемые механизмы спастичности включают длительную разрядку двигательных нейронов, изменения соединительной ткани и аномальную коактивацию мышц.

Выделяют два типа спастичности:

• Тоническая спастичность, характеризующаяся сопротивлением движению, зависящим от скорости
• Фазовая спастичность, которая проявляется в виде непроизвольных подергиваний и спазмов, которые в основном затрагивают конечности и более выражены ночью при попытке уснуть.

Боль. Боль, связанная с РС, может возникать из нейрогенных и ненейрогенных источников. Нейрогенная боль включает приступообразную боль, постоянную боль (например, жгучую или ледяную дизестезию стоп, рук, конечностей и туловища) и эпизодическую нейропатическую боль. Боль в опорно-двигательном аппарате и мягких тканях может быть вызвана параличом, неподвижностью или спастичностью.

Боль - частый симптом у пациентов с рассеянным склерозом. Систематический обзор и метаанализ боли у взрослых с рассеянным склерозом выявили 28 исследований, соответствующих критериям включения, с участием более 7000 субъектов. Суммарная общая распространенность боли составила 63 процента. Типы боли и их распространенность в этой популяции были следующими:

• Головная боль в 43 %
• Нейропатическая боль в конечностях – 26%
• Боль в спине – 20 %
• Симптом Лермитта – 16%
• Болезненные спазмы – 15 %
• Невралгия тройничного нерва – 4 %

Симптом Лермитта. Описывается как «удар током» вниз по позвоночнику или в конечностях чаще всего после сгибания шеи. Он может быть нечастым или возникающим при малейшем движении головы или шеи. Хотя этот симптом часто встречается при РС, его можно наблюдать при других поражениях шейного отдела спинного мозга, включая опухоли, грыжу шейного диска, постлучевую миелопатию и травму.

Расстройства сна. Основные нарушения сна и диапазоны их распространенности при РС следующие:

• Синдром беспокойных ног - от 14 до 58 % (12 исследований)
• Обструктивное апноэ во сне, от 7 до 58 % (5 исследований)
• Периодические движения конечностей во время сна, 36 % (1 исследование)
• Расстройство поведения во сне с быстрым движением глаз, от 2 до 3 % (2 исследования)
• Нарколепсия, от 0 до 2 % (2 исследования)

Из-за отсутствия популяционных исследований истинная частота и распространенность этих расстройств в популяции с РС неизвестны.

Головокружение. На этот симптом жалуются 30–50 % пациентов с РС. Одно ретроспективное исследование показало, что наиболее частой причиной головокружения у пациентов с РС было доброкачественное позиционное пароксизмальное головокружение. Однако головокружение часто напрямую связано с развитием демиелинизирующих бляшек в вестибулярных путях, таких как мозговая оболочка и зона входа корня 8-го черепного нерва в понтомедуллярном соединении, или с другими демиелинизирующими поражениями ствола мозга. В таких случаях головокружение может быть связано с симптомами, отражающими дисфункцию соседних черепных нервов, такими как гипер- или гипоакузия, онемение лица и диплопия.

Нарушения зрения. Неврит зрительного нерва – наиболее распространенный вариант вовлечения зрительных путей в РС. Неврит зрительного нерва обычно проявляется как острая или подострая односторонняя боль в глазах, которая усиливается при движении глаз. За этим следует потеря зрения различной степени (скотома), затрагивающая в основном центральное зрение. Двусторонний одновременный неврит зрительного нерва при РС встречается редко; его возникновение изолированно может указывать на другой диагноз. Когда двусторонний неврит зрительного нерва возникает у пациентов с рассеянным склерозом, поражение начинается асимметрично и обычно более выражено в одном глазу.

У 90 % пациентов нормальное зрение восстанавливается в течение двух — шести месяцев после острого эпизода неврита зрительного нерва. Выздоровевшие пациенты часто сообщают о снижении насыщенности ярких цветов, особенно красного, некоторые также сообщают о легком неспецифическом затемнении.

Диагностика рассеянного склероза

РС диагностируется в первую очередь клинически. Основное требование для постановки диагноза — это демонстрация распространения поражения центральной нервной системы во времени и пространстве на основании только клинических данных или комбинации клинических данных и результатов МРТ. Анамнез и физикальное обследование наиболее важны для диагностических целей. МРТ – предпочтительный тест для подтверждения клинического диагноза РС. Диагностические критерии Макдональда включают конкретные критерии МРТ для демонстрации распространения поражений во времени и пространстве. Хотя критерии Макдональда полезны при подозрении на диагноз РС, они не предназначены для дифференциальной диагностики РС и других неврологических состояний.

