И.Ю. ФОФАНОВА, к.м.н., В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ, д.м.н., профессор, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России
Демографическая ситуация в стране во многом зависит от состояния здоровья женщин, качества медицинской помощи им при подготовке к беременности, в течение беременности и при родоразрешении с последующим контролем за развитием и здоровьем ребенка. Улучшение репродуктивного здоровья нации -- одна из важнейших задач государства в области социальной политики.
В числе прочего репродуктивное здоровье в большой степени зависит от уровня общего здоровья, образа жизни, характера питания и т. п. Всемирной организацией здравоохранения определены 7 ведущих факторов риска, вносящих основной вклад в преждевременную заболеваемость и смертность населения России, среди которых: повышенное артериальное давление (35,5%), гиперхолестеринемия (23%), курение (17,1%), нездоровое питание, недостаточное употребление фруктов и овощей (12,9%), ожирение (12,5%), злоупотребление алкоголем (11,9%), низкая физическая активность (9%). На опыте многих стран (Финляндия, США, Великобритания, Новая Зеландия и др.) доказано, что модификация образа жизни и снижение уровня факторов риска, изменение характера питания могут замедлить развитие болезней, в частности системы кровообращения как до, так и после появления клинических симптомов. Систематический анализ показал, что прекращение курения снижает риск смерти и заболеваемости ишемической болезнью, соответственно на 35 и 50%, снижение потребления алкоголя -- на 25 и 15%, изменение хотя бы 2 факторов в питании -- на 45 и 15--40%. Комплекс мероприятий по обеспечению здорового питания и его профилактической роли сформулирован в Основах государственной политики Российской Федерации в области здорового питания населения на период до 2020 г.
«Сегодня мы точно знаем: все, что мы делаем, все, что мы едим, пьем или курим, оказывает воздействие на экспрессию наших генов и генов будущих генераций». Это один из основных тезисов относительно нового научного направления -- эпигеномики, стремительно развивающегося в настоящее время. Изменения условий окружающей среды, характера и образа питания, воздействия различных факторов -- все это оказывает влияние на уровень здоровья и заболеваемости человека, и в конечном итоге на изменение эпигенетических (или надгеномных) функциональных характеристик экспрессии генов у следующих поколений [1].
Исходя из этого, общепризнанной во всех развитых странах является необходимость проведения у женщин предгравидарной подготовки, стандартизированной в рекомендациях и включающей прекращение курения, употребления алкоголя, применение препаратов фолиевой кислоты, лечение ожирения, гипертонической болезни, диабета [2--4].
Значимость выполнения этих рекомендаций подтверждается данными статистики: в течение 3 мес. до наступления беременности 25% женщин сообщили о курении, 46% -- об употреблении алкоголя, у каждой четвертой выявлено ожирение, 10% женщин сообщили, что когда-либо им был поставлен диагноз гипертонии, у 43--47% женщин беременность была незапланированной [5, 6].
Известно, что недостаточное и несбалансированное питание женщины до и во время беременности обладает не меньшим повреждающим действием на развивающийся плод, чем инфекционные и токсические агенты. Микронутриентная недостаточность у беременных женщин формирует «двойной риск» для плода и новорожденного. Дефицитные состояния, с одной стороны, способствуют патологическому течению беременности и родов и нарушению формирования плода, с другой стороны, -- являются непосредственной причиной низкой обеспеченности микроэлементами и витаминами плода и новорожденного, что одинаково отрицательно влияет на его здоровье. Рациональное и сбалансированное питание матери не теряет своей актуальности и в постнатальный период, обеспечивая полноценное грудное вскармливание младенца и нормальное развитие ребенка на первом году жизни [7, 8].
На территории России существуют нормы потребления пищевых продуктов, отвечающие современным требованиям здорового питания [9].
