И.В. ХАМАГАНОВА, профессор, д.м.н., Д.Ф. КАШЕВАРОВ, к.м.н., кафедра кожных болезней и косметологии ФУВ «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»
В статье представлены анализ данных литературы и результаты собственного опыта этапного применения метилпреднизолона ацепоната (Адвантан, BAYER) и средств серии «Дардиа» в комплексной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом. Показана эффективность и безопасность проведенного лечения.
Согласно современным представлениям, наиболее эффективным подходом в терапии атопического дерматита является комплексная терапия. У детей необходимой составляющей является гипоаллергенная диета, элиминация факторов риска в быту, десенсибилизирующие, антигистаминные средства, по показаниям – пробиотики, пребиотики, ферментативные седативные и вегетотропные препараты. При хорошей переносимости показаны повторные курсы витаминов А, Е, С [1].
Ведущую роль в комплексном лечении атопического дерматита играет наружная терапия, цель которой – подавление зуда и воспаления кожи, гидратация кожных покровов, профилактика и устранение вторичного инфицирования, улучшение барьерных функций кожи. Выбор наружных средств для лечения обусловлен возрастом ребенка, фазой заболевания, наличием осложнений [2]. Кератопластические пасты, мази и кремы, содержащие деготь, серу, нафталан, ихтиол, АСД (3-ю фракцию), обладают резким специфическим запахом, что может привести к обострению как кожного процесса, так и респираторного синдрома, который может наблюдаться при атопическом дерматите. Такие противозудные компоненты, как ментол, анестезин, помимо запаха, нередко сами обладают сенсибилизирующим действием. В большинстве случаев перечисленные наружные препараты обладают недостаточно сильным противовоспалительным и противозудным действием. С целью купирования обострения процесса применяются топические глюкокортикоидные средства [1, 3]. Препараты признаны средствами первой линии терапии атопического дерматита, тогда как топические ингибиторы кальциневрина – второй линии по причине недоказанной безопасности [4]. Топические глюкокортикоидные средства являются оптимальным назначением с позиций доказательной медицины. Местные глюкокортикоиды обуславливают гипосенсибилизацию рецепторов пораженной кожи к гистамину и серотонину, блокаду гимстаминазы А2, повышение активности гиалуронидазы, с чем связано уменьшение проницаемости сосудистой стенки, а также экссудативных явлений и зуда, нормализация тонуса сосудов, стабилизация клеточных мембран и соединительной ткани.
Основной противовоспалительный эффект стероидных средств основан на их способности тормозить процессы, зависимые от NF-kB фактора. Фактор NF-kB опосредует экспрессию генов многих цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и ферментов. Глюкокортикоиды ингибируют продукцию IL1β, TNFα, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, колониестимулирующих факторов, IL8, IL10, синтез ICAM-1, VCAM-1, E- селектина. Глюкокортикоиды снижают чувствительность нервных окончаний к гистамину и повышают связывание его и серотонина в коже, уменьшают проницаемость сосудистой стенки. В тканях и клетках воспалительного инфильтрата глюкокортикоидные средства тормозят образование лейкотриенов, простагландинов, тромбоцитактивирующего фактора путем увеличения продукции липокортина.
Воздействие топических глюкокортикоидов приводит к уменьшению зуда, эритемы, отека, инфильтрации кожи, жжения и парестезий в области очагов поражения. Также отмечается иммуносупрессивное действие, задержка пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, эпидермального митоза. При применении глюкокортикостероидов снижается выброс лизосомальных ферментов, в эпидермисе уменьшается число клеток Лангерганса и тучных клеток, отмечается длительный ангиоспазм. Топический глюкокортикоид, применяемый в педиатрической практике должен обладать сильным противовоспалительным действием, низкой системной биодоступностью, быстрым началом действия и минимальными местными побочными эффектами.
Галогенизированные топические средства обладают генотоксичностью in vitro, показаны хромосомные аберрации периферической крови, не установлена безопасность у детей. Применение таких препаратов приводит к снижению синтеза фибробластов, коллагена, гликозаминогликанов, замедлению темпа деления клеток эпидермиса и дермы, что приводит к развитию атрофии кожи. Длительная циркуляция в крови галогенизированных средств предопределяет подавление выработки и нарушение циркадного ритма эндогенного кортизола. Все вышеперечисленное лежит в основе развития таких нежелательных явлений, как периоральный дерматит, стрии, гипертрихоз, акнеформный фолликулит, нарушения пигментации.
