И.А. АПОЛИХИНА1, 2, д.м.н., профессор, Е.А. ГОРБУНОВА 1
1 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии
Вульвовагинальная атрофия -- одно из наиболее драматичных и нежелательных проявлений дефицита эстрогенов. 77% женщин считают неудобным обсуждать ее симптомы с врачом. Повышение качества диагностики этого состояния является первым шагом для своевременного назначения лечения с доказанной эффективностью и улучшения качества жизни женщины на фоне гипоэстрогении, в т. ч. в постменопаузе.
Атрофические процессы влагалища и вульвы, как правило, являются результатом недостаточной продукции эстрогенов у женщин. Снижение уровня эстрогенов характерно для разных этапов жизни женского организма: после родов, на фоне лактации (физиологическая гиперпролактинемия и, соответственно, ановуляция) и, безусловно, в постменопаузе. Кроме того, гипоэстрогения сопутствует хирургической менопаузе, терапии агонистами ГнРГ, функциональной гипоталамической ановуляции, яичниковой недостаточности, индуцированной химиотерапией, радиацией, инфекцией, обусловленной генетическими причинами или имеющей аутоиммунную природу. Напомним, что у курящих женщин симптомы дефицита эстрогенов проявляются гораздо раньше и ярче, чем у некурящих. Иногда развитие атрофии может иметь и травматическую природу: например, при применении урогинекологических пессариев из-за механического повреждения и сдавливания тканей [1].
Уровень эстрадиола начинает снижаться уже за год до менопаузы -- прекращения менструаций в результате необратимой потери таких функций яичников, как овуляция и продукция эстрогенов. Средний уровень циркулирующего эстрадиола в постменопаузе составляет менее 20 пг/мл. При этом средний уровень циркулирующего эстрона в это же время выше, чем эстрадиола и достигает 37 пг/мл. Таким образом, в постменопаузе преобладающим эстрогеном становится эстрон, а не эстрадиол. Уровень эстрадиола и эстрона у женщин в постменопаузе обычно даже немного ниже, чем у взрослого мужчины. Ведь почти все эстрогены в постменопаузе образуются путем периферической ароматизации андростендиона. Соответственно, наблюдается существенное изменение в соотношении андрогены -- эстрогены из-за острого снижения уровня эстрадиола и небольшого снижения тестостерона. По мере старения концентрация в крови эстрадиола, эстрона, андростендиона и тестостерона уже существенно не изменяется, в то время как ДГЭАС и ДГЭА продолжают снижаться [2].
Симптомы, часто наблюдаемые при снижении синтеза эстрогенов, включают в себя нерегулярные менструации, после чего может наступить аменорея; вазомоторную нестабильность, проявляющуюся приливами, потливостью, нарушениями сна; вульвовагинальную атрофию (ВВА), которая сопровождается болезненными половыми контактами и провоцирует такие симптомы, как недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, атрофический цистоуретрит; сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз. ВВА и остеопороз -- наиболее драматичные и нежелательные проявления дефицита эстрадиола. Степень тяжести урогенитальных расстройств соответствует длительности постменопаузы, и нарастающая недостаточность эстрогенов в конце концов приводит к необратимым изменениям в структурах урогенитального тракта.
Влагалище и шейка матки являются чувствительными индикаторами влияния эстрогенов, доступными для объективного осмотра. Чтобы понимать, что происходит с эпителием влагалища на фоне дефицита эстрадиола, необходимо знать структуру влагалища на морфологическом уровне. Стенка влагалища состоит из слизистой, мышечной и адвенциальной оболочек [3]. Слизистая оболочка представлена неороговевающим многослойным плоским эпителием (МПЭ), его толщина достигает 25--40 рядов клеток в репродуктивном возрасте. В МПЭ выделяют 4 последовательных слоя клеток, начиная от основания: базальный, парабазальный, промежуточный и поверхностный. Базальный слой МПЭ расположен на базальной мембране и состоит из одного ряда маленьких округлых и низкоцилиндрических клеток с крупным овальным ядром, богатым хроматином. Эти клетки пополняют остальные слои МПЭ клеточными элементами и являются недифференцированными.