Диагноз РС относительно прост для пациентов с симптомами и результатами нейровизуализации МРТ, типичными для РС и имеющими рецидивирующе-ремиттирующее течение. Типичный пациент представляет собой молодого взрослого с одним или несколькими клинически отличными эпизодами дисфункции центральной нервной системы, такими как неврит зрительного нерва, синдромом ствола головного мозга или синдромом спинного мозга, за которым следует, по крайней мере, частичное разрешение. Симптомы обычно развиваются в течение нескольких часов или дней, а затем постепенно проходят в течение следующих недель или месяцев, хотя ремиссия может быть неполной.

Диагностические критерии РС, разработанные в начале 1980-х годов (критерии Позера), учитывали клинические характеристики и ряд лабораторных исследований, включая анализ спинномозговой жидкости, вызванные потенциалы и нейровизуализацию. Эти результаты затем были использованы для распределения пациентов по категориям от клинически определенного до лабораторно подтвержденного определенного, от клинически вероятного до лабораторно подтвержденного вероятного рассеянного склероза. Критерии Позера были разработаны в первую очередь для того, чтобы в исследования включались только пациенты с РС. Они были вытеснены критериями Макдональда, которые были разработаны в 2001 году и впоследствии пересмотрены в 2005-м и 2010-м. Не исключены и дальнейшие пересмотры.

Критерии Макдональда. Основным требованием диагноза является объективная демонстрация распространения поражений центральной нервной системы как в пространстве, так и во времени на основании только клинических данных или комбинации клинических данных и результатов МРТ:

• Распространение в пространстве демонстрируется с помощью МРТ одним или несколькими поражениями T2 по крайней мере в двух из четырех типичных для РС областях центральной нервной системы (перивентрикулярной, юкстакортикальной, инфратенториальной или спинномозговой) или развитием дальнейшего клинического приступа, включающего другой участок центральной нервной системы. Для пациентов с синдромами ствола головного мозга или спинного мозга симптоматические поражения МРТ исключаются из критериев и не влияют на количество поражений.
• Распространение во времени демонстрируется с помощью МРТ одновременным наличием бессимптомных очагов, накапливающих и не накапливающих гадолиний в любое время, или новых очагов Т2 и/или накапливающих гадолиний при последующей МРТ, независимо от времени проведения базовое сканирование или развитие второго клинического приступа.

Критерии Макдональда могут применяться только после тщательной клинической оценки пациента. Дополнительные данные, необходимые для подтверждения диагноза РС, зависят от клинической картины.

Критерии Макдональда определяют диагностическую достоверность следующим образом:

• Диагноз «РС» ставится, если критерии соблюдены и нет лучшего объяснения клинической картины.
• Диагноз «возможный РС» ставится, если есть подозрение на РС, но критерии не полностью соблюдены.
• Диагноз «не РС» ставится, если другой диагноз лучше объясняет клиническую картину.

Магнитно-резонансная томография (МРТ). Предпочтительный тест для подтверждения клинического диагноза РС. Диагностические критерии Макдональда для рассеянного склероза включают определенные критерии МРТ для демонстрации распространения поражения во времени и пространстве, как описано выше.

Анализ спинномозговой жидкости. Люмбальная пункция не является обязательным требованием для диагностики РС у пациентов с классическими симптомами РС и МРТ-картиной поражения головного мозга, но ее можно использовать для исключения диагноза в сомнительных случаях. Качественная оценка спинномозговой жидкости на наличие олигоклональных полос IgG с использованием изоэлектрического фокусирования является наиболее важным диагностическим исследованием при определении диагноза РС в таких случаях. Повышение уровня иммуноглобулина в спинномозговой жидкости по сравнению с другими белковыми компонентами - частая находка у пациентов с РАС и предполагает интратекальный синтез. Повышение уровня иммуноглобулинов происходит преимущественно за счет IgG, хотя синтез IgM и IgA также увеличивается.