При этом результаты социально-гигиенического мониторинга 2012 г. в части сбалансированности и полноценности питания показали, что:
- в 24 субъектах РФ отклонение от рекомендуемых норм превышает 25%. Около 99% населения в той или иной степени испытывают дефицит белка, в рационе большинства людей отмечается избыток жиров;
- свыше 21% населения критически мало использует для питания рыбу и рыбопродукты. Норма потребления овощей и фруктов в целом по стране не достигается на 25%;
- вне детских дошкольных учреждений режим питания детей не соблюдается в каждой третьей семье;
- более 50% россиян в трудоспособном возрасте не соблюдают вообще (28%) или в неполной мере (28%) режим питания (из постановления Главного государственного санитарного врача РФ 2013 г. №31).
Многочисленные отечественные диссертационные работы, посвященные изучению влияния характера и образа питания на течение и исходы беременности, показали, что:
1) структура потребления пищевых продуктов у женщин РФ характеризуется дефицитом (30--50%) молока и молокопродуктов, яиц, мяса и мясопродуктов, рыбы и морепродуктов, овощей, фруктов, свежей зелени в рационе более чем у половины беременных (55--81%). Фактическое питание беременных отличается нерациональностью, избытком легкоусвояемых углеводов, животных жиров и общей калорийности рациона у 75--90% обследованных. Тревожной является тенденция к исключению из рациона молочных продуктов, отмечавшаяся у 19,4% женщин;
2) анализ микронутриентной обеспеченности рационов питания выявил значительную поливитаминную и минеральную недостаточность. Полигиповитаминоз наблюдается у 86,7% беременных женщин. Дефицит витаминов (А, В, С, РР, Е) составляет от 30 до 69% рекомендуемой нормы. Недостаток минеральных веществ (кальция, фосфора, йода, магния, железа) составляет 20--55% от нормы. Низкое содержание в сыворотке крови фолиевой кислоты у беременных выявляется более чем в 60% [10--13];
3) дефицит микронутриентов у детей формируется анте- и постнатально. Установлено, что низкое содержание в рационе беременных железа, магния, кальция, витамина С, селена, йода, рабофлавина, тиамина статистически значимо чаще сопровождается развитием анемий, гестоза, синдрома задержки внутриутробного развития и хронической внутриутробной гипоксии плода, дефицит железа, магния, калия, клетчатки, витаминов Bj, В2, РР -- патологией в родах. После рождения развитие дефицита микронутриентов связано с ранним искусственным вскармливанием, употреблением частично адаптированных детских молочных смесей, употреблением в 3--7 лет пищи, не соответствующей физиологическим возможностям пищеварительной системы;
4) у 90% детей дошкольного возраста с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей отмечается дефицит эссенциальных микроэлементов (цинка, железа, меди). Сочетание дефицита трех (цинк, медь, железо) или двух (цинк и медь; цинк и железо; железо и медь) микроэлементов отмечается у 48--50% обследованных. Уровень йодурии ниже нормы отмечен у 96% обследованных, эндемический зоб -- у трети со значениями йодурии менее медианы (<58,1 мкг/л). Установлено, что с дефицитом МЭ связаны клинические симптомы основного заболевания, сочетанной и сопутствующей патологии. При этом наиболее существенные различия в уровне МЭ отмечаются при реактивном панкреатите, хроническом гастродуодените, дисфункциональных расстройствах билиарного тракта, лактазной недостаточности, энтеробиозе, пищевой аллергии, увеличении объема щитовидной железы, патологии нервной системы (минимальной мозговой дисфункции), наличии астеновегетативного синдрома [14--15];
5) установлено, что неполноценное питание и хронический стресс являются одними из ведущих факторов перинатального риска у женщин, ранней неонатальной адаптации и заболеваемости новорожденных, а целенаправленная предгравидарная подготовка и обоснованная терапия во время беременности снижают перинатальный риск заболеваемости детей в 3,6 раза. Доказано, что микронутриентный дефицит у матери влияет на антропометрические показатели и уровень психомоторного развития ребенка в первом полугодии жизни. В настоящее время с определенностью показана приоритетная роль дефицита йода, железа и цинка в развитии поражений нервной системы, формировании интеллектуальной недостаточности и хронических заболеваний у детей [17, 18].