Следующие 3 слоя клеток МПЭ различаются своей дифференцировкой. Парабазальный слой состоит из 2--3 рядов округлых или овальных клеток, которые крупнее базальных и содержат большое, занимающее почти половину клетки ядро, базофильную цитоплазму и немного гликогена [4]. При микроскопии гликоген определяется в виде светлой цитоплазмы. Клетки парабазального слоя обеспечивают рост МПЭ, т. к. способны к митозу.
Клетки следующего, промежуточного и наиболее многорядного слоя самые крупные, если сравнивать их с клетками других слоев, с небольшим ядром, но более выраженной светлой цитоплазмой с гликогеном. Они не способны к пролиферации и дифференцируются по мере их приближения к клеткам поверхностного слоя, при этом содержание гликогена в их цитоплазме возрастает, а сами клетки уплощаются. Отдельно необходимо остановиться на важности гликогена, синтезирование и накопление которого в большом количестве характерно именно для клеток МПЭ. Защитные функции регенерации и кератинизации соответствуют высокому уровню обмена в эпителии, а источником энергии для синтеза кератина является гликоген. Количество гликогена в МПЭ влагалища регулируется эстрадиолом. При его нормальном уровне происходит пролиферация МПЭ влагалища и повышение содержания гликогена в промежуточных клетках, с достижением максимума в фолликулярную фазу. Гликоген участвует в поддержании кислотности влагалища, т. к. имеется прямая связь между количеством гликогена и продукцией молочной кислоты. В результате десквамации и цитолиза поверхностных клеток МПЭ гликоген становится доступным для «питания» лактобактерий, которые, расщепляя его, выделяют молочную кислоту и спирты. Некоторые виды стрептококков, стафилококков, грамотрицательных бактерий и дрожжевых грибов, представляющих нормальную микрофлору здоровой женщины, тоже расщепляют гликоген, выделяя метаболиты, используемые лактобактериями для продукции кислоты [1]. Концентрация молочной кислоты во влагалищном содержимом смещает рН среды в кислую сторону до 3,7--4,5. Такой уровень рН оптимален для жизнедеятельности нормальной микрофлоры влагалища, он тормозит рост и размножение микроорганизмов, чувствительных к кислой среде, проникающих из внешней среды или собственных условно-патогенных. На фоне гипоэстрогении клетки МПЭ уменьшаются в размере, и у промежуточного слоя снижается способность к синтезу гликогена. Дефицит гликогена приводит к анатомо-физиологической недостаточности МПЭ влагалища, сокращению количества лактобактерий и подъему уровня рН. Потеря этого защитного механизма делает эпителий влагалища уязвимым к инфекции и изъязвлениям, что, в свою очередь, снижает сексуальную уверенность женщины и вносит вклад в развитие диспареунии.
И, наконец, поверхностный (функциональный) слой МПЭ содержит крупные полигональные клетки с маленьким пикнотическим ядром и обильной эозинофильной цитоплазмой, где преобладают микрофиламенты кератина, гликогена же в этих клетках почти нет [5]. Несмотря на наличие зерен кератогиалина в этих клетках МПЭ, полного их ороговения в норме не происходит [3].
Таким образом, МПЭ влагалища и влагалищной части шейки матки очень чувствителен к влиянию эстрогенов, под воздействием которых наблюдается:
1) усиление процессов пролиферации -- в базальном и парабазальном слое МПЭ;
2) созревание клеток промежуточного слоя с накоплением в них гликогена;
3) созревание клеток поверхностного слоя с накоплением в них кератина.
Для фолликулярной фазы менструального цикла характерно выявление клеток поверхностного слоя, для лютеиновой -- преимущественно промежуточных клеток, на фоне гипоэстрогении -- базальных и парабазальных [4]. Из-за низкого уровня эстрадиола морфология МПЭ меняется и клетки больше не созревают, соответственно могут отличаться высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, что может ошибочно интерпретироваться как цервикальная интраэпителиальная неоплазия [5].