Для диагностики склероза также могут использоваться и другие методики, такие как вызванные потенциалы, электрические события, генерируемые в центральной нервной системе в результате периферической стимуляции сенсорного органа, а также определение антимиелиновых антител. Однако оба этих метода остаются спорными и противоречивыми в смысле диагностической ценности, для постановки диагноза РС они не обязательны.

Лечение рассеянного склероза

Общий подход к лечению рассеянного склероза

Лечение рассеянного склероза (РС) имеет 2 аспекта: иммуномодулирующая терапия (ИМТ) основного иммунного расстройства и методы лечения для облегчения или изменения симптомов. ИМТ направлена на снижение частоты рецидивов и замедление прогрессирования. В настоящее время большинство средств, модифицирующих заболевание, одобрены для использования только при рецидивирующих формах рассеянного склероза. Митоксантрон также одобрен для лечения вторичного (длительного) прогрессирующего и прогрессирующего рецидивирующего РС.

Хотя терапия клинически изолированного синдрома (КИС, единичный эпизод неврологических симптомов) с помощью иммуномодулирующих препаратов еще не стала стандартной практикой во всем мире, испытания, такие как исследование TOPIC, предполагают, что раннее вмешательство может быть целесообразным. Решения относительно раннего лечения рецидивирующего РС можно принимать с помощью диагностических критериев Макдональда.

Учитывая широкий спектр клинических проявлений, которые может вызывать рассеянный склероз, пациентам могут потребоваться консультации со многими специалистами. Действительно, пациентам с РС часто лучше всего подходит междисциплинарный подход.

Лечение обострений

Метилпреднизолон может ускорить выздоровление после обострения РС, но нет четких доказательств того, что он меняет общее течение болезни. Плазмаферез (плазмаферез) можно использовать кратковременно при тяжелых приступах, если стероиды противопоказаны или неэффективны. В руководстве Американской неврологической ассоциации 2011 года по плазмаферезу при неврологических заболеваниях этот метод классифицируется как «вероятно эффективный» как лечение второй линии при рецидивирующих обострениях РС, не поддающихся лечению стероидами.

Иммуномодулирующая терапия при ремиттирующем рассеянном склерозе

Терапия, модифицирующая заболевание, показала положительный эффект у пациентов с рецидивирующим РС, включая снижение частоты и тяжести клинических приступов. Эти агенты, по-видимому, замедляют прогрессирование инвалидности и уменьшают накопление поражений в головном и спинном мозге. Агенты, модифицирующие заболевание для рассеянного склероза, в настоящее время одобренные регуляторами, включают следующее:

• Интерфероны (например, ИФН бета-1а, ИФН бета-1b, пегинтерферон бета-1а)
• Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P) (например, сипонимод, финголимод, озанимод)
• Моноклональные антитела (например, натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб)
• Различные иммуномодуляторы (глатирамер, митоксантрон, терифлуномид, диметилфумарат, монометилфумарат, кладрибин)

Финголимод, сипонимод, озанимод, кладрибин, терифлуномид, диметилфумарат и монометилфумарат вводятся перорально; натализумаб, окрелизумаб и митоксантрон вводят внутривенно; интерферон бета-1а вводится внутримышечно; и интерферон бета-1а, интерферон бета-1b и глатирамера ацетат вводятся подкожно.

При выборе подобной терапии следует учитывать образ жизни пациента, переносимость пациентом и побочные эффекты инъекций. В определенной степени предпочтения врача и его опыт использования лекарств также играют роль в определении того, какое лекарство подходит в конкретной ситуации.

Симптоматическая терапия при рассеянном склерозе

Когнитивные дисфункции. Лечение когнитивной дисфункции у пациентов с РС должно включать поддерживающую терапию, которую проводят логопеды или эрготерапевты. Кроме того, депрессия может способствовать когнитивной дисфункции, и ее следует лечить, если она диагностирована. Фармакологическая терапия не оказывает положительного воздействия на когнитивные нарушения при рассеянном склерозе .

Усталость. Нет одобренных регуляторами лекарств для лечения утомляемости, связанной с рассеянным склерозом. Амантадин, возможно, является препаратом первой линии для лечения усталости при рассеянном склерозе, хотя его применение не по назначению. Обычная дозировка составляет 100 мг перорально два раза в день. Приблизительно 40% пациентов с рассеянным склерозом испытывают некоторое облегчение утомляемости при приеме амантадина .

