Применение фолиевой кислоты или поливитаминов в периконцептуальный период относится к эффективным способам первичной профилактики пороков развития нервной трубки. Результаты проведенных в Венгрии рандомизированных и когортных контролируемых исследований показали, что применение поливитаминных добавок в периконцептуальный период достоверно снижает распространенность пороков развития в исследуемых популяциях. При сравнении данных рандомизированного исследования, проведенного в Венгрии с применением поливитаминов, содержащих 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты, сделан важный вывод: поливитамины, содержащие 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты, были более эффективны в профилактике пороков развития нервной трубки, чем высокие дозы монопрепарата фолиевой кислоты.
Ежегодно во всем мире тяжелые формы структурных врожденных дефектов (пороков развития, ПР) отмечаются примерно у 3% из 135 млн новорожденных. На сегодняшний день ПР относятся к основным причинам детской смертности и инвалидности в индустриальных странах. Благодаря возможностям ультразвукового обследования, хромосомного и генетического анализов наблюдается значительный прогресс в антенатальной диагностике ПР. Узнав, что у плода имеются пороки развития, родители должны сделать непростой этический выбор: родить ребенка с ПР (которому заведомо потребуется длительный медицинский уход и который впоследствии столкнется с многочисленными социальными трудностями) или же прервать беременность. Необходимо широкое внедрение в практику гораздо более этичного, эффективного и безопасного подхода - первичной профилактики ПР. Первичная профилактика ПР предпочтительней, чем прерывание беременности после антенатальной диагностики пороков развития плода, стоимость ее значительно ниже, а безопасность - гораздо выше.
В испытаниях была показана эффективность высоких доз фолиевой кислоты [1] и поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту [2], при применении их в периконцептуальном периоде в первичной профилактике рецидивирующих [1] и впервые выявленных [2] дефектов нервной трубки (ДНТ). Проведенное нами рандомизированное исследование также показало, что при применении поливитаминов в периконцептуальном периоде статистически значимо снижался риск ПР сердечно-сосудистой системы и мочевыводящих путей; отмечена тенденция к снижению частоты ПР конечностей и врожденного пилоростеноза [3-5].
Результаты подтверждаются несколькими обсервационными исследованиями [6] и еще одним проведенным в Венгрии исследованием большой когорты пациентов [7]. Данные проведенного в Атланте крупномасштабного популяционного исследования типа «случай-контроль» также свидетельствуют о снижении распространенности ДНТ и ряда других ПР [8]. В наших работах [3-5, 7] мы не нашли подтверждения выводам исследования, проведенного Tolarova и соавт. [9], в котором был сделан вывод об эффективности профилактики рецидивирующей расщелины верхней губы («заячья губа») и неба чрезвычайно высокими дозами (10 мг/сут.) фолиевой кислоты и других витаминов на частоту обнаружения. По данным некоторых других исследований, при применении поливитаминов риск расщелины верней губы и неба может изменяться на ±30% [10, 11]. (Примечание. Следует отметить, что по фолиевой кислоте и поливитаминам было проведено более 3 000 (!) исследований по доказательной медицине).
В 2004 г. был опубликован аналитический обзор по применению поливитаминов и риску ПР, отличных от ДНТ [6]. Первичная профилактика отличных от ДНТ пороков развития крайне важна, т.к. например, ПР сердечно-сосудистой системы гораздо чаще становятся причиной детской смертности, чем любые другие ПР (включая ДНТ). При применении добавок фолиевой кислоты в периконцептуальном периоде (0,4 мг/сут.) наблюдалось статистически значимое снижение риска атрезии заднего прохода (Китай, [12]); отмечено снижение риска несиндромной пупочной грыжи (США, [13]). Предположительно такие ПР могут быть предотвращены путем первичной про¬филактики с помощью поливитаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту.
