Диабетическая нефропатия. зависит ли ренопротекция от выбора сахароснижающей терапии?

А.Ю. БАБЕНКО, д.м.н., В.К. БАЙРАШЕВА, ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Институт эндокринологии, Санкт-Петербург

Начало XXI века в диабетологии характеризуется серьезным прорывом в разработке новых фармакологических агентов и изменением подходов к лечению сахарного диабета 2 типа. Изменение концепции подхода к лечению с глюкоцентрической на многофакторную и создание новых групп противодиабетических препаратов с множественными негликемическими эффектами существенно усложнило для практикующих врачей выбор терапии для каждого конкретного больного, но, в тоже время, позволило сделать его максимально оптимальным. Это, несомненно, требует расширения знаний специалистов о негликемических эффектах противодиабетических лекарственных средств. Настоящий обзор посвящен одному из таких эффектов -- ренопротективным влияниям различных групп сахароснижающих препаратов, с акцентом на новые группы, вошедшие в российские алгоритмы за последнее десятилетие (агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа). Он может быть полезен как исследователям, так и практикующим врачам, старающимся на современном уровне выбирать оптимальную терапию для своих пациентов.


Увеличение распространенности сахарного диабета 2 типа (СД2) во всем мире привело к резкому увеличению числа пациентов с хроническими диабетическими осложнениями, среди которых диабетическое поражение почек (диабетическая нефропатия (ДН)) представляет собой одно из самых опасных. Ее распространенность у больных с СД2 оценивают приблизительно в 40% [1, 2]. Согласно данным Государственного регистра СД, в РФ распространенность ДН составляет в среднем около 30% при СД2 [3]. СД2 увеличивает риск хронической болезни почек (ХБП) в 2.6 раза, а риск смерти из-за почечной патологии - в 3 раза [3,4].

Термином «диабетическая нефропатия» обозначают специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности (тХПН), требующей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) или трансплантации почки [3, 4]. Диагноз ДН ставится на основании наличия альбуминурии (АУ) и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [4]. Экскреция альбумина с мочой отражает системную эндотелиальную дисфункцию, состояние проницаемости гломерулярного барьера, реабсорбционную ёмкость проксимальных канальцев и является важным показателем состояния почечной функции [5]. Долгое время выявление АУ считалось основным параметром диагностики ДН. Однако недавние исследования показали, что среди нормоальбуминурических пациентов нередко (до 22%) выявляется снижение СКФ (<90 мл/мин/1.73 м2) [6, 7]. Анализ данных NHANES 3 показал, что у 30% пациентов с СД2, не имеющих ретинопатии и АУ, имелась ХБП по результатам оценки СКФ [8]. Таким образом, диагностика ДН, базирующаяся только на оценке уровня АУ, не позволила бы выявить существенную часть пациентов с дисфункцией почек. В итоге изолированная МАУ расценивается как маркер ЭД [4, 5].

Согласно современной классификации, стадии ХБП ранжируются как по степени снижения СКФ (при этом стадия 1 характеризуется нормальной СКФ), так и по уровню АУ (табл. 1 а, б) [3, 4 ,5]. У пациентов с ДН даже на 1-й стадии ХБП значимо увеличен риск сердечно-сосудистых осложнений и развития гипогликемии по сравнению с пациентами без ДН [9,10]. Во многих крупных исследованиях продемонстрирована отчётливая связь риска развития ДН со степенью компенсации сахарного диабета [3--5, 9, 10]. Негативное влияние гипергликемии однозначно подтверждено в многочисленных исследованиях и опосредуется через ряд альтернативных метаболических путей утилизации избытка глюкозы, включающих активацию полиолового и гексозаминового «шунтов», усугубляющих окислительный стресс, поддерживая процессы образования активных форм кислорода (АФК), а также путей активации протенкиназы С (ПКС) и образования конечных продуктов гликирования (КПГ) [5, 11]. Активация этих каскадных механизмов приводит к нарушению регуляции клеточного метаболизма, что сопровождается дисфункцией клеток и их апоптозом [5, 11].

Поражение микрососудов сопровождается тканевой гипоксией, которая приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышению продукции ангиотензина II и ядерного фактора каппа-В (nuclear factor-κB (NF-κB)). Активация этих сигнальных путей резко усиливается в условиях гипергликемии и сопровождается развитием гломерулярной эндотелиальой дисфункцией [11, 12]. Эти изменения происходят уже на ранних стадиях ДН и характеризуются снижением внутрипочечной продукции оксида азота (NO), увеличением образования АФК и ингибитора активатора плазминогена-1 (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)), провоспалительных цитокинов (в том числе фактора некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α (TNF-α)) и молекул адгезии, таких как межклеточные (ICAM) и сосудистые молекулы клеточной адгезии (VCAM), способствующие поддержанию хронического воспаления низкой интенсивности [11, 13]. Так, увеличенная экспрессия ICAM-1 на мембранах эндотелия клубочков способствует миграции макрофагов с последующим развитием местного воспаления и повышением продукции в почках цитокина, индуцирующего фиброз, -- трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [14]. Хроническая гиперпродукция TGF-β способствует нарастанию местных дегенеративных изменений и прогрессированию фиброза в почечной ткани [14]. У пациентов с СД2 почечному повреждению в значительной степени способствуют такие дополнительные факторы, как артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия, которые с высокой частотой встречаются у этих больных наряду с гипергликемией [9, 15]. Так, АГ в среднем выявляется более чем у 75% взрослых пациентов с СД2, и её распространенность еще более увеличивается с возрастом (у пожилых пациентов) и у больных с ожирением. Комбинация сахарного диабета с АГ ассоциирована со значительно более высоким риском поражения почек, чем отдельно взятые нозологии [9, 15]. Во многих исследованиях продемонстрирована эффективность интенсивной терапии АГ в снижении риска развития и прогрессирования ДН. Например, в исследовании UKPDS пациенты с жестким контролем АД имели относительное снижение риска ДН, равное 37% [9].

Дислипидемия (ДЛП) -- еще одна проблема, ассоциированная с сахарным диабетом и ДН. У пациентов с микроальбуминурией и явной протеинурией уровни липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов обычно повышены, а уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ниже, чем у пациентов с нормоальбуминурией. Кроме повышения концентрации ЛПНП, диаметр их частиц уменьшен у пациентов с ДН по сравнению с пациентами с СД без нефропaтии, то есть увеличено содержание мелких плотных высокоатерогенных ЛПНП. Все перечисленные отклонения в уровнях липопротеинов нарастают по мере снижения почечной функции и прогрессирования АУ [15, 16]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что ДЛП приводит к прогрессированию гломерулосклероза, усиливая тубулоинтерстициальные изменения [16]. ДЛП может ускорять прогрессию ДН, вызывая изменения в системе коагуляции-фибринолиза, проницаемости мембран, усиливая повреждение эндотелиальных клеток и прогрессирование атеросклероза [5, 10]. Предполагается, что отрицательные эффекты ДЛП на развитие и прогрессирование ДН связаны с усилением образования супероксидов, АФК, вазоконстриктора эндотелина-1 и TGF-β. ДЛП, как и АГ, действует на почечную ткань одновременно с гипергликемией, потенцирует и ускоряет почечное повреждение [10]. Обнаружение и подтверждение в крупных клинических этого факта привело к формированию в последней декаде XX века стратегии профилактики развития и прогрессирования ДН, основанной на интенсивном контроле гипергликемии, ДЛП и АГ. Это мнение основывалось на способности такого комплексного контроля замедлить развитие протеинурии, что было подтверждено в долгосрочных наблюдательных исследованиях [9, 15]. Между тем, данные эпидемиологического исследования NHANES показали, что, несмотря на уменьшение АУ, прирост количества больных со снижением СКФ (<60 мл/мин) не уменьшился [10]. В свете этих противоречивых результатов эксперты призывают к более тщательному анализу состояния почечной функции при СД2 и разработке новых препаратов, способных воздействовать на различные метаболические пути, вовлеченные в патогенез ДН. Новые терапевтические подходы, направленные на улучшение почечной функции у пациентов с ДН, включают антагонисты эндотелиновых рецепторов, антагонисты рецепторов КПГ, ингибиторы NADPH-оксидазы и другие препараты, способные уменьшать фибрзообразование, и требуют долговременной оценки своей эффективности.