Проведенный систематический анализ имеющихся данных доказательной и фундаментальной медицины [19, 20], данные отечественных исследователей по изучению взаимосвязи пороков развития плода и обеспеченности витаминами показал, что дефицит витаминов А, Е, D, С, В, фолиевой кислоты является опасным и способствует возникновению патологии беременности и пороков развития плода, что доказывает фундаментальную необходимость использования фолатсодержащих мультивитаминных препаратов для микронутриентной поддержки беременности.
Несомненное влияние на состояние здоровья беременных и процесс гестации оказывает и то, в каком возрасте наступает беременность. По данным статистики, более 30% женщин вступают в первый брак старше 25 лет. К этому возрасту, несомненно, накапливаются хронические заболевания, возрастает объем медикаментозной терапии, оказывают свое воздействие вредные привычки. «За последние четыре года потребление алкоголя на душу населения в России снизилось с 18 до 13,5 литров, причем в целом россияне пьют не больше, чем европейцы или американцы», -- считает главный нарколог Российской Федерации Евгений Брюн. Но: в России употребляют алкогольные напитки 33% юношей, 20% девушек, около 70% мужчин и 47% женщин. Около 20% женщин продолжают прием алкоголя при беременности. Относительно курения: цифры также достаточно тревожны -- в настоящее время курят 83% мужчин и 30% женщин [21].
Как известно, с 1950-х гг. началось изучение и применение фолиевой кислоты с целью предотвращения мегалобластной анемии во время беременности. В 1990-х гг. крупные рандомизированные исследования показали, что применение фолиевой кислоты перед и во время зачатия может предотвратить дефекты развития нервной трубки у плода и новорожденного. Впоследствии было показано, что дотация фолиевой кислотой может значительно снизить риск развития и других врожденных пороков (врожденные пороки сердца, челюстно-лицевые аномалии, врожденные пороки развития мочевыделительной системы, редукционные пороки конечностей) [22--30].
С 2000-х гг. ежедневный прием 400 мг фолиевой кислоты взрослым населением был одобрен ВОЗ и ФАО (Food and Agriculture Organization) и рекомендован в большинстве развитых стран (Германия, Австрия, Швейцария, США, Канада, Австралия, Новая Зеландия. В некоторых странах (Нидерланды, Ирландия, Франция) рекомендованной дозой являлись 300 мг/сут, в Англии -- 200 мг/сут [31].
Только в Европе и США вопросами адекватной микронутриентной поддержки пристально занимаются такие организации, как Association of German Gynecologists, German Federal Institute for Risk Assessment, German Federal Center for Health Education, Cochrane Library, German Nutrition Society, German Society for Obstetrics and Gynecology, German Society for Pediatrics and Adolescent Health, German Midwife Organization, European Commission, European Bureau for Food Safety, Research Institute for Child Nutrition, Institute of Medicine (IOM; USA), National Institute for Health and Clinical Excellence (UK) and National Commission for Breast-Feeding at the Federal Institute for Risk Assessment, World Health Organization. Согласно последним европейским исследованиям и рекомендациям ежедневное употребление взрослым населением 400 мкг фолиевой кислоты приводит к значительному снижению уровня гомоцистеина и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно этим же рекомендациям в преконцепционный период и в течение I триместра беременности всем женщинам рекомендован прием 400 мг фолиевой кислоты с целью профилактики развития пороков нервной трубки с последующим приемом во время всей беременности не менее 550 мкг/сут фолиевой кислоты. Для кормящих рекомендованная ежедневная доза фолиевой кислоты составляет 450 мг/сут [31].
Кроме того, многочисленными современными международными исследованиями было показано, что во время беременности возникает повышенная потребность и в других эссенциальных микронутриентах (рис. 1), что определяет необходимость применения именно поливитаминоминеральных фолатсодержащих препаратов.
