Актуальные вопросы диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени

 Е.А. ЧЕРКАШИНА, к.м.н., Ульяновский государственный университет

Неалкогольная жировая болезнь печени является хроническим заболеванием, объединяющим стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, цирроз. Неалкогольная жировая болезнь печени ассоциирована с ожирением и является составляющей метаболического синдрома, что повышает кардиометаболический риск, определяет прогноз, продолжительность жизни пациентов. В обзоре изложены механизмы развития, симптомы, диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени.

Сегодня в мире количество больных гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд человек. Заболевания печени лидируют среди заболеваний желудочно-кишечного тракта; это прежде всего касается метаболических поражений данного органа.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) -- хроническое заболевание, характеризующееся патологическим накоплением жира в клетках печени, не связанное с употреблением алкоголя. Имеет три формы, отражающие стадии патологического процесса: неалкогольный стеатоз -- избыточное накопление жира – жировая дистрофия гепатоцитов, неалкогольный стеатогепатит -- воспалительная инфильтрация с очагами некроза, неалкогольный фиброз -- цирроз, когда нарушается архитектоника печени вследствие образования узлов соединительной ткани.

В настоящее время заболеваемость НАЖБП достигает эпидемических размеров, 20--30% взрослого населения западных стран страдает этой патологией [14]. По данным большинства авторов, чаще страдают женщины, а в общей популяции детей НАЖБП протекает у 3% и у 53% детей, страдающих ожирением. В России НАЖБП выявлена у 27% обследованных, причем 80,3% из них имели стеатоз, 16,8% -- стеатогепатит и 2,9% -- цирроз печени [10]. Распространенность дислипидемии среди пациентов с НАЖБП достигает 75%, и эти показатели в два раза выше, чем в популяции [9]. В 2003 г. на I Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности в Лос-Анджелесе было выдвинуто предположение, что НАЖБП, наряду с ожирением, СД 2-го типа, дислипидемией, артериальной гипертензией, является компонентом метаболического синдрома. Причины развития НАЖБП разнообразны, но чаще имеется их сочетание [3, 6]. Основные этиологические факторы НАЖБП:

• употребление пищи с высоким содержанием насыщенных жиров;
• низкая физическая активность;
• гормональные нарушения;
• первичная и вторичная инсулинорезистентность (ИР);
  
• ожирение.

У пациентов с СД 2-го типа и ожирением НАЖБП встречается от 70 до 100%, у данной группы больных стеатогепатит встречается в 50% случаев, а у каждого шестого в сочетании с СД 2-го типа -- цирроз печени [2]. Жировая ткань является эндокринным органом, имеющим обширную сеть капилляров, сообщающихся с портальной системой. Жиры сальника легко липолизируются и приводят к выбросу свободных жирных кислот в портальную вену. Избыток свободных жирных кислот (СЖК) перемещается в гепатоциты, образуются триглицериды, липопротеиды низкой плотности. Часть свободных жирных кислот вовлекается в глюконеогенез и способствует избыточной секреции печенью глюкозы в кровоток. ИР поддерживает гиперинсулинемию, увеличивается липолиз с высвобождением свободных жирных кислот, стимулируется липогенез, формируется жировая дистрофия гепатоцитов -- стеатоз.

В развитии ИР важная роль отводится адипонектину -- гормону жировой ткани, обладающему антиатерогенным действием, уменьшая продукцию свободных жирных кислот жировой тканью, предотвращая апоптоз гепатоцитов. У пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП. Существует модель патогенеза НАЖБП – теория двух толчков. При нарастании ожирения на фоне ИР увеличивается поступление в печень СЖК, развивается дисбаланс между усиленным синтезом триглицеридов в печени и снижением их поступления в кровь -- первый толчок (результат: стеатоз, печень становится более чувствительной к агрессивным факторам). В процессе реакций окисления СЖК образуются реактивные формы кислорода, продукты перекисного окисления липидов, провоспалительные цитокины, оксидативный стресс -- теория второго толчка. Хроническое воспаление, приводящее к апоптозу, некрозу гепатоцитов, трансформирует стеатоз в стеатогепатит с последующим развитием фиброза печеночной ткани. Фиброз выявляется у 20--37% пациентов с НАЖБП. В патогенезе НАЖБП могут принимать участие гены, регулирующие метаболизм глюкозы, липидов, воспаление и развитие фиброза. Длительная гипертриглицеридемия при ИР нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс и является фактором риска раннего атеросклероза.