Важным фактором, усугубляющим прогрессию ДН, является анемия. Анемия предсказывает неблагоприятные почечные исходы, как было показано в исследовании RENAAL. Анемия нередко довольно рано развивается при ДН, еще до значимого снижения СКФ. Вероятный механизм связан с повреждением тубулоинтерстиция и автономной нейропатией, приводящих к снижению продукции эритропоэтина в перитубулярных фибробластах. Ранняя коррекция анемии эритропоэтином может задержать развитие и замедлить прогрессию нефропaтии [18].

В скорость прогрессии ДН вносят вклад такие модифицируемые факторы, как курение [19] и избыточный вес [20]. Ключевые механизмы отрицательного влияния этих факторов настоящий момент пока выясняются. Стоит отметить, что в почках тучных людей выявлены неблагоприятные гемодинамические, структурные и функциональные изменения [21]. У пациентов с СД2, ожирение способствует ускорению прогрессии ХБП, а снижение веса уменьшает макро- и микроальбуминурию и стабилизирует почечную функцию [22]. Предполагается, что этот эффект частично может быть опосредован снижением АД.

Одним из ранних признаков развития ДН, выявляемым при рутинном обследовании, является гиперфильтрация (ГФ). Основной причиной развития ГФ считается повышение внутриклубочкового давления вследствие повышения активности РААС [23]. Исследования последних лет показали, что патогенез ГФ гораздо более сложен и включает изменения как в соотношении нейрогормональных и сосудистых факторов, так и вовлечение тубулогломерулярных механизмов [23, 24, 25]. При хронической гипергликемии увеличивается поступление глюкозы в проксимальные канальцы почек. Это приводит к неадекватному увеличению реабсорбции глюкозы вместе с натрием с участием натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 (sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2)) в проксимальных канальцах. В результате в дистальном отделе уменьшается поступление натрия к плотному пятну (macula densa) [24]. Это приводит к снижению стимуляции юкстагломерулярного аппарата, вызывая вазодилатацию приводящей артериолы и развитию гиперфильтрации [24].

Следующей стадией поражения почек при диабете является развитие микроальбуминурии (МАУ), которое представляет собой важный ранний признак повреждения почек как при АГ, так и при СД [5, 26]. Ассоциации между МАУ, увеличенным риском сердечно-сосудистых осложнений и прогрессированием ухудшения функции почек хорошо описаны, но основные патофизиологические механизмы не вполне изучены [5, 26]. МАУ является признаком дисфункции клубочкового фильтрационного барьера и/или канальцевой реабсорбции, и морфологические изменения в клубочках и интерстиции коррелируют с ее степенью [5, 26]. При гипергликемии развиваются изменения во всех слоях гломерулярного фильтрационного барьера (эндотелий с гликокаликсом, базальная мембрана, подоциты). Одним из самых ранних изменений, приводящих к увеличению проницаемости гломерулярной мембраны для альбумина, является потеря подоцитов, также происходит уменьшение объема эндотелиального гликокаликса [26]. В развитии гломерулярных изменений важную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в частности, TNF-α, который непосредственно увеличивает проницаемость эндотелия и разрушает эндотелиальный гликокаликс [11, 12, 26]. Его уровень, как и концентрация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). значимо коррелируют с выраженностью МАУ [11, 12, 26]. АУ также положительно коррелирует с маркерами эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления, в частности, С-реактивным белком (СРБ) [11, 12, 26].

Вторым важным нарушением, способствующим прогрессии АУ, является канальцевая дисфункция. Важную роль в ее развитии играет индуцированная активацией РААС и гиперпродукцией TGF-β лизосомальная дисфункция [14, 26]. В ряде экспериментальных исследований продемонстрировано, что нейтрализация TGF-β улучшает почечную функцию и приводит к полному устранению морфологических изменений, связанных с экспериментальной ДН [11, 14, 26]. Повышение TGF-β при СД отмечается на самых ранних стадиях болезни и коррелирует со степенью изменений в мезангии, выраженностью интерстициального фиброза, но не со степенью АУ [14, 26].

Развившаяся альбуминурия сама становится фактором, усиливающим дальнейшую прогрессию ДН, и независимым предиктором сердечно-сосудистых событий.

До последнего времени управление СД2 было в основном сосредоточено на контроле гликемии. Этот подход все еще остается основным для пациентов с нормальными показателями АД и экскреции альбумина с мочой. Накопившиеся за последние годы данные о том, что только многофакторный подход с коррекцией всех метаболических нарушений (вес, АД, ДЛП) позволяет минимизировать риск развития осложнений у больных с СД2, поставили вопрос о необходимости учета всех факторов, включая негликемические эффекты сахароснижающих препаратов. Так как использование препаратов для лечения СД2 -- наиболее постоянный и важный компонент управления диабетом, необходимо тщательно оценивать как позитивные, так и возможные негативные эффекты препаратов на течение ДН и факторы, ее усугубляющие (вес, ДЛП, АД, анемия). До настоящего времени не получен ответ на вопрос, имеет ли какая либо группа противодиабетических препаратов (ПП) преимущества по сравнению с другими с точки зрения нефропротекции [1, 3--5]. Основой выбора терапии по-прежнему остается достижение целевого HbA1C, при условии, что характер метаболизма и выведения данного ПП совместим с состоянием почечной функции. Актуальность анализа нефропротективных свойств ПП определяется многообразием их групп, доступных в настоящее время (табл. 2) и, соответственно разнообразием их эффектов. Умеренный благоприятный эффект на развитие ДН очевидно может оказать любой ПП путем снижения уровня гликемии. Однако накопившиеся данные свидетельствуют о том, что на другие факторы риска развития и прогрессии ДН -- вес, АД, уровень липидов и гемоглобина -- ПП могут оказывать разнонаправленные эффекты. Эти эффекты по основным группам ПП суммированы в таблице 3. Можно ожидать, что препараты, которые улучшают чувствительность тканей к инсулину (метформин, тиазолидиндионы) или оказывают плейотропные эффекты (иДПП4, аГПП-1), улучшая эндотелиальную функцию и уменьшая воспаление, способны оказать позитивное влияние на течение ДН. Однако общеизвестен факт, что ожидания, основанные на теоретических предпосылках и экспериментальных данных, не всегда подтверждаются в реальной клинической практике. В настоящем обзоре представлен анализ данных об эффектах различных групп ПП на состояние почек при СД2 как по результатам экспериментальных работ, так и по данным клинических исследований и мета-анализов.

Метформин -- единственный ПП, показавший однозначные положительные эффектыв отношении сердечно-сосудистого риска, однако вопрос о месте данного препарата у пациентов с почечной дисфункцией до сих пор остается предметом острых дискуссий. До последнего времени использование метформина при почечной дисфункции ограничивалось (отмена при СКФ ниже 60 мл/мин) [1, 3--5]. Однако в свете новых данных, демонстрирующих безопасность его использования при СКФ 45--60 мл/мин, эти рамки существенно расширены [3, 27--31]. В последние годы активно исследуются механизмы действия метформина, и фактически установлено, что одним из основных является подавление глюконеогенеза путем ингибирования комплекса 1 в респираторной цепи митохондрий [32] и активация АМФ-киназы (АМФК). В разных тканях этот механизм может давать различные эффекты. Важность активации АМФК в обеспечении механизма ишемического прекондиционирования в миокарде описана в многочисленных работах [33, 34]. Между тем, данные о эффектах активации АМФК на почку менее однозначны. По мнению одних авторов, в условиях почечной ишемии метформин, активируя АМФК, уменьшает клеточное повреждение [35, 36], а в других исследованиях отмечают повреждение клеток проксимальных канальцев [37]. Эти данные поднимают вопрос о том, чем же является активация АМФК для почки -- механизмом, который за счет снижения функциональной активности позволяет обеспечить защиту от ишемического повреждения или повреждающим механизмом? Дальнейшие исследования необходимы для ответа на этот вопрос. Потенциальные нефропротективные эффекты препарата могут быть обусловлены способностью метформина улучшать функциональное состояние эндотелия, которая, как показали исследования последних лет, не связана с его эффектами на гипергликемию [38]. Метформин также предотвращает индуцированный гипергликемией апоптоз эндотелиальных клеток, а его антиоксидантные эффекты сопоставимы с действием N-ацетил-цистеина [38]. Метформин участвует в нейтрализации КПГ, повышая устойчивость эндотелиальных клеток к апоптозу, уменьшает экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, дифференцировку воспалительных клеток в макрофаги, следствием чего является улучшение микроциркуляции и кровоснабжения тканей, а также уменьшает воспаление и атерогенез [39]. В нашем исследовании по оценке влияния 8- недельной терапии метформином и вилдаглиптином, назначенных через 16 недель после индукции стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного СД 2 типа у геминефрэктомированных крыс с алиментарным ожирением, на уровни маркеров канальцевой дисфункции (KIM-1, NGAL), а также морфологические почечные изменения, показана способность метформина уменьшать повреждения канальцев почек, не влияя на клубочковую функцию [40]. Оценка динамики маркеров канальцевой и клубочковой дисфункции у пациентов с СД2 в процессе терапии метформином подтвердила данное представление [не опубл. собств. данные]. Из других эффектов метформина, способных оказать влияние на течение ДН, следует отметить хоть и очень слабо выраженное, но позитивное действие на уровень АД. Так, по данным мета-анализа 19 исследований, проведенного Wulffele M.G. et al. [41], метформин снижал систолическое АД (сАД) на 1,09 мм рт ст., а диастолическое АД (дАД) на 0,97 мм рт. ст. В этом же обзоре и в других исследованиях был отмечен позитивный эффект метформина на уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Из отрицательных эффектов метформина следует отметить способность данного препарата ухудшать всасывание витамина В12 в ЖКТ, что при использовании высоких доз метформина (более 2000 мг/сут) может приводить к развитию В12-дефицитной анемии. Однако, данные, демонстрирующие наличие ренопротективных свойств метформина, получены преимущественно на экспериментальных животных. В клинических исследованиях подтверждено лишь отсутствие значимого риска развития лактатацидоза при лечении метформином пациентов с ХБП 2-3В стадий [31]. По данным большинства клинических исследований, метформин оказался неэффективен в отношении уменьшения альбуминурии как в краткосрочных [31, 41], так и в длительных [31, 42, 43] клинических исследованиях. Лишь в одном исследовании, выполненном с участием небольшого количества пациентов, показано уменьшение МАУ на терапии метформином по сравнению с глибенкламидом, при значительно большем снижении АД на метформине [44]

