Клинические признаки нарушенного кишечного пищеварения при хроническом билиарнозависимом панкреатите обусловлены нарушением не только полостного, но и мембранного его этапа. Последнее проявляется снижением активности гидролитических кишечных ферментов, а также амилолитической активности в зоне мембранного пищеварения и адсорбционных свойств слизистой оболочки тонкой кишки. Отмеченные изменения показателей мембранного этапа кишечного пищеварения у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом могут быть успешно коррегированы с помощью включения в основной курс терапии синбиотических препаратов.
Введение. Хронический панкреатит (ХП) является распространенной патологией органов пищеварения, имеющей устойчивую тенденцию к росту показателей заболеваемости в большинстве регионов России [1], причем, наиболее часто встречающимся его вариантом является билиарнозависимый ХП.
Длительное течение ХП сопровождается развитием экзокринной недостаточности поджелудочной железы, существенно ухудшающей качество жизни больных и требующей продолжительной коррекции ферментными препаратами, которые в еще большей степени угнетают функционирование органа. Неблагоприятное воздействие на состояние пищеварения и рН-статирование энтеральной среды оказывает продолжительное применение антисекреторных препаратов [2]. Все это создает предпосылки для развития у больных ХП разнообразных кишечных расстройств, в том числе ассоциированных по типу синергизма с дисбиозом кишечника. Дисбиоз способствует повышению проницаемости кишечной стенки, прогрессированию интоксикации, усугублению нарушения пищеварения и всасывания, всех видов обмена веществ [3].
В этой связи представляется патогенетически оправданным использование для коррекции нарушенного кишечного пищеварения препаратов пробиотического ряда [4]. Наиболее оптимальными препаратами для коррекции нарушенных кишечных функций при хроническом панкреатите являются синбиотики, сочетающие в себе свойства про- и пребиотиков.
В настоящее время имеются данные, подтверждающие многогранные позитивные эффекты синбиотических биокомплексов на кишечный биоценоз, структуру кишечного эпителия, активность кишечных гидролитических ферментов, а также на иммунную систему организма при некоторых заболеваниях органов пищеварения [5, 6, 7, 8, 9, 10]. Синбиотики оказывают трофическое действие на слизистую оболочку кишечника, модулируют местный иммунитет и ферментативную активность щеточной каемки, а содержащиеся органические кислоты нормализуют внутрикишечный рН до оптимального слабокислого [4, 11, 12]. Они обеспечивают поддержание оптимального уровня метаболических процессов и моторной функции желудочно-кишечного тракта, регулируют уровень сывороточных липидов (холестерина), участвуют в конъюгации и рециркуляции желчных кислот [3], а также стимулируют рост собственной облигатной кишечной микрофлоры [13].
В связи с высокой распространенностью разнообразных нарушенных кишечных функций при хроническом панкреатите, включая развитие дисбиотических расстройств в кишечнике, представляется актуальным поиск способов, улучшающих результаты лечения данных больных.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности использования синбиотических препаратов в комплексной терапии больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 20 больных с обострением хронического билиарнозависимого панкреатита в возрасте от 32 до 54 лет (средний возраст – 45,7±2,6 года). У всех больных диагноз ХП был подтвержден ультразвуковым исследованием (УЗИ) поджелудочной железы, печени и желчевыводящих путей, эзофагофиброгастро-дуоденоскопией, компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией поджелудочной железы, исследованием активности амилазы в крови и моче, эластазы в кале. По показаниям проводились другие необходимые исследова¬ния. Сопутствующая или фоновая патология была представлена хроническим холециститом – у 10 больных, желчнокаменной болезнью – у 6, дисфункциональными расстройствами билиарной системы – у 7, хроническим гастродуоденитом – у 9 и у 3 больных ранее была произведена холецистэктомия по поводу желчнокаменной болезни
Методом случайной выборки больные были подразделены на 2 группы – основную и группу сравнения. Основную группу составили 12 больных в возрасте 32–54 лет (средний возраст 44,1±2,0 года), из них 7 женщин (Ж) и 5 мужчин (М). Группу сравнения представляли 8 больных в возрасте 34-54 лет (средний возраст 46,1±2,8 года). Из них 5 женщин и 3 мужчин (таблица 1). Длительность течения ХП согласно данным анамнеза составляла от 2 до 12 лет (в среднем – 5,3 лет). Контрольную группу составили 9 пациентов из числа добровольцев (7 мужчин и 2 женщины) в возрасте 26-35 лет, которым проводилось углубленное лабораторно-инструментальное обследование, по результатам которого патологии пищеварительных органов выявлено не было. Пациенты обеих групп (основной и группы сравнения) проходили амбулаторное лечение, которое включало в себя в качестве основного курса использование ингибитора протонного насоса в стандартной дозе, спазмолитиков, ферментов (препараты панкреатина в среднетерапевтической дозе).