Главная особенность НАЖБП -- это отсутствие симптомов, болезнь часто выявляется случайно, на основании лабораторных или инструментальных тестов. Симптомы НАСГ неспецифичны, не коррелируют со степенью его тяжести. Астеновегетативный синдром обнаруживается у половины пациентов с НАСГ; реже отмечается дискомфорт в правом подреберье. Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспептический синдром, наряду с развитием желтухи и симптомов портальной гипертензии, свидетельствует о трансформации НАСГ в цирроз [7]. При обследовании у 50--75% с НАЖБП больных обнаруживают гепатомегалию [2]. Диагностический поиск проводится при выявлении следующих признаков:

– бессимптомном повышении уровней аминотрансфераз;

– необъяснимом существовании постоянной гепатомегалии;

– гепатомегалии при радиологическом исследовании;

– исключении всех других причин, приводящих к гепатомегалии.

В процессе диагностики НАЖБП очень важен сбор анамнеза с оценкой факторов риска. Исключить необходимо алкогольное, хроническое вирусное заболевание печени. Исследование ферритина, насыщение железом трансферрина позволяет дифференцировать гемохроматоз, уровень церулоплазмина; наличие кольца Кайзера -- Флейшнера -- болезнь Вильсона. Анализ аутоиммунных заболеваний печени проводится по клиническим симптомам и уровню антител -- антинуклеарных, антимитохондриальных.

Существуют предикторы высокого риска прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и фиброза:

— возраст старше 45 лет;

— женский пол;

— ИМТ более 28 кг/м2;

— увеличение активности АЛТ в два раза и более;

— уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;

— наличие артериальной гипертензии;

— СД 2-го типа; индекс ИР (НОМА-Ш) более 5.

Выявление более двух критериев указывает на высокий риск фиброза печени.

Лабораторные и инструментальные методы диагностики НАЖБП:

— повышение активности АЛТ и АСТ не более чем в четыре-пять раз, индекс АСТ/АЛТ -- не более 1, чаще повышена активность АЛТ;

— повышение активности ЩФ и ГГТП, не более чем до двух норм;

— гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия;

— гипергликемия (НТГ или СД 2-го типа) -- повышение уровня глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л, изменение глюкозотолерантного теста, повышение С-пептида;

— гипоальбуминемия;

— повышение уровня билирубина (в пределах 30--35 ммоль/л);

— тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени.

В развитии НАЖБП важную роль играют провоспалительные цитокины – интерлейкины 6 и 8 и ФНО-a. ФНО-a является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, обладающим ауто- и паракринными эффектами. Многие исследователи рассматривают ФНО-a как медиатор ИР при ожирении. У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-a не только в жировой ткани, но и в печени, что проявляется более высокими плазменными концентрациями ФНО- a [15]. ФНО-a активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В (NF-kB) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к усилению фосфорилирования инсулинового рецептора I типа, нарушению связывания инсулина с рецептором, уменьшению активности ГЛЮТ-4 и фосфоинозитол-3-киназы, снижению захвата и утилизации глюкозы клетками, развитию ИР. Под воздействием ФНО-a гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), играющего важную роль в патогенезе атеросклероза. Также ФНО-a способствует повышению экспрессии и синтеза белка Bcl-2, активирующего апоптоз гепатоцитов. ИЛ-6, ИЛ-8 -- провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, могут индуцировать синтез провоспалительных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок. У пациентов с НАСГ содержание интерлейкинов в плазме крови часто повышено. Маркером НАЖБП может являться содержание в сыворотке крови фрагментов белка -- филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней этого вещества специфично для стеатогепатита.

В диагностике НАЖБП используются фибротесты, оценивающие степень повреждения печени, но в связи с отсутствием достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени при пункционной биопсии фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП. Так как основные печеночные тесты неспецифичны, не всегда коррелируют с гистологией, биопсия является золотым стандартом диагностики, определения стадии и терапевтической эффективности при НАЖБП. Биопсия печени не показана, когда уровень трансаминаз в норме.

Показания для биопсии:

— возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии;

— сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии, по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.


Морфологическое исследование определяет степень активности НАСГ и стадию фиброза печени (табл. 1, 2).