ЖАЛОБЫ
На фоне дефицита эстрогенов происходят не только атрофические изменения слизистой влагалища, вульвы и уретры, но также меняется метаболизм и качество коллагена I и III типов, эластина, происходит их деструктуризация, вследствие чего влагалище утрачивает свою складчатость, уменьшается глубина и просвет вагинального канала, развивается опущение стенок влагалища. Уменьшение объема подслизистой сосудистой сети, ишемия стенки влагалища и, как следствие, уменьшение транссудации провоцируют жалобы на сухость и жжение во влагалище. Снижение пролиферативной активности базального и парабазального слоев МПЭ, истончение и малоэластичность атрофического эпителия делает его легкоранимым, вызывая жалобы на дискомфорт при коитусе и кровянистые выделения после, диспареунию, водянистые выделения из влагалища. Недостаточное созревание эпителия приводит к дефициту гликогена, снижению количества и элиминации лактобацил, смещению рН влагалища в щелочную сторону. Угнетение сопротивляемости тканей делает их уязвимыми для вторичной инфекции, что формирует почву для вторичной инфекции влагалища и мочевых путей. ВВА часто сопровождается урологическими симптомами, которые оказывают значительное влияние на качество жизни женщин. Они возникают из-за истончения слизистой уретры и пузыря, изменения качества коллагена и эластина, нарушения биоценоза влагалища. К сожалению, диагностика ВВА часто затруднена, т. к. женщины воспринимают все вышеперечисленные симптомы как естественные проявления старения и нечто неизбежное и не обращаются за помощью, перенося страдания молча -- 77% женщин c симптомами ВВА считают неудобным обсуждать эти симптомы с врачом [6]. Улучшение диагностики ВВА является первым шагом для своевременного подбора методов лечения ВВА с доказанной эффективностью и улучшения качества жизни женщины в постменопаузе [7].
ОСМОТР И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ
Эпителий влагалища и шейки матки на фоне гипоэстрогении имеет бледно-розовый или белесоватый цвет в связи с сокращением васкуляризации и уменьшением толщины МПЭ до 3--4 рядов клеток (вместо 30--40). Ткани вульвы и влагалища теряют эластичность, снижается любрикация, появляется сухость. Из-за незрелости клеток МПЭ влагалища истончается и легко травмируется при гинекологическом осмотре, из-за хрупкости субэпителиальных сосудов возможны субэпителиальные кровоизлияния и диффузные кровотечения. На фоне перечисленных изменений небольшое трение может вызвать боль и дискомфорт. При выраженной атрофии болевые ощущения возможны даже от соприкосновения с нижним бельем. Риск получить повреждение повышается во время коитус. Поэтому при гинекологическом осмотре используются только зеркала, соответствующие размеру влагалища, и обязательно с любрикантом, иначе осмотр будет болезненным и сопровождаться травмой слизистой с неправильной интерпретацией увиденного.
рН-метрия отделяемого влагалища -- один из самых простых экспресс-методов для срочной объективной оценки ВВА. Результаты клинических исследований продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем эстрогенов и значением рН влагалища: увеличение уровня эстрогенов соответствовало более низкому рН влагалищного отделяемого, при рН = 4,5 определялся пременопаузальный уровень эстрогенов в плазме, а при рН 5,0--6,5 выявлялась выраженная гипоэстрогения [8]. Зная уровень рН влагалища, степень ВВА можно уточнить с помощью индекса вагинального здоровья (табл. 1). При этом рассматривают 5 показателей: объем, качество и рН влагалищных выделений и состояние эпителия влагалища -- его увлажненность, эластичность, истонченность. Каждый из параметров оценивается по 5-балльной шкале, затем баллы суммируются. 25 баллов соответствуют нормальному состоянию эпителия влагалища, 20 -- незначительной атрофии, 15 баллов и ниже --значительным атрофическим изменениям слизистой влагалища [9].