В педиатрической практике предпочтительнее использовать негалогенизированные топические средства. К ним относится метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, BAYER), обладающий высокой противовоспалительной активностью, липофильностью, улучшенной по сравнению с ранее созданными препаратами фармакокинетикой [5].
Метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме. Главным и наиболее активным метаболитом является 6α-метилпреднизолон-17-пропионат, обладающий значительно более высоким сродством к кортикоидным рецепторам кожи, что указывает на наличие его биоактивации в коже. Таким образом, Адвантан является пролекарством, что, с одной стороны, обуславливает минимальные риски побочных эффектов, а, с другой, способствует быстрому началу действия именно в очаге воспаления.
Метилпреднизолона ацепонат относится к классу сильных топических кортикостероидов, т. е. в 100–150 раз эффективнее гидрокортизона. При наружном применении метилпреднизолона ацепонат подавляет воспалительные и аллергические кожные реакции, так же как и реакции, связанные с усиленной пролиферацией, что приводит к уменьшению объективных симптомов (таких как эритема, отек, лихенификация) и субъективных ощущений (зуд, раздражение, боль). При применении метилпреднизолона ацепоната наружно в эффективной дозировке системное воздействие минимально. После многократного нанесения препарата на большие поверхности (40–60% поверхности кожи), а также при применении под окклюзионную повязку не отмечается нарушений функций надпочечников, уровень кортизола в плазме и его циркадный ритм остаются в пределах нормы, уровень кортизола в суточной моче не снижается. Это происходит поскольку активное вещество быстро связывается в системном кровотоке с глюкуроновой кислотой и инактивируется.
Сочетание у Адвантана минимальных рисков побочных эффектов и быстрого противозудного и противовоспалительного действия позволяет назначать его детям уже с 4-х мес. Корректный выбор оптимальной лекарственной формы препарата позволяет повысить эффективность терапии. При выборе формы необходимо учитывать такие морфофункциональные особенности кожи у детей, как постоянное анатомо-физиологическое развитие, быстрая смена слоев эпидермиса, рыхлость расположения ороговевающих клеток, интенсивный митоз не только в базальном, но и в шиповидном и зернистом слоях, повышенную чувствительность кожи к внешним воздействиям, обильную васкуляризацию кожи, один слой эндотелиальных клеток у сосудов. У детей первого года жизни предпочтительна эмульсия, в основе которой 67,5% воды, до 3 лет – эмульсия и крем, в основе которого 60% воды. С 3-летнего возраста на очаги хронического воспаления может быть использована мазь, на очаги упорного хронического воспаления, в особенности на участках с выраженным роговым слоем – жирная мазь [6–8].
В последние десятилетия в разных странах проведены исследования свойств метилпреднизолона ацепоната. Так, в отечественной практике также накоплен опыт эффективного применения метилпреднизолона ацепоната в педиатрической практике [9].
По данным опроса родителей, устранение зуда является одним из первоочередных факторов в лечении атопического дерматита у детей. Именно зуд нарушает сон, снижает концентрацию внимания и мешает детям и их родителям вести привычный образ жизни. Адвантан быстро снимает зуд и воспаление у детей. По результатам ряда исследований, значительное уменьшение зуда и воспаления при применении Адвантана отмечалось уже в течение первых 3 дней от начала лечения более чем у 2/3 пациентов. Помимо снятия зуда и снижения воспаления, терапия препаратом приводит к улучшению общего состояния, в частности устраняет расстройства сна, что весьма существенно в ведении детей, страдающих атопическим дерматитом [10, 11]. Метилпреднизолона ацепонат обладает высокой эффективностью в лечении атопического дерматита у подростков [12, 13].
Согласно международным рекомендациям по ведению атопического дерматита, необходима гидратация кожных покровов, улучшение барьерных функций кожи [14, 15].
Известно, что атопический дерматит характеризуется подавлением продукции липидов, дефицитом церамидов 1-го и 3-го типов, снижением активности кислой и нейтральной сфингомиелиназы- ключевого фермента синтеза церамидов. Показано, что препараты серии «Дардиа» обладают свойством восстанавливать целостность кожного барьера, устранять трансэпидермальную потерю воды, поддерживать ранее достигнутый противовоспалительный и противозудный эффект, предупреждать развитие ксероза. Восстановление водно-липидной мантии кожи предотвращает инфицирование, трансэпидермальное проникновение аллергенов [14].