Таблица 1. Критерии оценки гистологической активности неалкогольного стеатогепатита (по Brunt, 2002)
Степень	Стеатоз	Баллонная дистрофия	Воспаление
1-я (мягкий НАСГ)	Крупнокапельный, 33--66%	Минимальная, в 3-й зоне ацинуса	Лобулярное -- рассеянная или минимальная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ) и мононуклеарами. Портальное -- отсутствует или минимальное
2-я (умеренный НАСГ)	Крупно- и мелкокапельный, 33--66%	Умеренная, в 3-й зоне ацинуса	Лобулярное -- умеренная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами *. Портальное -- отсутствует или мягкое, умеренное
3-я (тяжелый НАСГ)	Крупно- и мелкокапельный, >66% (3-я зона или панацинарно)	Доминирует в 3-й зоне ацинуса, представ-лена панацинарно	Лобулярное -- выраженная рассеянная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами **. Портальное -- мягкое, умеренное, не активнее лобулярного
* Может не быть ассоциировано с баллонной дистрофией гепатоцитов и / или перицеллюлярным фиброзом. ** Максимально выражено в 3-й зоне ацинуса наряду с баллонной дистрофией и перисинусоидальным фиброзом.

Таблица 2. Стадии фиброза печени при НАСГ (по Brunt, 2002)
1-я	Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый или распространенный
2-я	1-я стадия + очаговый или распространенный перипортальный фиброз
З-я	Мостовидный фиброз, очаговый или распространенный
4-я	Цирроз печени

На основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity score -- NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах, объединяющая такие критерии, как стеатоз (0--3), лобулярное воспаление (0--2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0--2). Сумма баллов менее 3 исключает, более 5 свидетельствует о наличии стеатогепатита.

При отсутствии клинической симптоматики, изменений печеночных тестов, невозможности проведения гистологического исследования печени УЗИ ОБП (рис. 1) служит объективным методом для распознавания стеатоза, особенно при наличии одного или более факторов риска развития НАСГ, позволяет следить за динамикой патологического процесса. Выявить жировую инфильтрацию печени позволяют и другие методы инструментальной диагностики: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

Фармакотерапия показана больным с прогрессирующим течением заболевания или высоким риском прогрессии. При отсутствии лечения и диетической коррекции в 12--14% стеатоз трансформируется в стеатогепатит, в 5--10% -- в фиброз печени.

Больные с избыточной массой должны соблюдать диету с суточной калорийностью 1 500—1 700 ккал, снижением насыщенных жиров. Сочетание диеты с физической активностью 30 мин в день дает больший эффект, чем только соблюдение диеты.

Официальной классификации гепатопротективных препаратов нет, наиболее близко подошли к решению этого вопроса С. Оковитый с соавт. [11]. В целом гепатопротекторы имеют единую направленность в оказании прямого и опосредованного влияния на патогенез повреждения печеночной ткани. Имея разную природу, химический состав, пути метаболизма, они должны обеспечить антиоксидативную защиту гепатоцитов, сосудов и стромы печени, репарацию и улучшение всех функций, тормозить фибротические изменения в печени, оказывая мембраностабилизирующее, противовоспалительное, антиоксидантное, антиапоптотическое действие [4].

Целью лечения НАЖБП является снижение накопления СЖК, восстановление поврежденных мембран, снижение оксидативного стресса, замедление прогрессирование фиброза печеночной ткани. Этим требованиям и отвечают гепатопротекторы, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Основу ЭФЛ составляет преимущественно фосфатидилхолин с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Гепатотропное действие достигается встраиванием молекул ЭФЛ в мембраны клеток, и ингибируются процессы ПОЛ [1, 5, 8, 12]. ЭФЛ защищают поврежденные мембраны, улучшают показатели липидного обмена, а значит, влияют не только на НАЖБП, но и на метаболический синдром в целом. На фармацевтическом рынке появилась и активно используется БАД Гепагард Актив (ООО «НПФ БИОС» по заказу ООО «АнвиЛаб»). БАД к пище Гепагард Актив -- современный российский комбинированный гепатопротектор (Евразийский патент №ЕА19268 от 28.02.2014), в состав которого, кроме ЭФЛ, входит липотропное вещество L-карнитин, повышающий мобилизацию жирных кислот из клеток и уменьшающий уровень триглицеридов, и витамин Е -- универсальный антиоксидант. Принимать Гепагард Актив рекомендуется курсом: 1 мес. по 1 капсуле три раза в день во время еды. Согласно данным исследований ряда авторов [13], у пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза и стеатогепатита доказано, что прием средства Гепагард Актив способствует статистически значимому снижению уровня общего холестерина (ОХ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и коэффициента атерогенности (КА). По данным ФиброМакс-теста, где оценивалась активность патологического процесса, фиброза, метаболических нарушений, отмечалась положительная динамика: выявлено снижение индекса массы тела (ИМТ) в среднем на 10,7% и количества жировой ткани в организме пациентов на 20,6%, отмечен рост активной клеточной массы (АКМ). Продемонстрирована способность Гепагарда Актив улучшать состояние микробиоценоза кишечника, повышать показатели качества жизни пациентов. Кроме этого, в ходе исследования установлено, что у лиц с избыточной массой тела и ожирением применение Гепагарда Актив приводит к достоверному снижению уровня лептина, нормализации углеводного обмена. У пациенток с избыточной массой отмечено улучшение психоэмоционального статуса, характеризующееся снижением уровня реактивной и личностной тревожности и регрессом депрессивных нарушений.