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) увеличивают секрецию инсулина, связываясь с субъединицей SUR1 и вызывая закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов (KATP) в панкреатических бета клетках. Между тем, открытие сердечных KATP обеспечивает ишемическое прекондиционирование и защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения. Неселективные ПСМ, связываясь с SUR2 на кардиомиоцитах, могут увеличить ишемическое повреждение [45]. Открытие KATP в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов обеспечивает их расслабление. Неселективные ПСМ, связываясь с SUR2 ГМК сосудов, закрывают KATP в ГМК. Это ухудшает вазодилатацию, индуцирует вазоконстрикцию и повышение АД [46], усиливая гипоксию почечной ткани. Имеются данные о наличии у данной группы препаратов негативного влияния на функциональное состояние эндотелия, что может опосредоваться гиперинсулинемией с ее негативными эффектами (повышение веса, вариабельности гликемии, высокий риск гипогликемий).

На данный момент времени единственным ПСМ, для которого в крупных рандомизированных исследованиях зафиксированы позитивные эффекты на функцию почек, является гликлазид. В исследовании ADVANCE было показано снижение частоты развития впервые выявленной или прогрессирующей ДН на 21% (р < 0,006) и макроальбуминурии на 30% (р < 0,001) в группе интенсивного контроля гликемии гликлазидом модифицированного высвобождения [47]. Вместе с тем, в настоящее время недостаточно доказательных данных о безопасности его использования при снижении функции почек [4, 5]. Данные об эффектах других представителей этой группы на функцию почек противоречивы и будут обсуждены далее в сравнении с другими группами препаратов.

Тиазолидиндионы (TД) действуют, связываясь с рецептором. активируемым пролифератором пероксисом, гамма (peroxisome proliferator actived receptor gamma (PPAR-γ) в ядре клетки [48]. Хотя рецепторы PPAR-γ в наибольшей степени представлены в жировых клетках [48], они также обнаружены в почке -- в мезангии и клубочках [49]. Активируясь при связывании с ТД, PPAR- γ индуцируют экспрессию ряда генов. В клетках почки, агонисты PPARγ (тиазолидиндионы) увеличивают экспрессию генов эпителиальных натриевых каналов (ENaC), что приводит к усилению реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона и задержке жидкости [49]. При этом, несмотря на задержку жидкости, агонисты PPARγ уменьшают АД и МАУ [49,50]. ТД обладают не только сахароснижающим эффектом благодаря повышению чувствительности к инсулину, но и прямым подоцитопротективным влиянием, независимым от гликемии или АД, подтвержденным в экспериментальных и клинических исследованиях как при недиабетических почечных повреждениях, так и у больных с СД. Препараты этой группы выводятся из организма через ЖКТ и с этой позиции не требуют ограничения при развитии ХБП. Благоприятное влияние ТД на почечную функцию связывают с их многочисленными плейотропными эффектами, включающими ингибирование TGF-β и экспрессии генов, вовлеченных в формирование коллагена/фибронектина, уменьшение концентрации TNF-а в сыворотке и в почке [48--51], но точный механизм, через который TД уменьшают АУ, до конца не установлен. Aдипонектин, продукция которого увеличивается под влиянием терапии TД, снижает уровень экспрессии TNF-а, подавляет его провоспалительное действие, увеличивает эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую вазодилатацию, ингибирует гиперпролиферацию эндотелиальных клеток [48-51]. Эти сосудистые эффекты адипонектина могут способствовать уменьшению АУ у пациентах с СД2 на терапии TД. Повышенный уровень свободных жирных кислот (СЖК) и инсулинорезистентность, также ассоциированые с усилением МАУ, снижаются на терапии ТД [51--52].

Протективное действие ТД на подоциты, по крайней мере, частично, подобно действию глюкокортикоидов (ГК), агонистами рецепторов которых они являются. В экспериментальном исследовании инкубация подоцитов с добавлением раствора ТД значительно увеличила их жизнеспособность, улучшила структуру актина. Кроме того PPARγ агонисты оказывают «негеномные», независимые от рецепторов ГК, эффекты, в частности, действуя на активность MAPK-пути. ТД могут изменять активацию основных киназ MAPK, включая p38 MAPK, ERK1/2, и SAPK/JNK, однако в подоцитах эти эффекты были продемонстрированы только у росиглитазона [53]. Еще одним важным, по крайней мере, для недиабетических болезней почек (гломерулонефриты), эффектом ТД является их способность модулировать (увеличивать) активность рецепторов ГК в подоцитах.

Уменьшение МАУ было продемонстрировано у пациентов с СД2 на терапии TД как в открытых постмаркетинговых исследованиях [51], так и в рандомизированных контролируемых исследованиях [54]. Можно предположить, что ренопротективный эффект ТД ограничен по длительности. В исследованиях небольшой продолжительности (12--24 недели) он был уверенно продемонстрирован [51]. Так, 12 недельное лечение росиглитазоном уменьшило соотношения альбумина к креатинину (А/К мочи) на -8,71 мг/г (p < 0,01 по сравнению с исходным и по сравнению с плацебо), а 24-недельное лечение снизило суточную экскрецию альбумина на -8.63 мг/сут (p <0,05 по сравнению с исходным и по сравнению с плацебо). В крупном клиническом исследовании ADOPT сравнивались эффекты метформина, глибурида (глибенкламида) и росиглитазона на различные метаболические параметры у больных СД2 [54, 55]. Изучение эффектов этих препаратов на течение ДН подтвердило позитивные эффекты росиглитазона в отношении прогрессии альбуминурии и уровень АД в первые 2 года лечения. Однако и росиглитазон, и глибурид значимо влияли на А/К мочи только в первые 2 года, а затем это соотношение повышалось, хотя и существенно более медленно на росиглитазоне. В течение 4-летнего наблюдения скорость нарастания А/К мочи была самой низкой на росиглитазоне (1,8% ежегодно) по сравнению с ежегодным приростом, равным 5,2% на терапии метформином и 4,6% -- на глибуриде, но различия были на грани достоверности (р = 0,052). В тоже время метформин при долгосрочном наблюдении уступал глибуриду. В данном исследовании, как и в других, было продемонстрировано, что на любых сроках лечения метформином происходит медленное, но прогрессивное повышение альбумин-креатининового соотношения [55]. Влияние ПП на изменение А/К мочи в этом и других исследованиях было независимо от известных факторов риска альбуминурии, таких как исходное значение соотношения, вес, АД, использование блокаторов РААС и контроль гликемии [54, 55]. Среди пациентов, включенных в исследование ADOPT с нормальными значениями А/К мочи (<30 мг/г), процент больных, развивших АУ через 4-года наблюдения, был самым низким на росиглитазоне (18.2%), в то время как на терапии метформином этот показатель был равен 22,5%. Среди пациентов, включенных в исследование с уже имевшейся АУ (А/К мочи ≥30 мг/г), наибольший процент больных, снизивших этот показатель до нормальных значений, наблюдался в группе терапии росиглитазоном. Однако все указанные различия были статистически не значимы. При этом АД также в большей степени снижалось на росиглитазоне, чем на метформине или глибуриде, особенно диастолическое АД [54, 55]. Эти различия в АД отмечались и другими исследователями как при случайных измерениях АД [56--58] так и, что еще более важно, при 24-часовом мониторировании АД [58]. Таким образом, ТД несомненно являются кандидатами на роль ренопротективных препаратов. Однако большой перечень серьезных побочных эффектов, включающих анемию, задержку жидкости, костную резорбцию, зафиксированных на приёме препаратов этой группы, резко ограничил их использование. Во многих странах Европы использование как роси-, так и пиоглитазона запрещено.