Проведение расширенной кольпоскопии (РКС) на фоне гипоэстрогении, как правило, малоинформативно, т. к. для атрофических процессов характерно наличие зоны трансформации 3-го типа -- т. е. стык МПЭ и цилиндрического эпителия не визуализируется и уходит глубоко в цервикальный канал (рис. 1).
На фоне атрофии МПЭ из-за истончения становится более прозрачным, под ним просвечиваются кровеносные сосуды. При РКС сосуды определяются как множественные тонкие красноватые точки или ветвящиеcя петли разного калибра и даже как пунктация, но в атипичном 
эпителии пунктация обычно локализована на ограниченных участках, а при атрофии -- на всех (табл. 2). После обработки 3%-ной уксусной кислотой атрофический МПЭ в норме практически не изменяется, а вот при окраске раствором Люголя из-за низкого содержания гликогена происходит неравномерное его прокрашивание в виде отдельных пятен с размытыми нечеткими контурами, при выраженной распространенной атрофии почти весь эпителий не прокрашивается.
Исходя из особенностей строения МПЭ влагалища и его чувствительности к эстрадиолу, биологическую активность эстрогенов можно оценить с помощью гормональной кольпоцитологии (английские синонимы Endocrine Сolpocytology, Vaginal Cytology), основанной на изучении морфологии, состава и соотношения отторгающихся клеток эпителия влагалища. В ней используют несколько индексов. Для оценки степени атрофии информативен индекс созревания (ИС) -- процентное соотношение поверхностных, промежуточных и базальных (или парабазальных) клеток в мазке, которое отражает степень пролиферации эпителия. Его определяют при подсчете 100--200 клеток не менее чем в 5--8 полях зрения, обозначая результат в виде формулы, где слева указан процент парабазальных (или базальных) клеток, посередине -- промежуточных, справа -- поверхностных. При отсутствии какого-то вида клеток ставится цифра 0. На фоне пика эстрогенов за счет увеличения поверхностных клеток ИС составляет 0/15/85 или 0/10/100, что соответствует выраженной пролиферации МПЭ. Недостаточность эстрогенов определяется соотношением 65/35/0 (умеренная атрофия) или даже 90/0/0 (выраженная атрофия), прогрессирование гипоэстрогении обозначается стрелкой, направленной влево. Таким образом диагностируется степень недостаточности эстрогенов, на фоне которой поверхностных клеток нет совсем, и по мере снижения уровня гормонов сокращается количество клеток промежуточного слоя, но возрастает парабазального и базального. Активно применяемый в гинекологии кариопикнотический индекс (КПИ) не может быть использован для оценки атрофии, т. к. он представляет собой процентное отношение всех отслоившихся зрелых поверхностных клеток с пикнотичными ядрами к клеткам, содержащим везикулярные ядра с диаметром более 6 мкм [4]. А на фоне атрофии поверхностные клетки, как было указано ранее, отсутствуют. Поэтому подсчет КПИ возможен только при сохраненном менструальном цикле и информативен при начальных проявлениях гипоэстрогении, т. к. эстрогены приводят к кариопикнозу (конденсации хроматиновой структуры) ядра клеток поверхностного слоя МПЭ. Для цитологической оценки гормонального фона мазок забирается с переднебоковой стенки влагалища, т. к. в заднем своде содержится большое количество секрета шеечных желез. Не проводят исследование на фоне воспаления, маточного кровотечения, т. к. оценка влагалищных эпителиальных клеток затрудняется из-за большого количества лейкоцитов, эритроцитов и фрагментов эндометрия.
Гистологическое исследование -- самый достоверный метод установления морфологического состояния патологического участка, определяющий степень изменения в клеточных и волокнистых структурах слизистой оболочки. Так как на фоне дефицита эстрогенов происходит атрофия органов-мишеней, при морфологическом исследовании мы наблюдаем истончение слизистой оболочки влагалища и сокращение рядов клеток МПЭ (рис. 2). При этом из-за изменений в метаболизме коллагена и эластина подлежащая строма становится более уплотненной, клеточной, появляются очаги диффузного, умеренно выраженного склероза, гиалиноза, коллагеновые волокна утолщаются, располагаются неупорядоченно, из-за ишемии вагинальной стенки появляются запустевшие кровеносные сосуды.