Линия «Дардиа» выпускается в 3 формах – липокрем, липомолочко и липобальзам.
В состав линии «Дардиа» входят гидрофильные и гидрофобные компоненты.
Гидрофильная группа включает следующие компоненты: вода (крем, молочко); глицерин и его производные (крем, молочко); молочная кислота (крем, молочко); лактат натрия (крем, молочко); стеараты (крем, молочко); кукурузный крахмал (бальзам); мочевина (молочко, бальзам);
гидрофобная группа включает: каприловый триглицерид, дикаприлиловый эфир (крем, молочко); белый воск (крем); воск микрокристаллический (бальзам); олеила эрукат (бальзам); жидкий парафин (бальзам); вазелин (крем); цетиарилэтилгексаноат (крем, молочко).
Крем и молочко содержат также стабилизатор – сульфат магния. Крем и молочко серии «Дардиа» основаны на структурной форме по типу «вода в масле». В состав молочка и бальзама входит микрокристаллическая мочевина. Бальзам «Дардиа» имеет безводную основу. Входящие в состав липолинии «Дардиа» совместимые с кожей триглицериды с цепями средней величины стабилизируют липидный баланс эпидермиса, что является необходимым условием нормального функционирования и поддержания структуры кожи.
Цетеарила этилгексаноат создает на коже дополнительный защитный слой, поддерживая тем самым ее естественную барьерную функцию.
Липокрем «Дардиа» представляет собой запатентованный состав по типу эмульсии «вода в масле», оптимально подходящий для сухой чувствительной кожи, в т. ч. кожи лица и периорбитальной области.
Липомолочко «Дардиа» представляет собой запатентованный состав по типу эмульсии «вода в масле», оптимально подходящий для очень сухой кожи на любом участке тела.
Липобальзам «Дардиа» представлен запатентованной безводной формой, идеально подходящей для крайне сухой кожи и таких участков тела, как ладони, подошвы, колени, локти.
С сентября 2013 г., кроме привычных «больших» упаковок, все формы «Дардиа» выпускаются в виде упаковок 15 мл. Если есть пациенты, которые еще не слышали о линии «Дардиа», им можно порекомендовать для увлажнения попробовать «Дардиа» в форме 15 мл.
В педиатрической практике липокрем «Дардиа» может использоваться без возрастных ограничений, липомолочко и липобальзам – с одного года.
Целью исследования было оценить эффективность и безопасность этапного применения метилпреднизолона ацепоната (Адвантан, BAYER) и средств серии «Дардиа» в комплексной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом.
Материал и методы
Под нашим наблюдением с марта 2013 по октябрь 2013 г. находились 32 пациента, страдавших атопическим дерматитом. Среди них было 16 девочек, 16 мальчиков в возрасте от 4 мес. до 15 лет. У всех пациентов имелись признаки экзацербации кожного процесса, постоянный зуд, повышенная возбудимость, беспокойство. У 22 детей сильный зуд приводил к расстройству сна. Диагноз впервые был установлен от 2 нед. до 15 лет назад. При постановке диагноза во всех случаях ориентировались на следующие признаки, указанные в Российском согласительном документе по атопическому дерматиту:
- наличие заболевания в раннем возрасте;
- наличие аллергических заболеваний у родителей и/или родственников пробанда;
- зуд кожных покровов разной интенсивности;
- типичная морфология кожных высыпаний в виде стойкой гиперемии или преходящей эритемы, папуловезикулезных высыпаний на эритематозном фоне с экссудацией или инфильтрации, сухости кожи, шелушения, лихенификации;
- типичная локализация поражения кожных покровов;
- хроническое рецидивирующее течение;
- высокий уровень общего IgE и аллерген-специфических IgE-антител в сыворотке крови.
26 из 32 пациентов ранее получали повторные курсы терапии, включавшие антигистаминные, десенсибилизирующие препараты, пробиотики, пребиотики, наружные противовоспалительные средства, включая топические глюкокортикоидные препараты. Два пациента в возрасте 4 мес. ранее какого-либо лечения не получали.
Клинические проявления заболевания соответствовали возрастному периоду пациентов. У 14 детей в возрасте от 4 мес. до 3 лет преобладали везикулопапулезные высыпания, мокнутие, образование обильных и толстых серозных корок, образование эрозий, трещин, выделяющих серозный экссудат и серозногеморрагическую жидкость, отмечалась значительная отечность очагов. На щеках имелись эритематозные, слегка отечные и шелушащиеся очаги, иногда с явлениями мокнутия, и появлялись серозные корки. Процесс распространялся на кожу лба, волосистую часть головы. При существовании очагов поражения свыше 3 мес. возникали плоские папулы, очаги лихенификации, экскориации. У всех 14 детей этой группы ухудшение течения кожного процесса в холодное время года, улучшение – в летнее.