Ингибиторы альфа-гликозидаз. В РФ эта группа представлена препаратом акарбоза. Уменьшая расщепление дисахаридов в кишечнике и поступление глюкозы через ЖКТ, этот препарат способствует снижению веса, уровня триглицеридов, постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии, что сопровождается уменьшением оксидативного стресса. Показано, что вследствие увеличения времени нахождения и концентрации углеводов в кишечнике под воздействием акарбозы происходит усиление продукции глюкагоно-подобного пептида 1 типа (ГПП-1).

У пациентов с инициальными нарушениями гликемии в исследовании STOP-NIDDM данный препарат продемонстрировал способность умеренно снижать риск развития АГ (снижение ОР на 34%, абсолютного риска (АР) на 5,3%, ОШ = 0,66, р = 0,006) и МАУ [59]. Однако в подавляющем большинстве исследований не продемонстрировано значимого влияния акарбозы на АД или МАУ, хотя отмечено снижение кардиоваскулярного риска [60].

Новым направлением в лечении СД2 явилось использование препаратов с так называемым инкретиновым эффектом. Наиболее изученным инкретином является глюкагоно-подобный пептид 1 типа (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 найдены в сосудистых клетках, моноцитах и макрофагах и в значительном количестве исследований продемонстрированы благоприятные цитопротективные и сосудистые эффекты ГПП-1 (табл. 3).

Препараты с инкретиновым эффектом представляют собой один из самых многообещающих классов препаратов в лечении СД2 вследствие их высокой эффективности, низкого риска гипогликемий и отсутствия набора веса при их назначении [5, 26, 61--63]. В настоящее время создано две группы препаратов: ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), которые замедляют ферментативное расщепление нативного ГПП-1, тем самым продлевая его терапевтические эффекты. И агонисты рецепторов ГПП-1 (аГПП-1), которые устойчивы к деградации ДПП-4 и имеют длительное действие. Препараты обеих групп повышают уровень ГПП-1, усиливая его эффекты. Соответственно, почечные эффекты обеих групп препаратов, по крайней мере, частично, реализуются через увеличение концентрации ГПП-1, рецепторы к которому обнаружены в почках [61]. В ряде исследований продемонстрировано, что ГПП-1 обладает противовоспалительными свойствами и уменьшает продукцию КПГ.

Однако аГПП-1 и иДПП-4 имеют существенные различия в механизмах действия. Фермент ДПП-4 представлен во многих тканях и вовлечен в широкий диапазон процессов помимо его влияния на метаболизм и концентрацию инкретинов [60, 62]. аГПП-1 обеспечивают только эффекты ГПП-1 и стимулируют его рецепторы с активностью, в 5 раз превышающую физиологическую, в то время как иДПП-4 увеличивают уровень ГПП-1 в циркуляции в пределах физиологической амплитуды [61--63].

Таким образом, общим в эффектах аГПП-1 и иДПП-4 является усиление прямого тормозящего действия ГПП-1 на окислительный стресс, сосудистое воспаление и улучшение функции эндотелия [61-66]. Ингибиторы ДПП-4, проявляют как ГПП-1-зависимые, так и ГПП-1-независимые эффекты, поскольку ДПП-4 расщепляет огромное количество других биологически активных субстратов, таких как нейропептиды, гормоны, цитокины и хемокины [61, 63--66]. В частности, усиление продукции оксида азота и ингибирование продукции ангиотензина II, PAI-1, ICAM-1 и VCAM-1, вероятно, является и ГПП-1-опосредованными, и ГПП-1-независимыми [63--67]. Фермент ДПП-4 обнаружен на поверхности многих типов клеток, включая клетки проксимальных канальцев почек и эндотелиальные клетки [64--66]. Микровезикулы ДПП-4 обнаружены в моче и могут быть ранним маркером почечного повреждения еще до выявления альбуминурии [64]. Sun A.L. et al. также описали более высокий уровень ДПП-4 в микровезикулах в моче пациентов с СД по сравнению со здоровыми людьми , и их уровень положительно коррелировал с выраженностью альбуминурии [64]. Экспрессия ДПП-4 в клубочках почек усиливается во время воспаления. Что может быть ассоциировано с развитием диабетического гломерулосклероза [64].

Идентифицировано несколько субстратов ДПП-4, через которые могут обеспечиваться независимые от ГПП-1 эффекты иДПП-4 в почке: амфотерин (high-mobility group box 1 protein (HMGB1)), мозговой натрий-уретический пептид (brain natrium-uretic peptide (BNP)), меприн β (meprin β), стромальный фактор-1a (SDF-1a), нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY) и др. Однако их окончательная роль и значимость в ренопротективных эффектах ингибиторов ДПП-4 еще не до конца установлены [63-66]. HMGB1 - лиганд рецепторов конечных продуктов глутатиона (рКГП), вовлеченный в воспалительный процесс при ДН и провоцирующий активацию NF-κB [66]. Meprin β ассоциирован с несколькими типами почечной патологии [67]. NPY и PYY - важные посредники различных почечных функций, включая натрийурез, сосудистый тонус [63-66]. Экспериментальные исследования также показали, что ДПП-4 участвует во внеклеточном катаболизме белков в почке, в частности, в катаболизме/деградации пролин-содержащих пептидов [66].

Агонисты рецепторов ГПП-1. В РФ эта группа препаратов представлена двумя препаратами: миметиком ГПП-1 эксенатидом и аналогом ГПП-1 лираглутидом.

Эти препараты улучшают гликемический контроль глюкозозависимым путем и обеспечивают потерю веса [61--63, 68], что может быть одним из механизмов нефропротекции при их использовании. Эксенатид выделяется преимущественно через почки, но хорошо переносится пациентами с умеренной ХБП и не требует коррекции дозы в этой группе, тем не менее, при использовании препарата у данной категории пациентов необходимо соблюдение осторожности, а его применение у пациентов с тяжелой болезнью почек не рекомендуется [68]. Лираглутид не выводится почками и может использоваться у пациентов с умеренной ХПН без коррекции дозы [68]. Однако, исследований, оценивающих эффективность аГПП-1 у пациентов с СД2 и умеренной или тяжелой ХПН, недостаточно, как и данных по ренопротекции. Исследования на животных предполагают возможные нефропротективные эффекты аГПП-1. И эксендин-4(эксенатид) [69] и лираглутид [70] уменьшали альбуминурию, уровень маркеров оксидативного стресса и провоспалительных цитокинов в условиях экспериментальной ДН. Эксендин-4 предотвращал миграцию макрофагов в клубочки, ингибируя продукцию ICAM-1 в гломерулярных эндотелиальных клетках и секрецию провоспалительных цитокинов макрофагами [69].

Клинические исследования нефропротективных эффектов аГПП-1 пока ограничены и не демонстрируют выраженных позитивных влияний. В частности, лираглутид не повлиял на состояние почечной функции в ходе 24 недель лечения у пациентов с ДН (СКФ <60 мл/мин) [71]. В тоже время в небольшом 16-недельном исследовании Zhang Н. et al. [72],при сравнении эксенатида с глимепиридом у пациентов с СД2 и МАУ, при сопоставимых показателях гликемии в течение суток суточная экскреция альбумина в моче снизилась на 40% в группе эксенатида по сравнению с 5%-ым снижением на терапии глимепиридом. Кроме того, авторы отметили уменьшение уровня экскреции мочевых маркеров почечного повреждения -- TGF-β1 и коллагена IV типа в группе эксенатида.