Одним из инновационных и перспективных методов неинвазивной оценки структуры слизистой влагалища в настоящее время является применение высокочастотного ультразвука. При частоте 50--75 Гц возможно проведение сканирования тканей на глубину всего 2--4 мм, что соответствует толщине слизистой оболочки и собственной пластинки слизистой влагалища, которая затем переходит в соединительную прослойку мышечной оболочки влагалища. Подслизистая основа во влагалище не выражена [3]. Данный метод эффективно используется в дерматологии и косметологии для оценки структуры кожи. Применение высокочастотного ультразвукового сканирования Skinscanner DUB 22-75MHz (АНТА-Мед) на слизистых впервые было осуществлено на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии. С его помощью объективно оценивается толщина слизистой, подлежащей соединительной ткани и состояние микроциркуляции в тканях (рис. 3, 4).
ЛЕЧЕНИЕ
В отличие от вазомоторных симптомов дефицита эстрогенов, которые со временем исчезают, выраженность симптомов урогенитальных расстройств на фоне ВВА прогрессирует, оказывая значительное влияние на сексуальную функцию женщины и качество ее жизни. Без лечения проявления данного состояния невозможно уменьшить и купировать. Терапия первой линии включает негормональные вагинальные смазки (любриканты) и увлажнители [7]. Их регулярное использование уменьшает проявление таких симптомов, как вагинальный зуд, раздражение и диспареуния.
Этиопатогенетически при ВВА обоснована заместительная гормональная терапия -- системная и/или местная. Локальное применение эстрогенов в форме вагинальных колец, кремов, свечей, таблеток с очень низкой системной абсорбцией остается резервом для лечения диспареунии и фактически сексуальной дисфункции, связанной с ВВА, а также периодически повторяющихся инфекций мочевыводящих путей на фоне ВВА [11]. Кроме того, показали свою эффективность доступные селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (оспемифен), которые не являются агонистами эстрогена во влагалище [12], и синтетический стероид с тканеспецифичным действием -- тиболон. Несмотря на большое количество научных исследований, проведенных за последние годы, в настоящее время еще нет окончательного решения о виде ЗГТ -- местной или системной -- при развитии симптомов ВВА, а также о ее безопасности, длительности и возможностях альтернативных методов.
Учитывая элиминацию лактобактерий на фоне гипоэстрогении, рекомендуется длительное применение местных или пероральных средств для профилактики вторичных рецидивирующих инфекций мочеполовых путей в постменопаузе, что имеет доказанную эффективность. Для местной терапии назначают вагинальные суппозитории с лактобактериями 1--2 раза в неделю; пероральная терапия подразумевает ежедневный прием пробиотика с лактобактериями [13].