До сих пор обсуждаются два крайне важных вопроса:
- что эффективнее: применять монопрепарат фолиевой кислоты или препараты фолиевой кислоты в сочетании с другими витаминами (т.н. «поливитамины») [14];
- что лучше - прием высоких доз фолиевой кислоты (5 мг/сут.) [15-16] или же ежедневный прием поливитаминных препаратов, содержащих 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты и физиологические дозы других витаминов.
Анализ рандомизированных исследований позволил оценить эффективность содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг/сут.) поливитаминов, применяемых в периконцептуальный период для первичной профилактики ДНТ и других ПР [14]. С другой стороны, результаты крупного популяционного исследования, проведенного венгерской службой наблюдения за врожденными аномалиями (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, HCCSCA) [17], позволяют оценить эффективность применения в периконцептуальный период высоких доз монопрепаратов фолиевой кислоты для профилактики ПР. В данной работе представлены результаты совместного анализа данных этих двух крупномасштабных исследований.
Материалы и методы
а) Интервенционные исследования
Участницы венгерской программы ухода в периконцептуальный период добровольно вошли в рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) [2], а затем в лонгитудинальное контро-лируемое исследование (ЛКИ) [7].
(Примечание. Под «лонгитудинальным» понимается исследование, проводимое в течение достаточного длительного срока наблюдения - несколько лет или даже несколько десятков лет на одной и той выборке пациентов). Все участвовавшие в исследовании женщины принимали одни и те же поливитамины. Каждой женщине, принимавшей поливитамины, была сопоставлена участница из контрольной группы, которая не принимала ни поливитамины, ни фолиевую кислоту, ни какие-либо другие микронутриентные препараты в периконцептуальный период. Контрольная группа была набрана в региональных клиниках, обеспечивающих антенатальный уход.
б) Венгерская служба наблюдения за врожденными аномалиями
Работа венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями основана на анализе данных венгерского реестра пороков развития (HCAR) [18], в который врачи со всей страны были обязаны сообщать об установленных ими ПР. Большинство таких сообщений поступало от акушеров и педиатров. Во всех случаях детской смерти проводилось обязательное вскрытие с составлением протокола с подробным описанием ПР.
Общая распространенность случаев ПР составила 35 случаев на 1 000 «информативных потомков» (т.е. вошедших в исследование живых новорожденных, мертворожденных плодов и избирательно абортированных плодов с ПР). В данной работе оценивается набор данных службы наблюдения за врожденными аномалиями, собранных в период с 1980 по 1996 гг. Случаи с изолированными минорными аномалиями (такими как пупочная грыжа, гидроцеле, обезьянья складка и т.д.), отнесение которых к ПР является отчасти спорным, были исключены из данных реестра пороков развития.
Процедура анализа данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями включала пять этапов.
Первый заключался в выявлении случаев из набора данных реестра пороков развития, сообщения о которых поступали в течение первых 3 месяцев после родов или прерывания беременности. Эти случаи составили 77% данных реестра [17]. Случаи изолированных и множественных ПР были включены в анализируемую базу данных. Три сравнительно легких формы ПР (врожденный вывих бедра по тесту Ортолани, врожденная паховая грыжа и гемангиома), а также ПР, связанные с очевидными аберрациями хромосом, были исключены.
Второй этап заключался в выборе соответствующей контрольной группы на основе данных Наци¬онального реестра рождений Центрального статистического агентства Венгрии. В целом, каждому случаю ПР было сопоставлено двое новорожденных без ПР с учетом пола, срока гестации на момент рождения и географического местонахождения родителей через 2 месяца после сообщения о случае. В период с 1986 до 1992 гг. каждому случаю было сопоставлено трое новорожденных.
Третий этап заключался в получении данных о применении тех или иных препаратов из трех источников: анектирование матерей, выписка из медицинской карты, опрос участковых медсестер.