Нефармакологическое лечение усталости включает в себя энергосбережение, упрощение работы, запланированные периоды отдыха и использование охлаждающей одежды (например, жилета, шляпы, воротника). Регулярные упражнения также могут помочь снять усталость.

Лекарства, используемые при лечении рассеянного склероза, часто сами могут способствовать формированию усталости. Эти препараты включают анальгетики, противосудорожные средства, антидепрессанты, миорелаксанты, седативные средства и иммуномодулирующие препараты.

Боль. Боль при рассеянном склерозе может быть первичной или вторичной, и они могут возникать одновременно. Первичная боль связана с процессом демиелинизации и часто характеризуется жжением, грызущим или стреляющим эффектом. Трициклические антидепрессанты - препараты первой линии от первичной боли. Противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенитоин и габапентин, могут быть добавлены в качестве средств второго ряда.

Вторичная боль при РС имеет прежде всего скелетно-мышечную природу, возможно, из-за плохой осанки, плохого равновесия или ненормального использования мышц или суставов в результате спастичности. Фармакологические средства от этого типа боли включают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или другие анальгетики. Редко показано употребление наркотических препаратов.

Тепловая чувствительность. Шаги по управлению непереносимостью жары заключаются в следующем:

• Стараться избегать дневной жары, основную активность перенеся на раннее утро или поздний вечер
• Распределить занятия в течение дня, чтобы избежать перегрева
• Использовать кондиционеры в домах и автомобилях, охлаждающую одежду, светлую одежду
• Избегать посещения саун, гидромассажных ванн и даже горячего душа или ванны
• Избегать воздействия чрезмерной влажности, применять осушители в помещении
• Активно лечить лихорадку с помощью круглосуточно принимаемых жаропонижающих средств

Спастичность. Спастичность можно контролировать нефармакологическими средствами. Фармакологическое лечение включает баклофен, который особенно полезен для облегчения спазмов сгибателей и сопутствующей боли, клонуса и мышечной ригидности у пациентов с РС с обратимой спастичностью. Баклофен эффективен в большинстве случаев, стоит недорого и легко титруется от 10 до 140 мг/сут в несколько приемов. Побочные эффекты включают утомляемость и слабость.

К препаратам второго ряда относятся бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам). Эти агенты могут иметь седативный эффект и вызывать привыкание; однако для пациентов, которые также имеют нарушения сна, седативный эффект может быть полезным, позволяя врачу управлять спастичностью и проблемами со сном с помощью одного лекарства. Пациентам с когнитивными нарушениями бензодиазепины могут быть противопоказаны из-за их неблагоприятного воздействия на ЦНС.

Двигательные нарушения. Было показано, что пероральный далфампридин с замедленным высвобождением улучшает способность ходить у пациентов с рассеянным склерозом. Это единственный препарат, одобренный для этого показания для пациентов с рассеянным склерозом.

Проблемы с мочевым пузырем. Лечение включает как нефармакологические подходы, так и фармакологические:

• Запланированное мочеиспускание
• Ограничение приема жидкости на ночь
• Использование антихолинергических препаратов (например, оксибутинина)
• Устранение из рациона диуретиков (например, кофеина)
• Введение онаботулотоксина А в мочевой пузырь

Проблемы с кишечником. Первым шагом в лечении запора является увеличение потребления жидкости до 8–10 чашек в день и увеличение количества пищевых волокон до 15 г. Затем важно установить постоянное время программы кишечника. Программа опорожнения кишечника наиболее эффективна, если проводится не реже одного раза в два дня и, желательно, после еды, что позволяет использовать желудочно-ободочный рефлекс организма. Сидение в вертикальном положении, а не лежа в постели, позволяет гравитации помочь в эвакуации каловых масс. Пациент также должен участвовать в программе упражнений, состоящей из ходьбы или простого выполнения упражнений на стуле.

Фармакологическое лечение запора включает в себя размягчители стула, средства, формирующие объем, или слабительные. Размягчители стула, такие как докузат натрия, снижают поверхностное натяжение, позволяя воде попадать в стул. Для пациентов с нейрогенным кишечником или с плохим тонусом брюшных мышц ректальные свечи могут быть частью эффективной программы кишечника, которая может помочь предотвратить эпизоды недержания мочи.

Тремор. У пациентов с рассеянным склерозом трудно справиться с тремором. Несколько методов лечения тремора были безуспешны. Лечение может включать противосудорожные препараты, изониазид, примидон, бензодиазепины, пропранолол и ондансетрон.