У 12 детей в возрасте от 3 до 12 лет в клинической картине преобладали лихеноидные папулы сероватого цвета, фолликулярные папулы, экскориации. Патологический процесс был наиболее выражен в локтевых сгибах и подколенных складках, на шее, за ушными раковинами. Выявлялась разной степени выраженности отечность век с углублением естественных складок на них. На коже боковых поверхностей туловища, спины распространяются полушаровидные фолликулярные папулы. На кистях имелись инфильтрированные очаги. У 11 из 12 детей в этой группе отмечалась выраженная сухость кожных покровов, явления атопического хейлита. У 11 пациентов ухудшение течения кожного процесса в холодное время года, улучшение – в летнее. У 1 из 12 детей выраженной зависимости кожного процесса от времени года не отмечалось.
У 6 детей от 12 до 15 лет очаги поражения имели преимущественную локализацию в верхней части тела. Отмечена выраженная лихенификация в локтевых сгибах, подколенных впадинах. На руках очаги выявлялись не только на сгибательной, но и на разгибательной поверхности. Диффузно располагались лихеноидные плоские полигональные и округлые полушаровидные папулы. У 1 девочки наблюдалось ухудшение течения кожного процесса в холодное время года, улучшение – в летнее У 5 из 6 пациентов выраженной зависимости кожного процесса от времени года не отмечалось, но у 2 из них наблюдалось значительное улучшение состояния после морских купаний в сочетании с солнечной инсоляцией в летнее время.
Критериями включения в настоящее исследование являлись:
1) клинические признаки атопического дерматита в стадии обострения;
2) степень тяжести атопического дерматита от 20 до 60 баллов SCORAD;
3) возраст старше 4 мес.
Критериями исключения являлись:
1) состояние эритродермии;
2) гиперчувствительность к компонентам применяемых средств;
3) возраст младше 4 мес.;
4) наличие любого состояния, которое может создать неоправданный риск нанесения вреда здоровью пациента;
5) терапия системными глюкокортикоидными средствами, топическими ингибиторами кальциневрина, средствами, восстанавливающими целостность кожного барьера и увлажняющими в течение предшествующих 4 нед.;
6) терапия топическими кортикостероидными препаратами в течение предшествующих 3 нед.
В ходе исследования была обязательной регистрация любых нежелательных явлений для дальнейшей оценки безопасности метилпреднизолона ацепоната и средств серии «Дардиа». Лечение всем пациентам проводилось амбулаторно.
Адвантан применяли на очаги поражения, препараты серии «Дардиа» – на весь кожный покров в соответствующей лекарственной форме.
Метилпреднизолона ацепонат в виде эмульсии применяли всем детям в возрасте от 4 мес. до 3 лет, а также пациентам старше 3 лет – на очаги, расположенные на лице, и участки поражения с выраженными экссудативными явлениями. На другие очаги поражения детям старше 3 лет применяли метилпреднизолона ацепонат в виде крема. Эмульсию либо крем применяли в виде аппликаций 1–2 раза в день.
Детям до 1 года после достижения выраженного улучшения состояния назначали крем «Дардиа». Пациентам старше одного года после регресса островоспалительных проявлений применение метилпреднизолона ацепоната (1 раз в день) чередовали с препаратами серии «Дардиа» – липокремом на лицо, молочком на туловище и конечности, липобальзамом на колени, ладони, подошвы (1 раз в день).
Помимо наружной терапии все пациенты получали внутрь антигистаминные, десенсибилизирующие средства в возрастных дозировках в течение первых 10 дней терапии.
Результаты
У всех пациентов было отмечено выраженное уменьшение зуда, эритемы, отечности на 2-й день применения метилпреднизолона ацепоната, в дальнейшем регресс высыпаний постепенно продолжался. К 5-му дню лечения самочувствие всех детей улучшилось, уменьшилось беспокойство. Через 7–10 дней применения метилпреднизолона ацепоната в виде эмульсии либо крема отмечался полный регресс островоспалительных явлений, ночной сон был восстановлен. На 12–14-й день у всех пациентов отмечено значительное улучшение.