I Сразу после отбора «случаев» и «контролей» участницам были разосланы анкеты, сопровождавшиеся разъяснительным письмом и списком заболеваний и лекарственных препаратов/пищевых добавок, обычно рекомендуемых в период беременно¬сти. В анкету также необходимо было внести информацию о других принимаемых женщиной препаратах, об осложнениях и заболеваниях матери в течение беременности (с указанием месяца гестации) и о любых ПР, обнаруженных ранее в данной семье. В целях стандартизации ответов матерей просили изучить прикрепленные списки лекарственных препаратов и заболеваний, прежде чем они дадут ответы на эти вопросы. Время от родов или от прерывания беременности до возврата заполненной анкеты (среднее ± стандартное отклонение) составило 3,5±1,2 и 5,2±2,9 месяцев в группах «случаев» и «контролей» соответственно.
II Кроме того, матерей просили выслать журнал отчетности об антенатальном уходе и выписку из медицинской карты с информацией о заболеваниях в период беременности, осложнениях беременности и наличии ПР у детей. Акушеры, осуществлявшие антенатальный уход, также были обязаны отмечать в журнале все назначенные женщине лекарственные препараты.
III Участковых медсестер просили посещать все семьи, в которых наблюдались случаи ПР (и дополнительно 200 семей контрольной группы, которые не ответили на вопросы анкеты), и задавать вопросы анкеты лично. В целом информация была собрана для 96% семей со случаями ПР и только для 83% семей контрольной группы (т.к. 17% опрошенных участниц этой группы выразили некоторую обеспокоенность в связи с продолжающимися после рождения здорового ребенка опросами [19]).
Четвертый этап заключался в оценке влияния приема фолиевой кислоты по семи различным пунктам:
1. Источник информации. Было выделено три группы: только данные из журнала антенатального ухода и/или других медицинских записей; только данные анкеты; согласующиеся данные медицинской выписки и анкетирования.
2. Тип лечения. В анализе было выделено две группы: прием только фолиевой кислоты и прием фолиевой кислоты и других лекарственных препаратов.
3. Путь введения. Только таблетки для перорального приема.
4. Доза. В Венгрии фолиевая кислота выпускается в таблетках по 3 мг.
5. Продолжительность лечения.
6. Гестационный возраст отсчитывался от первого дня последнего менструального цикла. Рас-сматривали три временных интервала: (i) Первый месяц беременности (как показатель приема фолиевой кислоты в периконцептуальный период). Первые две недели - до зачатия, вторые две недели - преимплантационный и имплантационный периоды. (ii) Второй месяц гестации, от первого дня 3-й недели до последнего дня 6-й недели развития плода (т.е. с 5-й до 8-й недели гестационного возраста), который перекрывается с т.н. «критическим периодом» развития некоторых ПР (ДНТ, расщелина губы/неба) или же предшествует критическому периоду ряда других ПР (расщелина мягкого неба, гипоспадия). (iii) До 9 месяцев гестации.
7. Вмешивающиеся факторы (т.е. факторы, которые могут завышать или занижать оценку эффективности препаратов фолиевой кислоты). В качестве вмешивающихся факторов оценивали, в частности, возраст матери, число родов, семейное положение, статус занятости, заболевания матери, прием других препаратов (в т.ч. лекарственных и пищевых добавок).
Пятый этап заключался в проведении статистического анализа собранных данных.
Результаты
а) Интервенционные исследования
Результаты двух ранее проведенных нами исследований [2, 7] по первичной профилактике ДНТ указывают на то, что примерно 92% случаев ДНТ можно предотвратить с помощью применения в периконцептуальный период комбинации микронутриентов («поливитаминов»), содержащих физиологическую дозу фолиевой кислоты (0,8 мг/сут.).
Другой важный результат рандомизированного исследования [2] заключался в значительном снижении общей (новорожденные и плоды) распространенности ПР (20,6/1000 в группе, получавшей поливитамины, по сравнению с 40,6/1000 в группе, не получавших поливитамины (т.е. ОШ: 0,53 при 95% ДИ от 0,35 до 0,70). Общее снижение частоты различных ПР без учета случаев ДНТ составило 19,9/1000, что превышало общую распространенность ДНТ (2,8/1000) в Венгрии в 7,2 раза. Частота изолированных ПР мочевыводящих путей и сердечно-сосудистой системы также значимо снижалась, наблюдалась тенденция в снижении частоты ПР конечностей и врожденного пилоростеноза.