Прогноз рассеянного склероза

Ранние симптомы. Существовало предположение, что есть предикторы благоприятного (сенсорные симптомы, неврит зрительного нерва) или неблагоприятного (пирамидные знаки, признаки поражения ствола мозга и мозжечка) течения заболевания, однако последующие исследования показали, что ни один из начальных симптомов РС нельзя считать независимым прогностическим фактором.

Долговременный прогноз. При отсутствии лечения у более чем 30 % пациентов с РС разовьется значительная физическая инвалидность в течение 20–25 лет после начала. Некоторые из модифицирующих болезнь агентов, используемых при рассеянном склерозе, замедляли прогрессирование инвалидности в течение продолжительности исследовательских испытаний. Неизвестно, сохранятся ли эти эффекты в течение более длительных периодов.

Менее 5–10 % пациентов имеют клинически более мягкий фенотип РС, при котором не накапливается значительная физическая инвалидность несмотря на то, что прошло несколько десятилетий после начала (иногда несмотря на множественные новые поражения, обнаруженные на МРТ). Детальное обследование этих пациентов во многих случаях выявляет некоторую степень когнитивного ухудшения.

Пациенты мужского пола с первично-прогрессирующим РС имеют худший прогноз, с менее благоприятным ответом на лечение и быстро накапливающейся инвалидностью. Более высокая частота поражений спинного мозга при первично прогрессирующем РС также является фактором быстрого развития инвалидности.

У людей с РС продолжительность жизни сокращается лишь незначительно, а выживаемость связана с инвалидностью. Смерть обычно наступает в результате вторичных осложнений (50–66 %), таких как легочные или почечные причины, но также может быть результатом первичных осложнений, самоубийства и причин, не связанных с РС. Марбургский вариант рассеянного склероза - острая и клинически быстро развивающаяся форма болезни, которая может привести к коме или смерти в течение нескольких дней.

Рассеянный склероз и COVID-19

В настоящее время пока неясно, более ли предрасположены к заражению COVID-19 пациенты с РС или их прогноз хуже по сравнению с населением в целом. Фактически, некоторые исследования даже предполагают, что иммунотерапия может быть защитным фактором. Однако эти данные были получены без сравнения заболеваемости и смертности от COVID-19 у пациентов с РС и среди населения в целом.

В исследованиях сделан вывод о том, что, несмотря на более высокий уровень заболеваемости COVID-19 среди этих пациентов, большинству не требовалась госпитализация, и их болезнь развивалась положительно. Это важно, поскольку показывает, что частое присутствие других хронических заболеваний и лечение иммунодепрессантами не представляют собой такого опасного фактора риска, как считалось ранее.

Рассеянный склероз и вакцины против COVID-19

Рассеянный склероз не является противопоказанием для вакцинации, однако лечащий врач может скорректировать схемы лечения, например, рекомендовать введение 1 и 2 дозы в промежутки между курсами ИМТ. Кроме того, необходимо сделать как минимум 7-дневный перерыв между введением ковидной и любой другой вакцины, например вакцины против сезонного гриппа.

Чувствительным для пациентов с РС побочным эффектом ковидных вакцин может быть лихорадка. Повышенная температура может временно ухудшить симптомы РС, но они должны вернуться к прежнему уровню после того, как температура тела нормализуется. После вакцинации подъем происходит на сутки и лишь у нескольких процентов привитых, в то время как при настоящем COVID’е период лихорадки может растянуться на пару недель. В целом же риски вакцинации для пациентов с РС на порядки ниже, чем риск полноценного COVID-19.

Что мы знаем о рассеянном склерозе: итог

Рассеянный склероз – заболевание, этиология и патогенез которого находятся в стадии изучения, постоянно добавляется новая информация о методах диагностики рассеянного склероза, о лекарствах для лечения рассеянного склероза, о прогнозе при различных клинических вариантах рассеянного склероза, о перспективных препаратах и методиках его лечения.