В различных странах приняты различные адекватные уровни потребления витаминов и минералов. С 2004 г. Росздравнадзором введены в действие Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ, уточненные в 2008 г. [33].
По данным ГУ НИИ питания РАМН, в настоящее время в РФ практически нет беременных женщин, адекватно обеспеченных всеми витаминами, при этом полигиповитаминозы определяются у 70--80% женщин вне зависимости от сезона года. Помимо недостатка витаминов, особое значение в настоящее время уделяется дефициту магния, кальция, иода, железа, цинка, селена [11].
Именно витамины, минералы и микроэлементы, являясь кофакторами всех энзимных процессов, способствуют изменению размеров и функциональной активности органов и систем матери во время беременности, нормальному формированию плаценты и развитию плода [34--37]. Снижение содержания фолатов в организме матери ассоциировано с осложнениями беременности, такими как преэклампсия, пороки развития плода, антенатальная гибель плода, спонтанные аборты, задержка развития плода, преждевременные роды [38, 39].
Общеизвестной является связь низкого уровня фолиевой кислоты с высоким уровнем гомоцистеина вне и, особенно, при беременности, что определяет высокую частоту сосудистых и гемокоагуляционных осложнений, что, в свою очередь, приводит к нарушению плацентации, гипоплазии плаценты, синдрому задержки роста плода, недоношенности, преэклампсии [40]. Важным с практической точки зрения является то, что последними исследованиями показано, что фолиевая кислота в терапевтических дозах значительно ослабляет LPS-индуцированную экспрессию фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкина (IL)-1β и IL-6 в плацентах, в сыворотке крови матери и околоплодных водах, что приводит к уменьшению выраженности системного воспалительного ответа, лежащего в основе большинства акушерских осложнений [41, 42].
В настоящее время известно, что фолиевая кислота имеет прямое воздействие на стадии нейруляции эмбриона и входит в карбоновый метаболизм, который имеет два основных направления: производство пиримидинов и пуринов для репликации ДНК при делении клеток и донация метильных групп для макромолекул при синтезе ДНК, белков, липидов, т. е. пролиферации клеток. Правильная клеточная мультипликация играет ключевую роль в закрытии и формировании нервной трубки, которая закрывается на 17--18-й день после оплодотворения [43]. Понимание этого особенно важно в связи с тем, что, по данным отечественных и международных исследований, только половина беременностей являются запланированными [44].
Фолиевая кислота играет важную роль в на всех этапах развития плода и плаценты, поскольку участвует в метилировании ДНК, процесса, способствующего синтезу ДНК, белков, липидов. Исключительно важная функция метилирования ДНК в прокариотах -- это контроль точности репликации в контроле распознавания, уничтожении чужого генетического материала. Так как метилирование ДНК является обратимой модификацией и не находится в прямой зависимости от последовательности ДНК, этот процесс принято считать эпигенетическим механизмом регуляции транскрипции и экспрессии генов. В настоящее время нарушениям метилирования ДНК придают важное значение в процессах канцерогенеза, болезнях импритинга (болезнь Гиршпрунга, псориаз, синдром Ангельмана, синдром Вильямса, синдром «кошачьего крика», синдром Прадера-Вилли, синдром Корнелии де Ланге, синдром Турета, поликистоз почек, spina bifida, врожденная эпилепсия) [45--48]. Доказана также четкая связь нарушений метилирования в генезе аутизма, частота выявления которого у детей неуклонно растет. Однако необходимо помнить, что к нарушениям процессов метилирования приводят также и дефицит других микронутриентов: метионина, магния, кальция, цинка, витаминов В6, В12, холина, инозитола и др. [49--53].