Прием средства Гепагард Актив способствует улучшению функционального состояния нервной системы, проводимости нервных импульсов. Это связано с тем, что лецитин служит субстратом для формирования миелиновых оболочек нервных клеток и аксонов. L-карнитин как составляющая Гепагарда Актив способствует катаболическим превращениям жирных кислот, защищая печень от жировой инфильтрации, усиливает синтез антиатерогенных липопротеидов.

Таким образом, Гепагард Актив может использоваться у лиц с НАЖБП, метаболическим синдромом, при наличии лишнего веса, СД и дислипидемии. Кроме самостоятельного действия, Гепагард Актив потенцирует эффекты силимарина, препаратов УДХК, которые используются при лечении НЖБП. В связи с тесной ассоциацией НАЖБП и ИР пациентам показаны препараты инсулиносенситайзеров (бигуаниды, тиазолидиндионы).

Для НАЖБП характерно доброкачественное течение. Однако, учитывая, что данная патология часто ассоциирована с наличием СД 2-го типа, ожирением, ИБС, пациенты имеют более высокий риск развития осложнений и летального исхода, поэтому им следует рекомендовать оставаться под врачебным наблюдением и раз в 6 мес. повторять УЗИ ОБП, а также определять уровень сывороточных трансаминаз, липидный спектр, показатели углеводного обмена.

Литература

1. Балукова Е.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени. Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский. Русский медицинский журнал. Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_7995.htm, свободный.
2. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению. П.О. Богомолов, Т.В. Павлова. Фарматека, 2003, 10: 31-39.
3. Богомолов П.О. Многофакторный генез жирной болезни печени. П.О. Богомолов, А.О. Буеверов. Гепатологический форум, 2006, 3: 4-10.
4. Голофеевский В. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения НАЖБП у больных СД. В. Голофеевский. Врач, 2012, 7: 8-11.
5. Драпкина О.Н. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды. О.Н. Драпкина, В.Т. Корнеева, В.Т. Ивашкин. Лечащий врач, 2010, 2: 43-45.
6. Драпкина О.В. НАЖБП. Современный взгляд на проблему. О.В. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин. Лечащий врач. 2010. 5. 5: 57-61.
7. Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова. Методические рекомендации. Российские медицинские вести, 2009, XIV, 3: 71-72.
8. Корнеева О.Н. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме. О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, Ч.С. Павлов, И.Г. Бакулин, В.Т. Ивашкин. Consilium medicum. 2007. 2: 18–21.
9. Мехтиев С.Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени. С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева. Эффективная фармакотерапия. 2011.   2: 50.
10. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Российские медицинские вести. 2010. XV(1): 41-46.
11. Оковитый С.В. Гепатопротекторы С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, М. Улейчик. ГЭОТАР-Медиа, 2010: 56.
12. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009. 1: 14–19.
13. Селиверстов П.В., Радченко В.Г. Оптимизация больных неалкогольной жировой болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014. 24. 4: 39-44
14. Bellentani S. Behavior therapy for nonalcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach. S. Bellentani, G.R. Dalle, A. Suppini, G. Marchesini. Hepatology, 2008, 47: 746–754.
15. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J. Clin. Invest., 2004, 114: 147–52.

Источник: Медицинский совет, № 4, 2015