Список литературы / References

1. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis // Handb Clin Neurol 2014; 122:231.
2. Nylander A, Hafler DA. Multiple sclerosis // J Clin Invest 2012; 122:1180.
3. Weiner HL. Multiple sclerosis is an inflammatory T-cell-mediated autoimmune disease // Arch Neurol 2004; 61:1613.
4. Roach ES. Is multiple sclerosis an autoimmune disorder? // Arch Neurol 2004; 61:1615.
5. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis // Lancet 2008; 372:1502.
6. Chaudhuri A, Behan PO. Multiple sclerosis is not an autoimmune disease // Arch Neurol 2004; 61:1610.
7. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? // Continuum (Minneap Minn) 2013; 19:901.
8. Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque // Ann Neurol 2015; 78:710.
9. Popescu BF, Lucchinetti CF. Pathology of demyelinating diseases // Annu Rev Pathol 2012; 7:185.
10. Barnard RO, Triggs M. Corpus callosum in multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974; 37:1259.
11. Calabrese M, Filippi M, Gallo P. Cortical lesions in multiple sclerosis // Nat Rev Neurol 2010; 6:438.
12. Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis // N Engl J Med 2011; 365:2188.
13. Kutzelnigg A, Lassmann H. Pathology of multiple sclerosis and related inflammatory demyelinating diseases // Handb Clin Neurol 2014; 122:15.
14. Ramagopalan SV, Sadovnick AD. Epidemiology of multiple sclerosis // Neurol Clin 2011; 29:207.
15. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis // N Engl J Med 2000; 343:938.
16. Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review // Neurology 2008; 71:129.
17. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology // Lancet Neurol 2010; 9:520.
18. Lincoln MR, Montpetit A, Cader MZ, et al. A predominant role for the HLA class II region in the association of the MHC region with multiple sclerosis // Nat Genet 2005; 37:1108.
19. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Hafler DA, Compston A, et al. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study // N Engl J Med 2007; 357:851.
20. Friese MA, Jakobsen KB, Friis L, et al. Opposing effects of HLA class I molecules in tuning autoreactive CD8+ T cells in multiple sclerosis // Nat Med 2008; 14:1227.
21. De Jager PL, Jia X, Wang J, et al. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci // Nat Genet 2009; 41:776.
22. Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene). Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 // Nat Genet 2009; 41:824.
23. Gregory SG, Schmidt S, Seth P, et al. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis // Nat Genet 2007; 39:1083.
24. Sadovnick AD, Armstrong H, Rice GP, et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins: update // Ann Neurol 1993; 33:281.
25. Nielsen NM, Westergaard T, Rostgaard K, et al. Familial risk of multiple sclerosis: a nationwide cohort study // Am J Epidemiol 2005; 162:774.
26. Ebers GC, Sadovnick AD, Dyment DA, et al. Parent-of-origin effect in multiple sclerosis: observations in half-siblings // Lancet 2004; 363:1773.
27. Hupperts R, Broadley S, Mander A, et al. Patterns of disease in concordant parent-child pairs with multiple sclerosis // Neurology 2001; 57:290.
28. Hoppenbrouwers IA, Liu F, Aulchenko YS, et al. Maternal transmission of multiple sclerosis in a dutch population // Arch Neurol 2008; 65:345.
29. Herrera BM, Ramagopalan SV, Lincoln MR, et al. Parent-of-origin effects in MS: observations from avuncular pairs // Neurology 2008; 71:799.
30. Kantarci OH, Spurkland A. Parent of origin in multiple sclerosis: understanding inheritance in complex neurologic diseases // Neurology 2008; 71:786.
31. Brahic M. Multiple sclerosis and viruses // Ann Neurol 2010; 68:6.
32. Cusick MF, Libbey JE, Fujinami RS. Multiple sclerosis: autoimmunity and viruses // Curr Opin Rheumatol 2013; 25:496.
33. Hernán MA, Zhang SM, Lipworth L, et al. Multiple sclerosis and age at infection with common viruses // Epidemiology 2001; 12:301.
34. Waubant E, Mowry EM, Krupp L, et al. Antibody response to common viruses and human leukocyte antigen-DRB1 in pediatric multiple sclerosis // Mult Scler 2013; 19:891.
35. Sundqvist E, Bergström T, Daialhosein H, et al. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis // Mult Scler 2014; 20:165.
36. Gilden DH. Infectious causes of multiple sclerosis // Lancet Neurol 2005; 4:195.
37. Sotelo J, Martínez-Palomo A, Ordoñez G, Pineda B. Varicella-zoster virus in cerebrospinal fluid at relapses of multiple sclerosis // Ann Neurol 2008; 63:303.