Очевидность необходимости поступления в организм всех витаминов в физиологических дозах следует из фундаментальных основ биохимии и физиологии человека. О синергидных эффектах разных витаминов известно уже более 60 лет. Данные сотен тысяч фундаментальных исследований по витаминам (более 310 тыс. публикаций в базе данных MEDLINE) полностью подтверждаются данными эпидемиологии и доказательной медицины. Например, норвежское исследование 280 127 одноплодных беременностей (1999--2004 гг.) показало, что мультивитаминная поддержка, включающая фолиевую кислоту, намного более эффективно предупреждает отслойку плаценты, чем применение только фолиевой кислоты. Прием только фолиевой кислоты снижал риск отслойки плаценты на 19%, в то время как снижение риска при приеме мультивитаминных препаратов с фолиевой кислотой составило 28% [54].
Проведенные лабораторией Cochrane в течение 2011--2013 гг. систематические метаанализы показали, что периконцепциональный прием фолатсодержащих мультивитаминов имеет выраженный защитный эффект и значительно снижает частоту пороков нервной трубки [55], число плодов с синдромом задержки развития и/или гипотрофии [56, 57]. Более того, большое количество других систематических обзоров указывают на то, что дети матерей, получавших во время беременности фолатсодержащие поливитаминоминеральные комплексы, значительно лучше развиваются, имеют нормальную массу тела, окружность головы, психоэмоциональное и ментальное развитие. [58--62].
Среди витаминно-минеральных препаратов, представленных на российском рынке, препарат Элевит Пронаталь имеет наибольшую доказательную базу по профилактике патологии беременности. Этот мультивитаминный препарат содержит витамины в оптимальном для беременных количестве, соответствующих физиологическим потребностям российских женщин. Безопасность и эффективность препарата подтверждается 30-летним опытом применения более чем у 1 млн беременных в странах Европы [30]. Опыт применения препарата Элевит Пронаталь в России также подтверждает эти данные [63--65].
Таким образом, доказанная возможность, необходимость и эффективность профилактического применения поливитаминоминералофолатсодержащих препаратов определяет тактику акушеров-гинекологов. Необходима большая просветительская работа медицинского персонала среди подростков и женщин с целью заблаговременной коррекции микронутриентного дефицита. Особенно это актуально в связи с особенностями сексуального поведения и возможностью незапланированной беременности, длительным приемом контрацептивов, распространенностью воспалительных заболеваний урогенитального тракта и т. п. Рекомендации по приему поливитаминоминералофолатсодержащих препаратов (не менее 2 мес. до планируемой беременности) должны включаться в алгоритм стандартного консультирования с целью предотвращения значительного числа акушерских и перинатальных осложнений и формирования основы для развития здоровых поколений.
Литература
1. Li Y, Saldanha SN, Tollefsbol TO. Impact of epigenetic dietary compounds on transgenerational prevention of human diseases. AAPS J., 2014, Jan., 16 (1): 27-36.
2. CDC. Recommendations to improve preconception health and health care-United States: a report of the CDC/ATSDR Preconception Care Work Group and the Select Panel on Preconception Care. MMWR, 2006, 55 [No. RR-6].
3. European Food Safety Authority (EFSA) Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals. European Food Safety Authority, Parma, 2006.
4. Nordic Council of Ministers Nordic Nutrition Recommendations 2004. Integrating Nutrition and Physical Activity. 4th ed. Nordic Council of Ministers; Nord, Copenhagen, 2004. Р. 13.
5. Robbins CL, Zapata LB, Farr SL, Kroelinger CD, Morrow B, Ahluwalia I, D'Angelo DV, Barradas D, Cox S, Goodman D, Williams L, Grigorescu V, Barfield WD. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Core state preconception health indicators - pregnancy risk assessment monitoring system and behavioral risk factor surveillance system, 2009. MMWR Surveill Summ., 2014, Apr. 25, 63 (3): 1-62.
6. Le rapport du Haut Comité de la Santé Publique : Pour une politique nutritionnelle de santé publique en France. http://www. sante.gouv.fr/le-rapport-du-haut-comite-de-la-sante-publique-pour-une-politique-nutritionnelle-de-sante-publique-en-france-juin-2000.html
7. Артеменко С.В. Влияние питания матери на иммунные свойства молозива и здоровье ребенка. Автореф. к.м.н. Пермь, 2007.