Основной курс лечения продолжался в среднем 30 дней. Критерием прекращения лечения служили исчезновение болевого синдрома, диспепсических расстройств, нормализация стула и стабилизация массы тела. Больным основной группы наряду с базисной терапией назначались синбиотические биокомплексы «Нормофлорины Л и Б» согласно рекомендации производителя.
Использовались жидкие синбиотические биокомплексы «Нормофлорин Л» и «Нормофлорин Б» производства ООО «Бифилюкс» (Россия), содержащие в своем составе активные живые клетки лактобактерий («Нормофлорин Л»), бифидо-бактерий («Нормофлорин Б») в количестве не менее 1010 в 1 мл, комплекс витаминов (В1, В2, В3, В6, В12, РР, С, Е), микроэлемен¬ты (Fe, Cu, Ca, K, Na, Zn, Mg, Mn, F), органические кислоты, незаменимые аминокислоты, бактериоцины (антибиотикопо-добные субстанции), перекись водорода и лизоцим, обеспечивающие антибактериальный эффект в отношении условно-патогенной флоры кишечника, ферменты, а также органический пребиотик лактит. Утром больные получали «Нормофлорин Л» по 20 мл, вечером – «Нормофлорин Б» по 20 мл. Курс лечения «Нормофлоринами Л и Б» составил 30 дней, после чего (через 12-14 дней после завершения лечения) больным проводилось контрольное обследование, включавшее в себя эзофа-гофиброгастродуоденоскопию (ЭФГДС) с получением биоптата слизистой оболочки из начального отдела тощей кишки.
Критерии оценки результатов лечения:
1. Опрос больных, изменение характера жалоб, основное объективное обследование, антропометрия.
2. Результаты контрольных диагностических исследований (УЗИ, ЭФГДС, копрограмма, биохимические и другие исследования по показаниям).
3. Результаты специальных методов исследования (исследование активности ферментов, осуществляющих кишечное пищеварение), примененных в соответствии с целью и задачами исследования до и после лечения.
3.1. Изучение амилолитической активности тонкой кишки в зоне полостного и мембранного пищеварения методом Ц.Г. Масевича, А.М. Уголева, Э.К. Забелинского. Метод основан на сравнении амилолитической активности 5 проб или фракций. Фракция С характерзует активность легко смываемой панкреатической а-амилазы, участвующей в полостном пищеварении. Фракции Д1, Д2 и Д3 - это легкодесорбируемая, среднедесорбируемая и труднодесорбируемая фракции а-амилазы, а £Д - суммарная активность десорбированных фракций а-амилазы.
Фракция Г - активность собственно кишечной у-амилазы, прочно связанной с энтероцитами и реализующей мембранный гидролиз полисахаридов. Показатель 2Д/С характеризует адсорбционные свойства слизистой оболочки тонкой кишки, 2Д+Г - суммарную амилолитическую активность в зоне мембранного пищеварения, £Д+Г+С - общую амилолитическую активность тонкой кишки, Г/С и (£Д+Г)/С - отношение активности мембранного пищеварения к полостному. 3.2. Изучение активности кишечных ферментов, осуществляющих мембранное пищеварение (сахаразы, мальтазы, аланинаминопептидазы, щелочной фосфатазы, мембранно-цитозольных дипептидаз), и содержания внутриклеточного белка в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки по методикам, разработанным в лаборатории физиологии питания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (г. Санкт-Петербург).
Результаты исследования и их обсуждение. У всех включенных в исследование больных ХП в клинической симптоматике наряду с выраженным в разной степени болевым абдоминальным синдромом имелись симптомы нарушенного кишечного пищеварения, обусловленные расстройством внешнесекреторной функции поджелудочной железы - диарея, неустойчивый стул, вздутие и урчание в животе, изменения копрограммы (стеаторея, креаторея, амилорея). У 12 больных отмечалось похудание от 4 до 9 кг за период обострения и от 7 до 16 кг за весь период заболевания. У 18 больных были выявлены другие симптомы мальабсорбции (гиповита-минозы, трофические и электролитные расстройства и др.).
Результаты оценки клинической эффективности лечения пациентов основной группы и группы сравнения представлены в таблице 2. Из них следует, что добавление синбиотических биокомплексов в стандартную терапию ХП повышает результативность лечения. Особенно это касается симптомов нарушенного кишечного пищеварения (вздутие, урчание в животе, диарея и неустойчивый стул) и всасывания (стабилизация массы тела, исчезновение признаков трофических расстройств и гиповитаминозов).