Ингибиторы ДПП-4. Благодаря хорошей переносимости иДПП-4 (вес-нейтральны и имеют низкий риск гипогликемий) и их потенциальной способности сохранять функцию β-клеток, эти препараты уникальную группу ПП, в настоящее время в РФ представленную пятью препаратами. ингибирующими иДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин. Одно из ключевых отличий доступных иДПП-4 -- пути метаболизма и выведения (таблица 4). Ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин частично выводятся через почки: 75% - для саксаглиптина, 87% -- для ситаглиптина. Линаглиптин приблизительно на 5% выводится почками [63, 69, 73, 96]. Доклинические исследования выявили нефропротективные эффекты у вилдаглиптина [74, 75] и линаглиптина [76]. Вилдаглиптин в исследовании, выполненном на крысах со стрептозотоцин-индуцированным СД 1 типа (СД с инсулинопенией), увеличил уровни ГПП-1, при этом не влияя на уровень гликемии [74]. Электронная микроскопия почечной ткани показала, что вилдаглиптин, несмотря на сохраняющуюся гипергликемию, в дозозависимо ингибировал утолщение гломерулярной базальной мембраны и тубулоинтерстициальные изменения [74]. Он также значительно уменьшил альбуминурию и избыточную экспрессию TGF-β и, напротив, увеличил экспрессию рецепторов ГПП-1, что было подтверждено иммуногистохимическим анализом и в клубочках, и в канальцах. Экскреция с мочой окисленного производного дезоксигуанозина, являющегося маркером оксидативного стресса, существенно снижалась на терапии вилдаглиптином. Эти результаты предполагают предотвращение окислительного повреждения ДНК и апоптоза клеток почечного эпителия. Ренопротективные эффекты вилдаглиптина также изучались на модели почечной ишемии/реперфузии [77]. В этом исследовании вилдаглиптин вводился внутривенно за 15 минут до индукции ишемии и через 2, 12, и 48 часов после реперфузии. Препарат в дозозависимой манере уменьшал уровень креатинина сыворотки, канальцевый некроз, уровни малондиалдегида в сыворотке и экспрессию mRNA провоспалительного хемокина CXCL10. Эти данные указвают на то. что нефропротективное действие препарата обеспечивалось через антиапоптотические, противовоспалительные, и антиоксидантные эффекты [77].

Влияние линаглиптина на прогрессию ДН как в качестве монотерапии, так и в комбинации с блокатором рецептора ангиотензина телмисартана также изучалось на модели экспериментального стрептозотоцин-индуцированного диабета [76]. После 12 недель лечения линаглиптин или телмисартан значимо не влияли на контроль гликемии, в то же время систолическое АД снизилось на телмисартане на 5,9 мм рт. ст. и не изменилось на линаглиптине. Комбинированное лечение линаглиптином и телмисартаном значительно уменьшило альбуминурию по сравнению с контрольными мышами с СД, в то время как монотерапия ни одним из препаратов не оказывала на нее эффекта. При этом в группе линаглиптина, как и в группе комбинированной терапии, были зафиксированы уменьшение гломерулосклероза и нормализация реактивности малондиалдегида, в то время как монотерапия сартаном не влиял на уровень маркера оксидативного стресса. Результаты по ситаглиптину носят более противоречивый характер [78, 79]. Исследование по ситаглиптину оценивало его эффекты на метаболический профиль и почечные функции на модели ДН у крыс с СД2 [78] по сравнению с плацебо в течение 6 недель. Введение ситаглиптина крысам с СД2 снижало уровень гликемии, уменьшало выраженность повреждений структур как гломерулярного, так и тубулярного аппаратов, тормозило пероксидацию липидов в почечной ткани с уменьшением образования малондиалдегида. В тоже время в исследованиях Tofovic D.S. et al. [79] ситаглиптин увеличивал вызванное ангиотензином II сужение почечных сосудов у крыс с метаболическим синдромом и ДН. Авторы объясняли этот эффект блокадой метаболизма NPY и/или PYY и расценивали как потенциально неблагоприятный, способный ускорить развитие ДН [79]. Столь же противоречивы данные об эффектах ситаглиптина на уровень системного АД. В исследовании Mistry G.C. et al. [80] терапия ситаглиптином у пациентов с АГ и без СД приводила к снижению систолического АД на 2-3 мм рт ст по результатам суточного мониторирования АД. В тоже время, Marney А. et al. [81] выявили неблагоприятное гемодинамическое взаимодействие между ингибированием ДПП-4 и АПФ у людей, приводившее к повышению АД, если пациенты получали ситаглиптин до начала высокодозной терапии эналаприлом. Авторы объясняли это повышением активности субстанции Р, которая является общим субстратом и ДПП-4 и АПФ и снижением деградации NPY. Еще один экспериментальный анализ представили Jackson ЕК et al., которые изучили долгосрочные эффекты ситаглиптина (в дозе 80 мг/кг в день) на АД в эксперименте, моделирующем различные клинические ситуации: у крыс со спонтанной АГ (сАГ), крыс Zucker Diabetic-Sprague Dawley (СД2 с ожирением) и контрольных крыс Wistar-Kioto [82], и обнаружили разнонаправленные изменения АД: у спонтанно-гипертензивных крыс ситаглиптин значимо увеличил АД. У крыс Wistar-Kioto (нормальные вес и АД) АД существенно не изменилось, а у крыс с СД2 и ожирением (Zucker-Sprague Dawley крысы) было отмечено снижение АД. Авторы связали эти различия с изменением метаболизма нейропептида Y, так как описанные изменения АД блокировались при совместном введении препарата с селективным антагонистом Y1-рецептора (рецептор нейропептида Y) BIBP3226. В ранее упомянутой работе той же группы авторов [79] изменение чувствительности почечных артерий к ангиотензину II также связывали с влиянием нейропептида Y. Отсутствие гипертензивной реакции у животных с экспериментальным СД2 может объясняться значительным повышением активности ДПП-4 при этом заболевании, что не позволило реализоваться изменениям метаболизма при данной длительности эксперимента (3 недели). Эти результаты свидетельствуют о необходимости учитывать целый ряд факторов (наличие исходной АГ, длительность и выраженность СД, прием ИАПФ, индивидуальная активность ДПП-4) при оценке влияния данной группы препаратов на течение ДН.

В клинических исследованиях все иДПП-4 хорошо переносились пациентами с ХБП, [61, 66, 73]. У пациентов с умеренной и тяжелой ХПН для всех ингибиторов ДПП-4, за исключением линаглиптина, необходима коррекция дозы (табл. 4) [3, 5, 83]. На данный момент времени этот препарат (линаглиптин) можно рассматривать как наиболее изученный в отношение нефропротективных эффектов среди иДПП-4, и эти исследования продолжаются [84, 85]. В объединенном анализе четырех 24-недельных рандомизированных, плацебо контролируемых исследований с участием пациентов с СД2 и явной альбуминурией (А/К мочи: 30--3000 мг/г креатинина), получающих стабильные дозы ингибиторов РААС, линаглиптин уменьшил альбумин-креатининовое соотношение на 32% против 6% в группе плацебо, с различием между группами 28% [85] (табл. 5). Интересно, что степень уменьшения МАУ не коррелировала с величиной изменения HbA1c, что позволяет предполагать, что нефропротективные эффекты, вероятно, были независимы от улучшения гликемического контроля

Наконец, в недавнем мета-анализе 13 исследований, включившем 5466 пациентов с СД2, получавших линаглиптин, лечение не было связано с увеличением почечного риска и, напротив, ассоциировалось со значительным сокращением клинически значимых почечных событий [85]. При оценке отношения риска (ОР) различных почечных событий было обнаружено снижение рисков на линаглиптине: по всем почечным событиям с ОР 0,84 в пользу линаглиптина по сравнению с плацебо или компаратором [85], 0,85 -- для микроальбуминурии, 0. -- для макроальбуминурии, 0,44 -- развития ДН, 0,77 -- для прогрессии ДН, 0,93 -- для развития острой почечной недостаточности и 0,77 -- для смерти от почечной недостаточности. Это послужило основанием для инициации крупных многоцентровых исследований, призванных целенаправленно оценить нефропротективные эффекты линаглиптина. В настоящее время почечные эффекты линаглиптина изучаются в исследованиях MARLINA-T2D™ (Эффективность, Безопасность & Модификация Альбуминурии у пациентов с СД 2 типа с почечным заболеванием на LINAgliptin) и CARMELINA® (Сердечно-сосудистая Безопасность & Почечное Капиллярное исследование результатов лечения LINAgliptin).