Изучение механизма окисления эстрогенов во влагалище изменило традиционный взгляд, согласно которому он объяснялся присутствием перекиси водорода и протонов, секретируемых лактобактериями. В настоящее время появились данные о том, что вагинальные клетки и клетки эктоцервикса, выделяя протоны через апикальную плазматическую мембрану, смещают рН влагалища в кислую сторону. Существует предположение, что эта активная секреция протонов осуществляется на протяжении всей жизни женщины, но ее интенсивность определяется эстрогенами [14]. Гипоэстрогения приводит к редукции вульвовагинальной перфузии, уменьшению количества клеток в слоях МПЭ влагалища, сокращению в них гликогена, снижению секреторной активности слизистой оболочки, что способствует изменению влагалищного биотопа с вытеснением лактобактерий и уменьшением количества молочной кислоты. Становится возможной колонизация влагалища и нижних мочевых путей условно-патогенной флорой (в основном кишечной палочкой и типичными представителями микрофлоры кожных покровов) и, как следствие, развиваются вторичные воспалительные процессы, бактериальный вагиноз, рецидивирующие вагиниты. Но применение антибиотиков на фоне ВВА, как правило, малоэффективно и приводит к частым рецидивам, формируются биопленки и развивается антибиотикорезистентность микрофлоры. Как и в подростковом периоде, в постменопаузе происходит увеличение рН влагалищной среды до 5,5--7,5 [1]. Патогенная флора имеет оптимум рН, смешенный в сторону ощелачивания (рН = 6--7) и гибнет при рН = 4--5 [15]. В то же время оптимальный уровень рН для бактерий рода Lactobacillus составляет рН = 4--5 [16]. Выраженность ВВА тесно коррелирует с выраженностью смещения рН влагалища в щелочную сторону. Главный отличительный признак ВВА -- отсутствие (в 66,4% случаев) или резкое снижение (у 33,6% женщин) титра лактобактерий [1]. И можно сколько угодно вводить во влагалище лактофлору на фоне высокого рН -- это будет малоэффективно. Локальное применение аскорбиновой кислоты способствует восстановлению физиологической кислотности путем снижения рН при растворении аскорбиновой кислоты во влагалищном отделяемом. На этом фоне улучшается барьерная функция МПЭ, происходит колонизация лактобактериями [17] и активация местного иммунитета за счет аскорбиновой кислоты, которая стимулирует образование антител и улучшает фагоцитарную функцию лейкоцитов [18]. Кроме того, она участвует в обменных процессах соединительной ткани. Измененный метаболизм коллагена и ухудшение его качества при ВВА способствуют клиническим проявлениям дисплазии соединительной ткани на уровне тазового дна -- опущению стенок влагалища, недержанию мочи. Щелочная среда влагалища при гипоэстрогении ускоряет прогрессирование этих процессов. Аскорбиновая кислота, стимулируя систему фибробластов и содействуя в образовании коллагена [18], способствует поддержанию структуры соединительной ткани, коррегируя еще один, наряду с повышением уровня рН, патогенетический механизм развития ВВА. В России применяют аскорбиновую кислоту в виде вагинальных таблеток по 250 мг -- Вагинорм С. Используют 1 вагинальную таблетку 1 раз в день, лучше вечером, вводя во влагалище. Восстановление нормального уровня рН влагалища начинается уже через 2 ч после введения препарата, к концу первых суток достигая уровня рН = 4,27 [19]. Для восстановления физиологического уровня рН и нормальной микросреды влагалища лечение продолжают как минимум 6 дней. На фоне ВВА, учитывая выраженную сухость и легкую травматизацию эпителия, на начальном этапе можно смазывать вагинальные таблетки вазелином. Эффект от лечения сохраняется длительно, поэтому для поддержания низкого уровня рН на фоне ВВА Вагинорм С используют 1 раз в 3--4 дня. Уникальность этого препарата еще и в том, что на фоне его применения происходит восстановление эндогенных, индивидуальных для каждой женщины, собственных лактобактерий, в результате чего наблюдается стойкая нормализация микрофлоры влагалища. Вагинорм С -- натуральное средство, созданное на основе инновационного подхода к восстановлению и поддержанию физиологического уровня рН во влагалище. С позиций доказательной медицины это эффективная альтернатива гормональной терапии у пациенток, которые ее не приемлют или имеют противопоказания к ее применению, например, при грудном вскармливании, после химиотерапии. Появление зуда и жжения при применении Вагинорма С может быть вызвано имеющейся кандидозной инфекцией, в связи с чем требуется проведение лабораторного анализа для диагностики кандидозного вагинита и назначения соответствующего лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблемы, связанные с ВВА, очень широко распространены среди женского населения, особенно в постменопаузе, но зачастую игнорируются как пациентами, так и врачами, т. к. воспринимаются как естественный процесс старения и угасания организма. Кроме того, учитывая, что основным методом лечения при возрастном дефиците эстрогенов становится восполнение этого дефицита с помощью гормональных препаратов, пациентки часто отказываются от гормональной терапии и предпочитают смириться с жалобами, не предпринимая попыток получить лечение какими-то другими методами и средствами. Также существует группа пациенток, которым в силу противопоказаний назначение гормонального лечения, даже локального, категорически противопоказано. Напомним, что дефицит эстрогенов также значительно проявляется в виде ВВА после родов и на фоне лактации. В этом случае необходимо напомнить о патогенезе ВВА и о том, что еще происходит при этом состоянии: сокращение объема любриканта, гликогена, полезной лактофлоры и, соответственно, смещение рН влагалища в щелочную сторону, на фоне чего активизируется условно-патогенная микрофлора и провоцируется воспалительная реакция. В таких случаях чрезвычайно актуально рекомендовать простой способ восстановить рН-баланс во влагалище, используя местные средства, содержащие аскорбиновую кислоту.