Результаты проведенного исследования показателей полостного и мембранного этапа кишечного пищеварения (таблица 3) свидетельствовали о том, что у больных ХП в стадии обострения (в основной группе и, аналогично, в группе сравнения) отмечалось достоверное (р<0,05) по сравнению с контролем снижение активности полостной (панкреатической) α-амилазы, адсорбированных на слизистой оболочке тонкой кишки фракций панкреатической амилазы (ΣД), амилолитической активности в зоне мембранного пищеварения (ΣД+Г), общей амилолитической активности тонкой кишки (ΣД+Г+С), а также активности мембранно-связанных ферментов – α-амилазы, аланинаминопептидазы, мальтазы, сахаразы, щелочной фосфатазы, мембраноцитозольных дипептидаз и содержания белка в слизистой оболочке тонкой кишки, используемого для ферментсинтетических целей.
Нарушенным у больных билиарнозависимым ХП оказалось также соотношение активности ферментов в зонах полостного и мембранного пищеварения. Об этом свидетельствовало повышение (р<0,05) значений соотношений ΣД/С, (ΣД+Г)/С, Г/С. Подобное нарушение соотношения активности пищеварительных процессов в зоне полостного и мембранного пищеварения в сторону последнего является дополнительным фактором, усугубляющим нарушение кишечного пищеварения и создающим избыточную функциональную нагрузку на этапе мембранного пищеварения. Как известно, функционирование систем, обеспечивающих мембранное пищеварение, является регулируемым на различных уровнях. Кроме того, сами ферменты играют регуляторную роль и контролируют скорость ассимиляции нутриентов. За счет регуляторных свойств кишечных ферментов устанавливаются оптимальные соотношения между темпом гидролиза и всасывания питательных веществ. Сравнительный анализ ферментативного обеспечения основных этапов кишечного пищеварения показал, что выявленные при хроническом панкреатите изменения могут быть причастны к субстратному нарушению регуляторных влияний на слизистую оболочку начального отдела тощей кишки.
Согласно полученным нами данным, у больных билиарно-зависимым ХП наблюдается ослабление регуляторных свойств щелочной фосфатазы. Оно проявляется в виде повышенной чувствительности фермента (%ЩФ) (таблица 3) к действию модификатора трибутирина, являющегося его конкурентным ингибитором.
Выявленное ослабление регуляторных свойств щелочной фосфатазы означает сужение диапазона ферментативных адаптаций. Это может приводить к снижению способности тонкой кишки поддерживать постоянство своей структуры и функций при изменении уровня функциональной нагрузки, а также свидетельствовать о ферментативной недостаточности на уровне взаимодействия, то есть в условиях естественного полисубстратного пищеварения. Оказалось, что изменение данного показателя даже в большей степени, чем снижение активности мембранно-связанных ферментов, коррелировало с развитием клинических симптомов нарушенного кишечного пищеварения в группе обследованных пациентов.
Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о том, что в развитии симптомов нарушенного кишечного пищеварения и всасывания при хроническом билиарнозависимом панкреатите участвует не только изменение внутриполостного кишечного пищеварения, обусловленное внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, но и нарушение мембранного пищеварения, механизмы которого сложны, многоплановы и пока, к сожалению, недостаточно изучены. Возможными причинами выявленных нарушений мембранного этапа кишечного пищеварения при хроническом билиарно-зависимом панкреатите могут выступать: а) нарушение полостного пищеварения, приводящее к смещению активной пищеварительной зоны дистальнее и в зону мембранного (мембрано-цитозольного) пищеварения; б) нарушение рН-статирования энтеральной среды вследствие характерного для панкреатита дефицита секреции бикарбонатов; в) изменение сложных ней-рогуморальных и гормональных регуляторных влияний в условиях множественного поражения сопряженных пищеварительных органов, свойственного хроническому панкреатиту; г) нарушение моторики гастродуоденальной зоны, кишечника и билиарного тракта; д) изменение состава, количества и ритмичности выделения желчи; е) многокомпонентные медикаментозные влияния, изменяющие функционирование пищеварительных органов и механизмы их регуляции; ж) неизбежное при хроническом панкреатите и сопряженной с ним патологии развитие дисбиотических расстройств в кишечнике.
Согласно полученным нами данным, после завершения 30-дневного курса лечения в стадии клинической ремиссии заболевания показатели активности кишечных ферментов претерпевали у большинства обследованных больных позитивные изменения, выраженность которых была различной в основной группе и группе сравнения. У обследованных пациентов основной группы в большей степени (р<0,05), чем в группе сравнения, возрастала общая амилолитическая активность тонкой кишки, причем преимущественно за счет наиболее измененных в стадии обострения фракций, причастных к осуществлению мембранного этапа кишечного пищеварения – активности десорбированных фракций амилазы (ΣД), фракции Г (мембранно-связанной g-амилазы), амилолитической активности в зоне мембранного пищеварения (ΣД+Г). В большей степени, чем в группе сравнения, повышалась активность аланинаминопептидазы, дипептидаз, сахаразы, мальтазы и содержание белка.