8. Sable P, Randhir K, Kale A, Chavan-Gautam P, Joshi S. Maternal micronutrients and brain global methylation patterns in the offspring. Nutr Neurosci., 2013, Nov., 27.
9. Приказ МЗ и СР РФ от 2 августа 2010 г. N 593н «Об утверждении рекомендаций по рациональным нормам потребления пищевых продуктов, отвечающим современным требованиям здорового питания».
10. Денисова Е.Л. Гигиеническая оценка питания, среды обитания и здоровья детского и взрослого населения (на примере г. Орехово-Зуево). Автореф. к.м.н. М., 2004.
11. Живоглазова Л.Д. Течение беременности у женщин и состояние новорожденных в зависимости от обеспеченности микронутриентами. Автореф. к.м. н. Волгоград, 2010.
12. Фролова О.А. Гигиеническое обоснование оптимизации питания беременных женщин и разработка научно-методической базы по прогнозированию и управлению факторами риска. Автореф. д-ра мед. наук. Казань, 2009.
13. Извекова Е.В. Гигиеническая оценка питания беременных женщин и меры по его оптимизации. Автореф. канд. биол. наук. М., 2009.
14. Лаврова А.Е. Дефицит микронутриентов у детей с хроническим гастродуоденитом (факторы риска, особенности клинического течения, принципы профилактики и коррекции). Автореф. дисс. Д-ра мед. наук. Н. Новгород, 2007.
15. Лебедева У.М. Дефицитные состояния у детей республики Саха (Якутия). Автореф. дисс. к.м.н. М., 2007.
16. Тоточиа Н.Э. Клинико-патогенетическое обоснование применения микронутриентов у беременных группы риска по развитию преэклампсии. Автореф. дисс. к.м.н. М., 2011.
17. Грузинова Е.Н. Клиническая оценка репродуктивной функции первородящих женщин с дефицитом массы тела. Автореф. дисс. к.м.н. Казань, 2012.
18. Вахлова И.В. Клиническое значение дефицита микронутриентов для здоровья матери и ребенка в Уральском регионе. Принципы профилактики и коррекции. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Екатеринбург, 2005.
19. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лисицына Е.Ю. Систематический анализ взаимосвязи дефицитов витаминов и врожденных пороков развития. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2011, 1.
20. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. Нутрициальный подход к профилактике избыточного веса новорожденных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2010, 9 (5): 55-63.
21. Федеральная служба государственной статистики. Россия в цифрах - 2013 г.
22. De-Regil LM, Fernandez-Gaxiola AC, Dowswell T, Pena-Rosas JP. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 10. CD007950.
23. Koletzko B, Pietrzik K. Gesundheitliche Bedeutung der Folsäurezufuhr. Dtsch Arztebl Int, 2004, 101: A1670-A1681.
24. Czeizel AE. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet, 1996, 62: 179-183.
25. Czeizel AE, Banhidy F. Vitamin supply in pregnancy for prevention of congenital birth defects. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2011, 14: 291-296.
26. Czeizel AE, Dudas I, Paput L, Banhidy F. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid, methylfolate, or multivitamins? Ann Nutr Metab, 2011, 58: 263-271.
27. van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK, den Heijer M, Blom HJ, de Walle HE. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J, 2010, 31: 464-471.
28. Fekete K, Berti C, Trovato M, Lohner S, Dullemeijer C, Souverein OW, et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation. Nutr J, 2012, 11: 75.
29. Figueiredo RF1, Figueiredo N, Feguri A, Bieski I, Mello R, Espinosa M, Damazo A. The Role of the Folic Acid to the Prevention of Orofacial Cleft: An Epidemiological Study. Oral Dis., 2014, May 14. doi: 10.1111/odi.12256.
30. Andrew E. Czeizel, Istvan Dudás, Attila Vereczkey, Ferenc Bánhidy. Folate Deficiency and Folic Acid Supplementation: The Prevention of Neural-Tube Defects and Congenital Heart Defects. Nutrients, 2013, Nov., 5 (11): 4760-4775.