Основными целями ЛКИ [7] являлись (1) изучение эффектов приема поливитаминов в периконцептуальном периоде для профилактики упомянутых ранее ПР и (2) выявление типов ПР, развитие которых можно предотвратить приемом поливитаминов. Было отмечено значительное снижение распространенности дефекта межжелудочковой перегородки. Хотя снижение распространенности ПР мочевыводящих путей не было статистически значимым, но частота обструктивных ПР лоханочно-мочеточникового соединения значительно снижалась. Для оценки изменения риска ПР конечностей и врожденного пилоростеноза число «информативных потомков» было недостаточно. Таким образом, наконец, полученные данные подтверждают концепцию, согласно которой большинство основных ПР, в т.ч. ДНТ, можно предотвратить с помощью приема поливитаминов, содержащих физиологические дозы фолиевой кислоты.
б) Данные венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями
Группа случаев состояла из 22 843 потомков с пороками развития. Распространенность приема фолиевой кислоты в течение беременности составила 49,4% в группе случаев (11 279 беременных). Из 38 151 человек в группе контроля матери 20 775 потомков (54,7%) принимали фолиевую кислоту.
Доля зафиксированного в медицинских записях приема фолиевой кислоты в первый месяц гестации составила 27,2% (группа случаев) и 32,1% (контроль); во второй месяц гестации эти цифры составили 43,3 и 66,3%, соответственно.
Из 22 843 случаев ПР матери 1733 потомков (15,4%) во время беременности принимали только фолиевую кислоту, в то время как в группе контроля эта цифра составила 4 088 из 38 151 (19,7%).
Доза фолиевой кислоты не была известна примерно для 50% беременных. В нашем валидационном (т.е. проверочном) исследовании с участием 600 беременных 22,5, 68,6 и 8,9% принимали таблетки фолиевой кислоты в гипердозах по 3, 6 и 9 мг, соответственно.
Из 22 843 случаев матери 684 потомков (3,0%) принимали фолиевую кислоту в периконцептуальный период, т.е. в течение первого месяца гестации. Только 4 (0,6%) перестали принимать фолиевую кислоту на второй месяц гестации; 464 (67,8%) продолжали принимать фолиевую кислоту до завершения беременности. Из 1 222 потомков с ПР, матери которых начали принимать фолиевую кислоту на второй месяц гестации, 394 (32,2%) участницы перестали принимать ее на третий месяц гестации, в то время как 660 (54,0%) продолжали прием фолиевой кислоты до завершения беременности.
Из 38 151 матерей в группе контроля 1 526 (4,0%) принимали фолиевую кислоту в периконцептуальный период, 10 матерей (0,7%) прекратили прием фолиевой кислоты на второй месяц гестации, 1 152 (75,0%) матерей продолжали прием фолиевой кислоты до завершения беременности. Из 2 617 случаев, в которых матери начали прием фолиевой кислоты на втором месяце гестации, 636 (24,3%) прервали прием фолиевой кислоты по истечении этого месяца, в то время как 1689 (64,5%) продолжали ее прием до завершения беременности.
Исследователями были суммированы эффекты приема высоких доз (гипердоз) фолиевой кислоты в первый и во второй месяцы гестации. Значимость профилактики оценивали по скорректированному по вмешивающимся факторам значению ОШ с 95% ДИ. Все беременные, принимавшие фолиевую кислоту на втором месяце гестации вне зависимости от того, когда они начали прием, на первом или втором месяце гестации, были включены в эту группу.