38. Kang JH, Sheu JJ, Kao S, Lin HC. Increased risk of multiple sclerosis following herpes zoster: a nationwide, population-based study // J Infect Dis 2011; 204:188.
39. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases // N Engl J Med 2002; 347:911.
40. Ponsonby AL, van der Mei I, Dwyer T, et al. Exposure to infant siblings during early life and risk of multiple sclerosis // JAMA 2005; 293:463.
41. Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis // Lancet Neurol 2008; 7:268.
42. Simpson S Jr, Blizzard L, Otahal P, et al. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:1132.
43. Dilokthornsakul P, Valuck RJ, Nair KV, et al. Multiple sclerosis prevalence in the United States commercially insured population // Neurology 2016; 86:1014.
44. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM, et al. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States // Ann Neurol 1992; 31:333.
45. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors // Ann Neurol 2007; 61:504.
46. van der Mei IA, Ponsonby AL, Dwyer T, et al. Past exposure to sun, skin phenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study // BMJ 2003; 327:316.
47. Islam T, Gauderman WJ, Cozen W, Mack TM. Childhood sun exposure influences risk of multiple sclerosis in monozygotic twins // Neurology 2007; 69:381.
48. Mowry EM, Waubant E, McCulloch CE, et al. Vitamin D status predicts new brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis // Ann Neurol 2012; 72:234.
49. Ascherio A, Munger KL, White R, et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression // JAMA Neurol 2014; 71:306.
50. Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis // Ann Neurol 1994; 36 Suppl:S6.
51. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions // Neurology 2014; 83:278.
52. Eriksson M, Andersen O, Runmarker B. Long-term follow up of patients with clinically isolated syndromes, relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis // Mult Scler 2003; 9:260.
53. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H. The natural history of primary progressive multiple sclerosis // Neurology 2009; 73:1996.
54. Rice CM, Cottrell D, Wilkins A, Scolding NJ. Primary progressive multiple sclerosis: progress and challenges // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:1100.
55. Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, McDonald WI, Brochet B, Filippi M Montalban X, De Sá J. Primary progressive multiple sclerosis // Brain. 1997 Jun;120 (Pt 6):1085-96. doi: 10.1093/brain/120.6.1085.
56. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria // Ann Neurol 2011; 69:292.
57. Richards RG, Sampson FC, Beard SM, Tappenden P. A review of the natural history and epidemiology of multiple sclerosis: implications for resource allocation and health economic models // Health Technol Assess 2002; 6:1.
58. DasGupta R, Fowler CJ. Bladder, bowel and sexual dysfunction in multiple sclerosis: management strategies // Drugs 2003; 63:153.
59. Wintner A, Kim MM, Bechis SK, Kreydin EI. Voiding Dysfunction in Multiple Sclerosis // Semin Neurol 2016; 36:34.
60. Frohman TC, Castro W, Shah A, et al. Symptomatic therapy in multiple sclerosis // Ther Adv Neurol Disord 2011; 4:83.
61. Hennessey A, Robertson NP, Swingler R, Compston DA. Urinary, faecal and sexual dysfunction in patients with multiple sclerosis // J Neurol 1999; 246:1027.
62. Staff NP, Lucchinetti CF, Keegan BM. Multiple sclerosis with predominant, severe cognitive impairment // Arch Neurol 2009; 66:1139.
63. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis // Lancet Neurol 2008; 7:1139.
64. Achiron A, Barak Y. Cognitive impairment in probable multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:443.
65. Deloire MS, Salort E, Bonnet M, et al. Cognitive impairment as marker of diffuse brain abnormalities in early relapsing remitting multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:519.
66. Rao SM, Leo GJ, Bernardin L, Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction // Neurology 1991; 41:685.
67. Koch M, Uyttenboogaart M, Polman S, De Keyser J. Seizures in multiple sclerosis // Epilepsia 2008; 49:948.
68. Barnes D, McDonald WI. The ocular manifestations of multiple sclerosis. 2. Abnormalities of eye movements // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:863.