31. Krawinkel MB, Strohm D, Weissenborn A, Watzl B, Eichholzer M, Bärlocher K, Elmadfa I, Leschik-Bonnet E, and Heseker H. Revised D-A-CH intake recommendations for folate: how much is needed? Eur J Clin Nutr., 2014, Jun., 68 (6): 719-723.
32. Koletzko B, Bauer CP, Bung P, Cremer M, Flothkötter M, Hellmers C, Kersting M, Krawinkel M, Przyrembel H, Rasenack R, Schäfer T, Vetter K, Wahn U, Weissenborn A, Wöckel A. German National Consensus Recommendations on Nutrition and Lifestyle in Pregnancy by the ‘Healthy Start - Young Family Network. Ann Nutr Metab, 2013, 63: 311-322.
33. Методические рекомендации. Рациональное питание. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. 2008.
34. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины. Микро– и макроэлементы. Справочник. Минск: Книжный Дом, 2002.
35. Доронин А.Ф., Шендеров Б.А. Функциональное питание. Грантъ, 2002.
36. Ших Е.В. Взаимодействие компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия. Сonsilium medicum, 2004, 06: 12.
37. Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta–analysis. J Obstet Gynaecol Can, 2006, 28: 680-9.
38. Verena Sengpiel, Jonas Bacelis, Ronny Myhre, Solveig Myking, Aase Devold Pay, Margaretha Haugen, Anne-Lise Brantsæter, Helle Margrete Meltzer, Roy M Nilsen, Per Magnus, Stein Emil Vollset, Staffan Nilsson, and Bo Jacobsson. Folic acid supplementation, dietary folate intake during pregnancy and risk for spontaneous preterm delivery: a prospective observational cohort study. BMC Pregnancy Childbirth., 2013, 13: 160.
39. Kim MW, Ahn KH, Ryu KJ, Hong SC, Lee JS, Nava-Ocampo AA, Oh MJ, Kim HJ. Preventive effects of folic acid supplementation on adverse maternal and fetal outcomes. PLoS One, 2014, May 19, 9 (5): e972-73.
40. Bergen NE, Jaddoe VW, Timmermans S, Hofman A, Lindemans J, Russcher H, Raat H, Steegers-Theunissen RP, Steegers EA. Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes: the Generation R Study. BJOG, 2012, May, 119 (6): 739-51.
41. Zhao M, Chen YH, Chen X, Dong XT, Zhou J, Wang H, Wu SX, Zhang C, Xu DX. Folic acid supplementation during pregnancy protects against lipopolysaccharide-induced neural tube defects in mice. Toxicol Lett., 2014, Jan., 13, 224 (2): 201-8.
42. Zhao M, Chen YH, Dong XT, Zhou J, Chen X, Wang H, Wu SX, Xia MZ, Zhang C, Xu DX. Folic acid protects against lipopolysaccharide-induced preterm delivery and intrauterine growth restriction through its anti-inflammatory effect in mice. PLoS One, 2013, Dec., 6, 8 (12): e8271-3.
43. Copp AJ, Stanier P, Greene NDE. Neural tube defects – recent advances, unsolved questions and controversies. Lancet Neurol., 2013, Aug., 12 (8): 799-810.
44. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S, Hansen RL, Hartiala J, Hooman A, Schmidt LC, Tassone F, Hertz-Picciotto I. Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment) case-control study. Am J Clin Nutr., 2012, Jul., 96 (1): 80-89.
45. Bird LM, Tan W-H, Bacino CA, Peters SU, Skinner SA, Anselm I, Barbieri-Welge R, Bauer-Carlin A, Gentile JK, Glaze DG, Horowitz LT, Mohan KN, Nespeca MP, Sahoo T, Sarco D, Waisbren SE, and Beaudet AL. A Therapeutic Trial of Pro-methylation Dietary Supplements in Angelman Syndrome. Am J Med Genet A., 2011, Dec., 155 (12): 2956-2963.