По другим иДПП4 исследования нефропротективных эффектов представлены более скромно. Ситаглиптин в дозе 50 мг/сут снижал А/К мочи на 20.6 мг/г в ходе 24 недель лечения у пациентов с СД2. Этот эффект наблюдался у пациентов с нормо-, микро- и макроальбуминурией [86] (табл. 5) и сопровождался снижением С-реактивного белка и растворимых VCAM-1. В недавно завершившемся исследовании SAVOR-TIMI] саксаглиптин уменьшил развитие и прогрессию МАУ по сравнению с плацебо [87].

Таким образом, большинство представителей класса иДПП-4 в той или иной мере проявляют ренопротективные эффекты. Выявленные преимущества линаглаптина могут объясняться различиями в метаболизме, путях выведения, различия в фармакокинетике могут изменять их плейотропные эффекты вследствие разницы в концентрациях в различных органах и разной селективности связывания с ферментом ДПП-4 [26, 61, 66, 68, 83].

До последнего времени попытки уменьшить почечную гиперфильтрацию, сосредотачивались исключительно на воздействии на сосудистое звено с помощью фармакологических вмешательств, которые модулируют тонус почечных артериол, таких как ингибиторы циклооксигеназы-2, блокаторы РААС и ингибиторы NO-синтазы, такие как l-аргинин монометил (L-NMMA) и ингибиторы PKC [61]. Однако сконцентрировавшись на тонусе артериол, до последнего времени исследователи пренебрегали ролью TGF в патогенезе почечной гиперфильтрации. Появление новой группы ПП -- ингибиторов натрий-глюкозных транспортеров 2 типа (sodium-glucose transporter type 2 (SGLT2)) позволило заполнить эту нишу.

Ингибиторы SGLT2 (иSGLT2) -- новый класс ПП, селективно ингибируют белок SGLT2 и предотвращают реабсорбцию натрия и глюкозы в почке -- процесс, который, как сейчас доказано, вовлечен в развитие ДН [25,88]. Блокада SGLT2, который почти исключительно экспрессируется в сегменте S1 проксимальных канальцев почки, приводит к выраженной глюкозурии и снижению уровня глюкозы в плазме [25,88]. Так как иSGLT2 не стимулируют секрецию инсулина, улучшение контроля гликемии не сопровождается риском развития гипогликемии [25, 88]. Позитивные негликемические эффекты иSGLT2 включают снижение массы тела и АД [25, 88]. В РФ зарегистрированы 3 представителя этой группы: дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин, отличающиеся друг от друга путями выведения. Канаглифлозин на 50% выводится через кишечник и на 50% -- через почки, тогда как дапаглифлозин преимущественно выводится через почки (75%), эмпаглифлозин на 41%выводится через кишечник и на 54% через почки. Сахароснижающий эффект иSGLT2 зависит от почечной функции, и для препаратов, одобренных в настоящее время, является противопоказанием для дапаглифлозина почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (СКФ<60 мл/мин), для эмпаглифлозина почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/ мин на 1,73 м2 (в связи с неэффективностью), для канаглифлозина тяжелое нарушение почечной функции (СКФ < 30 мл/мин [95, 96, 97]. Кроме того, при лечении эмпаглифлозином и дапаглифлозином контроль функции почек рекомендуется до начала терапии и периодически во время лечения [25, 88, 95, 96].

В двух недавних исследованиях были продемонстрированы некоторые преимущества ингибитора SGLT2 перед ингибитором ДПП-4 ситаглиптином [89, 90] Добавление канаглифлозина к неэффективной терапии метформином [89] обеспечивало большее снижение HbA1c (различие после 1 года лечения -- 0,37%), глюкозы плазмы натощак (различие -- 26.5 mg/dL), массы тела (различие - 2,4 кг) и систолического АД (различие -- 6 мм рт. ст.) по сравнению с ситаглиптином (p <0,001). Сравнение монотерапии еще одного иSGLT2 эмпаглифлозина с ситаглиптином также показало значительные преимущества после 24 недель лечения: снижение HbA1c на 0,85% против 0,73% на ситаглиптине (p <0,0001), большее снижение массы тела (различие 2.67 кг) и систолического АД (различие 4,2  мм рт. ст.) [90]. Таким образом необходимы долгосрочные сравнительные исследования чтобы оценить, окажутся ли эти различия значимыми для сердечно-сосудистых и ренальных конечных точек.

Учитывая механизм действия иSGLT2, препараты из этой группы могут иметь существенные ренопротективные эффекты, независимые от их способности снижать уровень гликемии [25, 88]. В доклинических исследованиях эмпаглифлозин уменьшал экспрессию в почках маркеров пролиферации, фиброза и воспаления [25, 88]. У пациентов с СД2 и невыраженным снижением СКФ лечение канаглифлозином и дапаглифлозином [91, 92] показало временное снижение СКФ с дальнейшим еевосстановлением. Эффекты лечения иSGLT2 на почечную функцию (СКФ и А/К мочи) в различных исследованиях представлены в таблице 5. Лечение канаглифлозином сопровождалось значимым снижением альбумин-креатининового соотношения по сравнению с плацебо, а ОР прогрессии альбуминурии составило 0.33 для дозы 100 мг и 0,51 -- для дозы 300 мг по отношению к плацебо [83, 91]. Анализ терапии дапаглифлозином дал схожие результаты [83, 92] через 104 недели лечения: доля пациентов с прогрессией альбуминурии составила 13,3% в группе, получавшей плацебо, против 10,8% и 9,5%, получавших дапаглифлозин в дозе 5 и 10 мг, соответственно.

В недавнем клиническом исследовании эмпаглифлозина (10 или 25 мг/сут в течение 52 недель), также были продемонстрированы снижение СКФ и АУ у пациентов с СД2 с умеренной ХБП [93], соотношение А/К мочи снизилось на эмпаглифлозине по сравнению с плацебо в 52 недельном исследовании у пациентов с СД и 2 стадией ХБП -- 235,86 (95%-ый CI: -442.85, -28,86), p = 0,0257) и 3 стадией ХБП (-183,78 (95%-ый CI: -305,18, -62,38), p = 0,0031). При сравнении с канаглифлозином (табл. 5) и дапаглифлозином следует отметить меньшее влияние на СКФ у эмпаглифлозина -- два других глифлозина вызывают хоть и небольшое, но необратимое снижение СКФ, а на терапии эмпаглифлозином СКФ незначительно снизилась в начале терапии, но в дальнейшем вернулась к исходному уровню [83]. Кроме того, эмпаглифлозин (25 мг/сут) при равной длительности лечения (52 недели) у пациентов с сопоставимыми изменениями СКФ (ХБП3) обеспечил существенно более выраженную регрессию АУ, чем канаглифлозин (300 мг/сут) (-183,78 мг/г и -96,2 мг/сут, соответственно) (табл. 5). В группе 3 стадией ХБП эмпаглифлозин значительно уменьшал процент пациентов с прогрессией альбуминурии и значительно больше пациентов имели улучшение почечной функции от макроальбуминурии до МАУ к концу лечения (32,6% на эмпаглифлозине против 8,6% на плацебо). Особо хочется отметить хотя инебольшое по численности, но привлекающее внимание исследование, включившее пациентов с сахарным диабетом 1 типа, в котором эмпаглифлозин уменьшил гиперфильтрацию, демонстрируя потенциал для снижения риска возникновения ДН [94]. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, проявятся ли эти эффекты в клинической практике.

Заключение

Несмотря на многофакторное воздействие с изменением образа жизни и фармакологическими вмешательствами, направленными на коррекцию известных факторов риска ДН (АГ, ДЛП и гипергликемия), альбуминурия и снижение СКФ часто сохраняются и прогрессируют у пациентов с СД2, приводя к развитию ХПН.