69. Frohman EM, Frohman TC, Zee DS, et al. The neuro-ophthalmology of multiple sclerosis // Lancet Neurol 2005; 4:111.
70. Attarian HP, Brown KM, Duntley SP, et al. The relationship of sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis // Arch Neurol 2004; 61:525.
71. Čarnická Z, Kollár B, Šiarnik P, et al. Sleep disorders in patients with multiple sclerosis // J Clin Sleep Med 2015; 11:553.
72. Selhorst JB, Saul RF. Uhthoff and his symptom // J Neuroophthalmol 1995; 15:63.
73. Syndulko K, Jafari M, Woldanski A, et al. Effects of temperature in multiple sclerosis: A review of the literature // Neurorehabil Neural Repair 1996; 10:23.
74. Rinker JR 2nd, Salter AR, Walker H, et al. Prevalence and characteristics of tremor in the NARCOMS multiple sclerosis registry: a cross-sectional survey // BMJ Open 2015; 5:e006714.
75. Thompson AJ, Jarrett L, Lockley L, et al. Clinical management of spasticity // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:459.
76. Trompetto C, Marinelli L, Mori L, et al. Pathophysiology of spasticity: implications for neurorehabilitation // Biomed Res Int 2014; 2014:354906.
77. Drulovic J, Basic-Kes V, Grgic S, et al. The Prevalence of Pain in Adults with Multiple Sclerosis: A Multicenter Cross-Sectional Survey // Pain Med 2015; 16:1597.
78. Foley PL, Vesterinen HM, Laird BJ, et al. Prevalence and natural history of pain in adults with multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis // Pain 2013; 154:632.
79. Kanchandani R, Howe JG. Lhermitte's sign in multiple sclerosis: a clinical survey and review of the literature. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982; 45:308.
80. Marrie RA, Reider N, Cohen J, et al. A systematic review of the incidence and prevalence of sleep disorders and seizure disorders in multiple sclerosis // Mult Scler 2015; 21:342.
81. Frohman EM, Zhang H, Dewey RB, et al. Vertigo in MS: utility of positional and particle repositioning maneuvers // Neurology 2000; 55:1566.
82. Balcer LJ. Clinical practice. Optic neuritis // N Engl J Med 2006; 354:1273.
83. Filippi M, Rocca MA. MR imaging of multiple sclerosis // Radiology 2011; 259:659.
84. Brownlee WJ, Hardy TA, Fazekas F, Miller DH. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges // Lancet 2017; 389:1336.
85. Katz Sand IB, Lublin FD. Diagnosis and differential diagnosis of multiple sclerosis // Continuum (Minneap Minn) 2013; 19:922.
86. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols // Ann Neurol 1983; 13:227.
87. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria // Ann Neurol 2011; 69:292.
88. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines // Lancet Neurol 2016; 15:292.
89. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications // Brain 1990; 113 (Pt 5):1269.
90. Jeffrey S. TOPIC: Teriflunomide Delays Clinically Definite MS. Medscape Medical News. URL: https://www.medscape.com/. (дата обращения: 09.06.2021)
91. Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2011 Jan 18. 76(3):294-300
92. Apostolopoulos V, Matsoukas J. Advances in Multiple Sclerosis Research-Series I. Brain Sci. 2020 Oct 29;10(11):795. doi: 10.3390/brainsci10110795.
93. Pantazou V, Pot C, Du Pasquier R, Le Goff G, Théaudin M. First-ever treatment in multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2021 Jan-Feb;177(1-2):93-99. doi: 10.1016/j.neurol.2020.05.014. Epub 2020 Aug 6.
94. Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, et al. Multicenter randomized clinical trial of donepezil for memory impairment in multiple sclerosis // Neurology. 2011 Apr 26. 76(17):1500-7.
95. MacAllister WS, Krupp LB. Multiple sclerosis-related fatigue // Phys Med Rehabil Clin N Am. 2005 May. 16(2):483-502.
96. Langer-Gould A, Popat RA, Huang SM, et al. Clinical and demographic predictors of long-term disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review // Arch Neurol 2006; 63:1686.
97. Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future // Arch Neurol 2011; 68:1514.
98. Klawiter EC. Current and new directions in MRI in multiple sclerosis // Continuum (Minneap Minn) 2013; 19:1058.
99. Mares J, Hartung HP. Multiple sclerosis and COVID-19 // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2020 Sep;164(3):217-225. doi: 10.5507/bp.2020.033. Epub 2020 Jul 17.
100. Ciotti JR, Valtcheva MV, Cross AH. Effects of MS disease-modifying therapies on responses to vaccinations: A review // Mult Scler Relat Disord. 2020 Oct;45:102439. doi: 10.1016/j.msard.2020.102439. Epub 2020 Aug 1.