46. Jiang D, Hong Q, Shen Y, Xu Y, Zhu H, Li Y, Xu C, Ouyang G, Duan S. The diagnostic value of DNA methylation in leukemia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2014, May 8, 9 (5).
47. Reynolds EH. The neurology of folic acid deficiency. Handb Clin Neurol., 2014, 120: 927-43.
48. Apolline Imbard, Jean-François Benoist, Henk J. Blom. Neural Tube Defects, Folic Acid and Methylation. Int J Environ Res Public Health, 2013, Sep., 10 (9): 4352-4389.
49. Yasmin H. Neggers. Increasing Prevalence, Changes in Diagnostic Criteria, and Nutritional Risk Factors for Autism Spectrum Disorders. ISRN Nutr., 2014: 514026.
50. Frye RE, Rossignol D, Casanova MF, Brown GL, Martin V, Edelson S, Coben R, Lewine J, Slattery JC, Lau C, Hardy P, Fatemi SH, Folsom TD, MacFabe D, Adams JB. A Review of Traditional and Novel Treatments for Seizures in Autism Spectrum Disorder: Findings from a Systematic Review and Expert Panel. Front Public Health, 2013, 1: 31.
51. Suren P, Roth C, Brenahan M, et al. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. The Journal of the American Medical Association, 2013, 309 (6): 570-577.
52. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2010.
53. MMWR Surveill Summ., 2014, Mar., 28, 63 (2): 1-21. Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2010 Principal Investigators; Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
54. Nilsen RM, Vollset SE, Rasmussen SA. Folic acid and multivitamin supplement use and risk of placental abruption: a population-based registry study. Am J Epidemiol, 2008, 167 (7): 867-74.
55. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. WITHDRAWN: Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev., 2011, Apr. 13 (4). CD001056.
56. Haider BA, Bhutta ZA. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev., 2012, Nov. 14, 11: CD004905.
57. Lassi ZS, Salam RA, Haider BA, Bhutta ZA.Folic acid supplementation during pregnancy for maternal health and pregnancy outcomes. Cochrane Database Syst Rev., 2013, Mar. 28, 3. CD006896.
58. Zatollah Asemi, Mansooreh Samimi, Zohreh Tabassi, Esmaillzadeh Ahmad. Multivitamin Versus Multivitamin-mineral Supplementation and Pregnancy Outcomes: A Single-blind Randomized Clinical Trial. Int J Prev Med., 2014, Apr., 5 (4): 439-446.
59. Brough L, Rees GA, Crawford MA, Morton RH, Dorman EK. Effect of multiple-micronutrient supplementation on maternal nutrient status, infant birth weight and gestational age at birth in a low-income, multi-ethnic population. Br J Nutr., 2010, 104: 437-45.
60. Christian P. Micronutrients, birth weight, and survival. Ann Rev Nutr., 2010, 30: 83-104.
61. Lu WP, Lu MS, Li ZH, Zhang CX. Effects of multimicronutrient supplementation during pregnancy on postnatal growth of children under 5 years of age: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One, 2014, Feb. 20, 9 (2): e88496.
62. Ramakrishnan U, Grant FK, Goldenberg T, Bui V, Imdad A, Bhutta ZA. Effect of multiple micronutrient supplementation on pregnancy and infant outcomes: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol., 2012, Jul., 26 (Suppl. 1): 153-67.
63. Васильева И.Ю. Периконцепционная профилактика врожденной патологии. РМЖ, 2005, 13 (1).
64. Серов В.Н., Твердикова М.А., Тютюнник В.Л. Профилактика витаминодефицита в перинатальном периоде. РМЖ, 2010, 31 авг., 19.
65. Фофанова И.Ю., Прилепская В.Н. Содержание ряда микроэлементов и фолиевой кислоты в сыворотке крови в I половине беременности у беременных с урогенитальным микоплазмозом и влияние на их содержание витаминного комплекса «Элевит». Гинекология, 2005, 11 (5).