Здоровье и качество жизни женщины в постменопаузе должно вызывать озабоченность как у пациентки, так и у врача, ведь поколение 50-летних женщин знает, что у них впереди еще много лет жизни, на которые у них есть большие планы. Осознавая это и тот факт, что продолжительность жизни женщины после менопаузы составляет в развитых странах от 30 до 40 лет, необходимо уделять серьезное внимание их нуждам и использовать максимально эффективные и вместе с тем безопасные средства для лечения ВВА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гинекология. Национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009.
2. Jiroutek MR et al. Changes in reproductive hormones and sex hormone-binding globulin in a group of postmenopausal women measured over 10 years. Menopause, 1998, 5 (2): 90-94.
3. Гистология, цитология и эмбриология, под ред. Ю.И. Афанасьевой, Н.А. Юриной, Е.Ф. Котовского. М.: Медицина, 2002. С. 744.
4. Арсеньева М.Г. Кольпоцитологические исследования в диагностике и терапии эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина, 1977.
5. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008.
6. Nappi RE, Kokot-Kierepa M. Women’s voices in the menopause: results from an international survey on vaginal atrophy. Maturitas, 2010, Nov, 67 (3): 233-8.
7. Johnston SL, Farrel SA, Bouchard C et al. The detection and management of vaginal atrophy. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2004, May, 26 (5): 503-515.
8. Caillouette JC, Sharp CF Jr, Zimmerman GJ, Roy S. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet Gynecol, 1997, 176 (6): 1270-5.
9. Bachmann GA, Notelovitz M, Kelly SJ, et al. Long-term non-hormonal treatment of vaginal dryness. Clin Pract Sexuality, 1992, 8: 3-8.
10. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. Монография. 3-е изд., испр., доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
11. Raz R. Et al. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with reccurent urinary tract infections. N. Engl. J. Med., 1993, 329 (11): 753-756.
12. Goldstein SR, Bachmann GA, Koninckx PR, Lin VH, Portman DJ, Ylikorkala O and the Ospemifene Study Group. Ospemifene 12-month safety and efficacy in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy. CLIMACTERIC, 2014, 17: 173-182.
13. Guidelines on Urological Infections. M. Grabe (chair), R. Bartoletti, T.E. Bjerklund-Johanse еt al. EAU, 2014.
14. Gorodeski GI, Hopfer U, Liu CC, Margles E. Esrogen acidifies vaginal pH by up-regulation of proton secretion via apical membrane of vaginal-ectocervical epithelial cells. Endocrinology, 2005, 146: 816-824.
15. Lam MH, Birch DF. Survical of Gardnerella vaginalis in human urine. Am J Clin Pathol, 1991, 95 (2): 234-9.
16. Tanaka Y, Naganawa M, Sakai M, Saito S. Fundamental study of a newly developed medium on detection of Lactobacillus. Rinsho Biseibutshu Jinsoki Shindan Kenkyukai Shi, 2006, 17 (1): 23-32.
17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гарасько Е.А. Молекулярные механизмы топического назначения витамина С в лечении бактериального вагиноза. Акушерство и гинекология, 2010, 11: 37-42.
18. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: Геотар-Медиа, 2008. С. 968.
19. Polatti F. Vaginal pH-lowering effect of locally applied vitamin C in subjects with hogh vaginal pH. 2006, 22 (4): 230-234.