Первая группа ПР включает значительное снижение общей (т.е. новорожденные + плоды) распространенности случаев ДНТ после приема фолиевой кислоты в течение первого месяца гестации. Некоторое снижение распространенности наблюдалось после приема фолиевой кислоты в течение второго месяца гестации. Это объяснимо, поскольку критический период формирования ДНТ соответствует 5-й и 6-й неделям гестации (т.е. 1-й половине 2-го месяца).
Из 8 других ПР частота только двух (расщелин мягкого неба и ПР сердечно-сосудистой системы) снижалась в ответ на прием фолиевой кислоты в первый месяц гестации. Защитный эффект фолиевой кислоты после ее приема в течение второго месяца гестации также был отмечен в двух группах ПР: ПР сердечно-сосудистой системы и ректальные стеноз/атрезия. Кроме того, наблюдалось снижение распространенности в группе расщелины губы/неба (ОШ 0,82), расщелины мягкого неба (ОШ 0,70) и обструктивных ПР мочевыводящих путей (ОШ 0,70) при верхней границе 95% ДИ, близкой к 1 (что соответствует определенной степени достоверности этих результатов). Пороки развития - врожденный пилоростеноз и омфалоцеле не показали достоверного снижения распространенности после приема фолиевой кислоты в течение как первого, так и второго месяца гестации. Следует упомянуть, однако, что критический период развития врожденного пилоростеноза соответствует последнему триместру беременности, и ОШ составляло 0,72 (95% ДИ 0,52-1,00) при приеме фолиевой кислоты в этот период.
Полученные результаты также свидетельствуют о снижении распространенности ряда других ПР. Распространенность гипоспадии при рождении была ниже после приема фолиевой кислоты как в пер¬вый, так и во второй месяц гестации. Менее выраженное снижение распространенности ПР наблюда¬лось при приеме фолиевой кислоты в третий месяц гестации, скорректированное ОШ составляло 0,89 (95% ДИ 0,81-0,99). Это интересно, поскольку критический период развития гипоспадии предшествует 14-й неделе гестации.
Распространенность полидактилии/синдактилии при рождении также снижалась после приема фолиевой кислоты в первый месяц гестации, а общая (новорожденные + плоды) распространенность множественных ПР снижалась при приеме фолиевой кислоты в течение первого и второго месяцев гестации. Было отмечено снижение распространенности микроцефалии после приема фолиевой кислоты на третьем месяце гестации (ОШ 0,36, 95% ДИ 0,18 - 0,75), что тоже весьма интересно, т.к. критический период развития этого ПР начинается после третьего месяца гестации. Важно отметить, что наблюдалось снижение распространенности других ПР при приеме фолиевой кислоты как в первый, так и во второй месяц гестации.
Обсуждение
Сравнение результатов двух крупномасштабных интервенционных исследований [2, 7] и данных венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями дало возможность оценить профилактическую эффективность поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (физиологическая доза: 0,8 мг/сут.), и гипердоз фолиевой кислоты в профилактике ДНТ и других ПР.
По нашим данным, изученный витаминно-минеральный комплекс поливитаминов (Элевит® Пронаталь, пр-во Bayer GmbH, Германия) был более эффективен в профилактике ДНТ, чем высокие дозы монопрепаратов фолиевой кислоты. Эти наблюдения согласуются с результатами других исследований по ДНТ. Например, Smithells и соавт. [20] использовали поливитамины, содержащие 0,36 мг фолиевой кислоты, и эти поливитамины предотвращали ДНТ в 91% случаев. Таким образом, синергидный эффект витаминов группы В, таких как фолиевая кислота, витамины В2 [21], В6 [22] и В12 [23], повышает профилактическую эффективность витаминно-минерального комплекса. Различные возможные механизмы профилактического действия поливитаминов и/или фолиевой кислоты в случае ДНТ и других ПР [14] здесь не рассматриваются.