В основной группе пациентов нормализовалось нарушенное в стадии обострения ХП соотношение амилолитической активности в зоне полостного и мембранного пищеварения (ΣД/С, (ΣД+Г)/С, Г/С), восстанавливались регуляторные свойства мембранно-связанных кишечных ферментов, определяемые по степени ингибирующего влияния на активность щелочной фосфатазы ее конкурентного ингибитора трибутирина.
Выявленное различие результатов исследования, полученных в основной группе и в группе сравнения, могло быть опосредовано позитивным влиянием данных син-биотических биокомплексов на кишечный биоценоз, изменением внутрижелудочного и внутрикишечного рН, их самостоятельным действием на ферментсинтетические функции тонкой кишки, изменениями регуляторных (нервных, гормональных, гуморальных) факторов, обмена веществ, в том числе опосредованно через нормализацию кишечного биоценоза или сочетанием данных механизмов.
Полученные данные позволяют сделать следующие выводы:
1. Клинические симптомы нарушенных кишечных функций у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом обусловлены расстройством не только полостного, но и мембранного этапа кишечного пищеварения.
2. Нарушения мембранного этапа кишечного пищеварения проявляются снижением активности мембранно-связанных кишечных ферментов (а-амилазы, мальтазы, щелочной фосфатазы, аланинаминопептидазы), мембранноцитозольных дипептидаз, а также амилолитической активности в зоне мембранного пищеварения и адсорбционных свойств слизистой оболочки тонкой кишки в отношении панкреатической а-амилазы.
3. Отмечаемые изменения показателей мембранного этапа кишечного пищеварения у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом, ответственные за развитие симптомов кишечной диспепсии, могут быть успешно коррегированы с помощью включения в основной курс терапии синбиотических биокомплексов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация. Фарматека. 2007. № 2. С. 53-56.
2. Васильев Ю.В. Дифференцированный подход к антисекреторной терапии хронического панкреатита, сочетающегося с язвенной или гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью. Русский медицинский журнал, 2005. № 7 (2). С. 57-61.
3. Пилипенко В.И. Пробиотики как сигнальные молекулы: Saccharomyces
boulardii. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2008. 6. Р. 456- 462.
4. Troost F.J., Brummer R.M., Karczewski J., Wells J. Lactobacillus plantarum wcfs1 modulates intestinal epithelial tight junctions in vivo in healthy subjects. 16th United European Gastroenterology week; 2008. October 18-22, Vienna - Austria. 2008.
5. Еремина Е.Ю., Ткаченко Е.И. Диагностика и лечение основных синдро¬мов поражения кишечника. Саранск-Тверь: Изд-во «Триада». 2006. С. 152.
6. Еремина Е.Ю. Пути оптимизации лечения больных язвенной болезнью. Клиническое питание, 2007. № 1-2. С 39-40
7. Орлова Н.А., Ситкин СИ., Ткаченко Е.И. Сравнительная оценка динами¬ки показателей кишечной микрофлоры у больных воспалительными заболе¬ваниями кишечника на фоне применения пробиотиков «Биофанк» и «Бифиформ». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2006. № 1-2. С. 113.
8. Ушкалова Е.А Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека, 2007. № 6. С. 18-25
9. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Шабалина М.О Динамика клинической картины язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori на фоне использования пробиотико-витаминно-минераль-
ного комплекса. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2008. № 2-3. С. 115.
10. Santvoort HC, Besselink MG, Timmerman HM. et al. Probiotics in surgery. Surgery, 2008. 143. Р. 1-7.
11. Guyonnet D., Schlumberger A., Mhamdi L. Jakob S., Chassany O. Fermented milk containing bifidobacterium lactis dn-173010 improves gastrointestinal well-being and digestive symptoms in a global population of women. a randomized, double-blind, parallel, controlled study. 16th United European Gastroenterology week; 2008 October 18-22, Vienna - Austria. 2008
12. Konturek P.C, Loeffler K., Brzozowski T., Burnat G., Konturek S Gastroprotective effects of probiotics: myth or reality? 16th United European
Gastroenterology week. 2008 October 18-22, Vienna - Austria. 2008.
13. Ojetti V., Gigante G., Ainora, A. Migneco M.E., Scarpellini E., Gasbarrini G.B., Gasbarrini A. The effects of oral supplementation with lactobacillus reuteri or tilactase in lactose-intolerant patients: a placebo controlled study. 16th United European Gastroenterology week. 2008 October 18-22, Vienna - Austria. 2008.
Таблицы - в приложении