В целом, медикаментозное лечение СД должно быть подобрано так, чтобы избежать отрицательных воздействий, таких как гипогликемия и увеличение веса, при эффективном снижении гликемии. Помимо этого необходимо оценивать возможность воздействия на факторы риска путем привлечения прямых нефропротективных свойств препаратов (таблица 6). Снижение альбуминурии, отмеченное на иДПП-4 и иSGLT2, предполагает, что эти препараты потенциально могут наилучшим образом обеспечить ренопротекцию помимо их сахароснижающих эффектов. Если эти эффекты будут подтверждены в крупных клинических исследованиях, назначение этих препаратов в качестве монотерапии или в комбинации может стать перспективной терапевтической опцией в лечении пациентов с СД2 и ХБП.

Таким образом, обозначенный в настоящее время выбор ПП первой линии СД2 может быть оптимизирован в дальнейшем персонализированным подходом. В настоящее время активно изучаются предикторы развития ДН, включая генетические детерминанты. Это позволит в дальнейшем основывать выбор терапии первой линии на наличии высокого риска ДН и, если это пациент с ИМТ>35 кг/м2 и АГ, рекомендация приема иSGLT2, например, эмпаглифлозина, может стать оптимальной. Для нормотензивных пациентов с ИМТ<35 кг/м2, имеющих, тем не менее, высокий риск быстрого развития ДН, оптимальным может стать выбор иДПП-4, и, если в исследованиях MARLINA-T2D™ и CARMELINA® будет подтверждена способность линаглиптина предотвращать развитие ДН и замедлять ее прогрессию, то выбор будет акцентирован на этом препарате.

Еще одним интересным аспектом, который можно будет использовать на этапе выбора оптимальной комбинации, являются различия в точках приложения различных препаратов. Так, по данным экспериментальных исследований, метформин оказывает протективное действие на канальцевый аппарат нефрона, а иДПП-4 обладают более выраженным ренопротективным эффектом в отношении клубочков. Таким образом, комбинация этих препаратов позволит оказать комплексное защитное действие на почку. Еще более интересными и перспективными в отношении ренопротекции может стать тройная комбинация, включающая метформин, иДПП-4 и иSGLT2. Однако подтверждение этой гипотезы требует проведения крупных многоцентровых рандомизированных исследований.