Установлено снижение распространенности ПР сердечно-сосудистой системы как после использования поливитаминов, так и после использования высоких доз фолиевой кислоты. Однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности ПР мочевыводящих путей, врожденного пилоростеноза и ПР конечностей было отмечено только после использования поливитаминов как в наших исследованиях [2, 7], так и в других обсервационных исследованиях [6]. В наших исследованиях поливитамины не снижали распространенность обнаруживаемых при рождении ротолицевых расщелин, в то время как высокие дозы фолиевой кислоты оказывали некоторый профилактический эффект, особенно в случае расщелины мягкого неба [25]. Фолиевая кислота также представляется эффективной в профилактике развития ректальных стеноза/атрезии.
По полученным нами данным, распространенность омфалоцеле не снижалась как после приема поливитаминов, так и после приема фолиевой кислоты. Это может быть обусловлено тем, что в данных венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями HCCSCA не во всех случаях было правильно проведено дифференцирование гастрошизиса и омфалоцеле.
Типы ПР: гипоспадия, полидактилия/синдактилия и множественные ПР также демонстриро-вали некоторое снижение распространенности после использования гипердоз фолиевой кислоты, тогда как после применения поливитаминов в интервенционных и обсервационных исследованиях снижения их распространенности не наблюдалось [6]. Чтобы дифференцировать случайные и обу¬словленные приемом витаминов эффекты на распространенность ПР, необходимы дальнейшие исследования. Для всех разновидностей ПР снижение риска, связанное с приемом поливитаминов в периконцептуальном периоде, составило 47% в наших рандомизированных исследованиях [2-5], в то время как в лонгитудинальном исследовании эта цифра составила лишь 26% [7], - несмотря на то что в лонгитудинальном исследовании использовались те же поливитамины. Данная разница может быть обусловлена тем, что в рандомизированных исследованиях большинство участниц были первородящими из группы низкого риска, а в лонгитудинальном исследовании основная доля участниц относилась к группе высокого риска. Снижение риска ПР примерно на 20% было отмечено в исследовании случай-контроль после использования поливитаминов в периконцептуальном периоде (Атланта, США [6]).
Основной методологической проблемой была сравнимость результатов, полученных в интер-венционных исследованиях и в исследованиях на основе данных венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (поскольку данные последней зависят от ответственности и компетентно¬сти работы сотен врачей). Поэтому сравнительные наблюдения представляют собой достаточно грубую оценку. Тем не менее данная работа является одной из первых публикаций по изучению сравнительной профилактической эффективности поливитаминных препаратов и высоких доз фолиевой кислоты в рамках одной и той же европейской популяции.
В заключение необходимо отметить, что полученные нами результаты подтверждают тот факт, что прием поливитаминов и фолиевой кислоты в периконцептуальном периоде статистически значимо снижает общую распространенность разнообразных ПР, в т. ч. ДНТ. Показано, что прием витаминно-минерального комплекса снижает риск пороков развития на 92% (ОШ. 0,08, 95%ДИ 0,01.. .0,47), а прием только фолиевой кислоты в гипердозах всего на 32% (прием в первый месяц - 32%, т.е. ОШ. 0,68, 95% ДИ 0,47...0,97; второй месяц приема - на 38%). В процессе столь длительного наблюдения за частотой пороков развития стало возможным выявить некоторые другие специфические ПР, которые также можно предотвратить с помощью приема поливитаминов/фолиевой кислоты, хотя для определения оптимального метода и возможного снижения риска необходимы дополнительные исследования. Любое снижение риска отдельных ПР и ПР в целом важно с точки зрения общественного здравоохранения. В настоящее время женщинам, которые хотят родить здорового ребенка без ДТ и без других ПР, мы рекомендуем ежедневный прием именно поливитаминных препаратов, содержащих 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты в сочетании с правильным питанием и образом жизни.
Литература
1. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study. Lancet. 1991; 338:131-137.
2. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992 ;327:1832-1835.
3. Czeizel A.E. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. Brit Med J. 1993 ;306:1645-1648.
4. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet. 1996; 62:179-183.
5. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid-containing multivitamin supplementation. Eur J ObstetGynecReprod Biol. 1998;75:151-161.