Литература

1. Triggle CR,  Ding H. Cardiovascular impact of drugs used in the treatment of diabetes. Ther Adv Chronic Dis. 2014, 5(6): 245–268
2. Plantinga LC, Crews DC, Coresh J, et al. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2010, 5(4):673-682.
3. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова  И.Я. и соавт.Федеральные клинические рекомендации по диагностике, скринингу,  профилактике и лечению хронической болезни почек у больных сахарным диабетом. Москва 2014 г. 39 c.
4. КDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. Am J of Kidn Dis, 2012, 60(5): 850–886.
5. Bakris GL. Recognition, pathogenesis, and treatment of different stages of nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc, 2011, 86(5):444-456.  
6. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. Low glomerular filtration rate in normoalbuminuric type 1 diabetic patients: an indicator of more advanced glomerular lesions. Diabetes, 2003, 52: 1036-1040.
7. Kramer CK, Leitão CB, Pinto LC, et al. Clinical and laboratory profile of patients with type 2 diabetes with low glomerular filtration rate and normoalbuminuria . 2007, 30(8):1998-2000.
8. Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, Hsu CY. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2003, 289: 3273-3277.
9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359(15):1577-1589.
10. Zhang QL, Rothenbacher D. Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies: systematic review, 2008, 11(8):117. doi: 10.1186/1471-2458-8-117.
11. Badal SS, Danesh FR. New insights into molecular mechanisms of diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis, 2014,  63: S63-83.
12. Satchell  S. C., Tooke J. E. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia, 2008, 51(5): 714–725.
13. Iwasaki H, Okamoto R, Kato S. High glucose induces plasminogen activator inhibitor-1 expression through Rho/Rho-kinase-mediated NF-κB activation in bovine aortic endothelial cells. Atherosclerosis, 2008, 196 (1): 22–28.
14. Böttinger EP , Bitzer M. TGF-β signaling in renal disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2002, 13(10): 2600–2610.
15. Gæde P, Vedel P,  Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003,  348 (5):  383–393.
16. Lacquaniti A, Bolignano D, Donato V, et al. Alterations of lipid metabolism in chronic nephropathies: mechanisms, diagnosis and treatment. Kidney Blood Press Res, 2010, 33(2):100-110.
17. Ozsoy RC, van der Steeg WA, Kastelein JJ, et al. Dyslipidaemia as predictor of progressive renal failure and the impact of  treatment with atorvastatin. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(6):1578-1586.
18. Gouva C, Nikolopoulos P, Ioannidis JP, Siamopoulos KC. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int,  2004, 66(2): 753-760
19. Cignarelli M, Lamacchia O, Di Paolo S, Gesualdo L. Cigarette smoking and kidney dysfunction in diabetes mellitus. J Nephrol, 2008, 21(2):180-189.
20. Ting SM, Nair H, Ching I, et al. Overweight, obesity and chronic kidney disease.  Nephron Clin Pract, 2009, 112(3):121-127.
21. Eknoyan G. Obesity, diabetes, and chronic kidney disease.  Curr Diab Rep, 2007, 7(6):449-453.
22. Afshinnia F, Wilt TJ, Duval S, et al. Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical trials and   comparative cohorts.  Nephrol Dial Transplant,  2010, 25(4):1173-1183.
23. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation, 2014, 5(129):587−597.
24. Sasson AN, Cherney DZ. Renal hyperfiltration related to diabetes mellitus and obesity in human disease. World J Diabetes, 2012, 3:1–6.
25. Andrianesis V, Doupis  J. The role of kidney in glucose homeostasis — SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Rev Clin Pharmacol, 2013, 6(5):519-539.
26. Haluzík M,  Frolík J, Rychlík I. Renal effects of DPP-4 inhibitors: a focus on microalbuminuria. Int J Endocrinol, 2013, 2013:895102. doi:10.1155/2013/895102.
27. AACE/ACE Clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Pract,  2015, 21(S. 1) :438-447.
28. Vasisht KP, Chen S-C, Peng Y, Bakris GL. Limitations of metformin use in patients with kidney disease: are they warranted? Diabetes Obes  Metab,2010,  12 (12): 1079–1083.
29. Novel assay of metformin levels in patients with type 2 diabetes and varying levels of renal function. Clinical recommendations. Diabetes Care, 2010, 33(6): 1291–1293.
30. Herrington WG, Levy JB. Metformin: effective and safe in renal disease?  Int Urol Nephrol, 2008, 40:411–417.  
31. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA, 2014, 312(24): 2668-75.
32. Owen MR, Doran E, Halestrap AP.  Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J, 2000, 348: 607-614.
33. Gundewar S. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure. Circ Res, 2009, 104: 403-411.
34. Russell RR, Li J, Coven DL, et al. AMP-activated protein kinase mediates ischemic glucose uptake and prevents postischemic cardiac dysfunction, apoptosis, and injury. J Clin Invest, 2004,114: 495–503.
35. Takiyama Y, Harumi T, Watanabe J, et al. Tubular injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin: a possible role of HIF-1α expression and oxygen metabolism. Diabetes. 2011, 60(3):981-992.
36.  Seo-Mayer PW, Thulin G, Zhang L, et al. Preactivation of AMPK by metformin may ameliorate the epithelial cell damage caused by renal ischemia. Am J Physiol Renal Physiol. 2011, 301(6):1346-1357.
37. Nowak G, Bakajsova D, Samarel AM. Protein kinase C-epsilon activation induces mitochondrial dysfunction and fragmentation in renal proximal tubules. Am J Physiol Renal Physiol,  2011,  301(1):197-208.
38.  Detaille D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes, 2005, 21(7):2179–2187.
 39.  Nasri RH. Renoprotective effects of metformin Daru. 2013; 21(1): 36.
40. Bayrasheva V, Grineva E, Babenko A, et al. Metformin restores tubular, but not glomerular, injury in type 2 diabetic rats. Diabetes Technol The,  2015, 17(S1):A477.
 41. Wulffele MG, Kooy A, De Zeeuw D, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Int Med 2004,  256:1–1442. Belcher G, Lambert C, Goh KL, et al. Cardiovascular effects of treatment of type 2 diabetes with pioglitazone, metformin and gliclazide. Int J Clin Pract, 2004, 58: 833– 837.
43.  Amador-Licona N, Guiar-Mendoza J, Vargas E, et al. The short-term effect of a switch from glibenclamide to metformin on blood pressure and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Med Res, 2000, 31(6): 571-575.
44. Roumie CL, Liu X, Choma NN, et al. Initiation of sulfonylureas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2012, 21: 515-523.
45. Tomai F, Crea F, Gaspardone A, et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+ channel blocker. Circulation, 1994, 90:700-705.
46. Brayden JE, Nelson MT. Regulation of arterial tone by activation of calcium-dependent potassium channels. Science, 1992, 256:532-535.
47. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ADVANCE Collaborative Group.  Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2560-2572.
48. Sarafidis PA, Stafylas PC, Georgianos PI, et al. Effect of thiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2010,55(5):835-847.
49. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med, 2004, 351: 1106–1118.  
50. Guan Y, Breyer M. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). Novel therapeutic targets in renal disease. Kidney Int,  2001,  60: 14–30.
51. Miyazaki Y, Cersosimo E, Triplitt C, DeFronzo RA. Rosiglitazone decreases albuminuria in type 2 diabetic patients. Kidney Int, 2007, 72: 1367–1373.
52. Yu Y, Suo L, Yu H, et al.  Insulin resistance and endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with or without microalbuminuria. Diabetes Res Clin Pract, 2004, 65: 95–104.
53. Agrawal S, Guess AJ,  Benndorf  R, Smoyer  WE. Comparison of direct action of thiazolidinediones and glucocorticoids on renal podocytes: protection from injury and molecular effects. Mol Pharmacol, 2011,  80(3): 389–399.
54. Viberti G, Kahn SE, Greene DA, et al. A Diabetes Outcome  Progression Trial (ADOPT): An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002,  25: 1737–1743.
55. Lachin JM, Viberti G, Zinman B, et al. (ADOPT Study Group. Renal function in type 2 diabetes with rosiglitazone, metformin, and glyburide monotherapy. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(5): 1032-1040.  
56. Bakris GL, Ruilope LM, mcMorn SO,  et al. Rosiglitazone reduces microalbuminuria and blood pressure independently of glycemia in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. J hypertens, 2006, 24(10): 2047-2055.
57. Sarafidis PA, Lasaridis AN, Nilsson PM, et al.  Ambulatory blood pressure reduction after rosiglitazone treatment in patients with type 2 diabetes and hypertension correlates with insulin sensitivity increase. J Hypertens, 2004, 22(9):1769-1777.
58. Komajda M, Curtis P, Hanefeld M, et al.; RECORD Study Group. Effect of the addition of rosiglitazone to metformin or sulfonylureas versus metformin/sulfonylurea combination therapy on ambulatory blood pressure in people with type 2 diabetes: a randomized controlled trial (the RECORD study). Cardiovasc Diabetol, 2008, 24(7):10. doi: 10.1186/1475-2840-7-10.
59. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance:  the STOP-NIDDM Trial.  JAMA, 2003, 290(4):486-494.
60. Hanefeld MG. Meta-analysis of long-term studies to assess the effect of acarbose on cardiovascular risk reduction.  Eur Heart J, 2004,  25 (13): 1179 – 1180G.
61. Schernthaner G, Mogensen C E,   Schernthaner G-H. The effects of GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system.  Diab  Vasc Dis Res, 2014, 11(5): 306–323.
62. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва. 2010. С.55–62.  
63. Gupta V. Pleiotropic effects of incretins . Indian J Endocrinol Metab,  2012, 16(Suppl1): 47–56.
64. Sun AL, Deng JT, Guan GJ, et al.  Dipeptidyl peptidase-IV is a potential molecular biomarker in diabetic kidney disease. Diab Vasc Dis Res, 2012, 9(4): 301–308.
65. Mima A, Hiraoka-Yamomoto J, Li Q, et al. Protective effects of GLP-1 on glomerular endothelium and its inhibition by PKCβ activation in diabetes. Diabetes, 2012, 61(11), 2967–2979.
66. Panchapakesan U, Mather A, Pollock C. Role of GLP-1 and DPP-4 in diabetic nephropathy and cardiovascular disease. Clin Sci (Lond), 2013, 124 (1), 17–26. 67. Bylander J,  Li Q, Ramesh G, et al. Targeted disruption of the meprin metalloproteinase β gene protects against renal ischemia-reperfusion injury in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2008 , 294(3):480-490.
68. Schernthaner G, Avogaro A, Schernthaner GH. Glycemic targets and antidiabetic drug treatment in patients with chronic kidney disease (stages 3–5). Hot Topics Diabetes, 2013, 1: 13–24.
69. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia, 2011, 54 (4): 965–978.
70. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 analog liraglutide protects against oxidative stress and albuminuria in streptozotocin-induced diabetic rats via protein kinase A-mediated inhibition of renal NAD(P)H oxidases.  Metabolism, 2012 , 61(10) : 1422–1434.
71. Ryuge A, Minoru K, Yu K, et al. Examination of the effects of liraglutide on diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract,  2012,  31: 32-40.
72. Zhang H., Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide reduces urinary transforming growth factor-1 and type IV collagen excretion in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria.  Kidney and Blood Press Res, 2012, 35(6):  483–488.
73. Hocher B, Reichetzeder C, Alter ML. Renal and cardiac effects of DPP4 inhibitors – from preclinical development to clinical research. Kidney Blood Press Res, 2012, 36: 65–84.
74. Liu WJ, Xie SH, Liu YN, et al.  Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin-induced diabetic rats. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 340(2): 248-255.
75. Байрашева В.К., Бабенко А.Ю., Дмитриев Ю.В. и соавт. Нефропротективные свойства ингибитора ДПП-4 в условиях экспериментальной диабетической нефропатии.  Современные проблемы науки и образования,  2015.  3: 9.  URL: www.science-education.ru/123-20212.  DOI: 10.17513/spno.123-20212.
76. Alter ML, Ott IM, von Websky K,  Tsuprykov O. et al.  DPP-4 inhibition on top of angiotensin receptor blockade offers a new therapeutic approach for diabetic nephropathy.  Kidney Blood Press Res, 2012, 36(1): 119–130.
77. Glorie LL, Verhulst A, Matheeussen V, et al.  DPP4 inhibition improves functional outcome after renal ischemia-reperfusion injury, 2012, 303(5): 681-688.
78. Mega C, de Lemos ET, Vala H,  Fernandes R, et al. Diabetic nephropathy amelioration by a low-dose sitagliptin in an animal model of type 2 diabetes (Zucker diabetic fatty rat). Exp Diabetes Res. 2011;2011:162092. doi: 10.1155/2011/162092.79. Tofovic DS, Bilan VP,  Jackson EK. Sitagliptin augments angiotensin II-induced renal vasoconstriction in kidneys from rats with the metabolic syndrome.  Clin Exp Pharmacol Physiol, 2010, 37(7): 689–691.
80. Mistry GC, Maes AL, Lasseter KC, et al.  Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on blood pressure in nondiabetic patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol, 2008, 48(5): 592-598.
81.  Marney A, Kunchakarra S, Byrne L, Brown NJ. Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibition and angiotensin-converting enzyme inhibition in humans. Hypertension, 2010, 56: 728–733.
82. Jackson EK, Mi Z, Tofovic SP, Gillespie DG. Effect of  dipeptidyl peptidase 4 inhibition on arterial blood pressure is context dependent. Hypertension, 2015, 65(1): 238-249.
83. Agrawal V, Giri C,  Solomon RJ. The effects of glucose-lowering therapies on diabetic kidney disease, 2015, 11(3):191-200.   
84. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care, 2013, 36: 3460–3468.
85. Von Eynatten M, Emser A, Cooper ME, et al. Renal safety and outcomes with linagliptin: meta-analysis of individual data for 5466 patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol, 2012,  23: 218A.
86. Hattori S. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Endocr J, 2011, 58: 69–73.
87.  Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013,  369: 1317–1326.
88. Komala MG, Panchapakesan U, Pollock C, Mather A. Sodium glucose cotransporter 2 and the diabetic kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2013, 22: 113–119.
89. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metforminplus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care,  2013, 36: 2508–2515.
90. Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1: 208–219.
91. Yale JF, Bakris G, Cariou B, Yue D. et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab, 2013, 15: 463–473.
92. Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int, 2014, 85: 962–971.
93.Barnett AH, Mithal A, Manassie J,  et al.; EMPA-REG RENAL trial investigators. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol,  2014; 2: 369–384.
94.Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N,  et al.   Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation, 2014, 129: 587–597.
95. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата дапаглифлозин (Форсига™);
96. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата эмпаглифлозин (Джардинс®);
97. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата канаглифлозин (Инвокана®);

Источник: Медицинский совет, № 7, 2015