Применение средств серии «Дардиа» способствовало выраженному уменьшению ксероза кожи, сопровождалось высокой субъективной оценкой пациентов и/или родителей. По окончании курса терапии индекс SCORAD снижался до 4–8 баллов. Терапию все пациенты переносили хорошо, побочных реакций и нежелательных явлений ни в одном случае отмечено не было. Не было отмечено какого-либо отрицательного воздействия проводимой терапии на показатели периферической крови, мочи.
Обсуждение
Полученные нами результаты подтверждают ранее описанную высокую терапевтическую эффективность и безопасность наружной терапии у детей с применением соответствующих лекарственных форм Адвантана [4–14]. В различных возрастных группах у детей, страдающих атопическим дерматитом, отмечен высокий терапевтический эффект препарата: у пациентов в возрасте от 4 мес. до 3 лет – в виде эмульсии, старше 3 лет – в виде эмульсии – на очаги на лице и на участки поражения с выраженными экссудативными явлениями, крема – на другие участки. Средства серии «Дардиа» позволяют стабилизировать достигнутый терапевтический эффект, устраняют явления ксероза. В педиатрической практике нашли применение различные лекарственные формы (детям в возрасте до 1 года и на очаги поражения на лице показано применение крема, детям с 1 года – молочко на туловище и конечности, липобальзам на колени, ладони, подошвы). Курс лечения способствовал быстрому регрессу островоспалительных явлений, восстановлению ночного сна, устранению зуда и беспокойства. Побочных действий примененных препаратов отмечено не было, терапию все дети переносили хорошо, что согласуется с данными, ранее представленными в литературе [4–14].
Полученные нами данные позволяют рекомендовать метилпреднизолона ацепонат в виде эмульсии и крема для снятия обострений атопического дерматита у детей в различных возрастных группах. Средства серии «Дардиа» целесообразно применять для стабилизации достигнутого терапевтического эффекта, устранения явлений ксероза.
Выводы
1. Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, BAYER) в виде эмульсии эффективен у пациентов в возрасте от 4 мес. до 3 лет, а также у старших детей – на очаги, расположенные на лице, а также участки поражения с выраженными экссудативными явлениями.
2. Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, BAYER) в виде крема эффективен при применении у детей старше 3 лет с острым/ подострым воспалением в очагах поражения.
3. Средства серии «Дардиа» могут применяться как в чередовании, так и после курса метилпреднизолона ацепоната с целью устранения ксероза и стабилизации достигнутого улучшения. Пациентам в возрасте до 1 года целесообразно назначать крем «Дардиа», старше 1 года – крем на лицо, молочко – на туловище и конечности, липобальзам на колени, ладони, подошвы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Короткий Н.Г., Шарова Н.М. Современные подходы к лечению пеленочного дерматита // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 6. №2. С. 74.
2. Carbone A., Siu A., Patel R. Pediatric atopic dermatitis: a review of the medical management // Ann. Pharmacother. 2010. Vol. 44. P. 1448–1458.
3. Akdis C.A., Akdis M., Bieber T. et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / PRACTALL Consensus Report // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 61. P. 969–987.
4. Дерматовенерология. Национальное руководство / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
5. Luger T.A. Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011. Vol. 25. P. 251–258.
6. Blume- Peytavi U., Wahn U. Optimizing the treatment of atopic dermatitis in children: a review of the benefit/risk ratio of methylprednisolone aceponate // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011. Vol. 25. P. 508–515.
7. Schmitt J., Von Kobyletzky I., Svensson A. et al. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta- analysis of randomized, controlled trials // Br. J. Dermatol. 2011. Vol. 164. P. 415–428.
8. Blume-Peytavi U., Metz M. Atopic dermatitis in children: management of pruritis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 2–8.
9. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Шекрота А.Г. Опыт применения мази «Адвантан» в детской дерматологической практике // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №6. С. 50.
10. Machado S. Effective use of methylprednisolone aceponate 0,1% in a 9-month old infant with atopic eczema and sleep disturbance // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 14–15.
11. Torrelo A. Successful treatment of widespread eczema and sleep disruption in a 7-month-old infant with methylprednisolone aceponate 0,1% // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 16–17.
12. Bieber T., Vick K., Fölster-Holst R. et al. Efficacy and safety of methylprednisolone aceponate 0,1% compared to tacrolimus 0,03% in children and adolescents with an acute flare of severe atopic dermatitis // Allergy. 2007. Vol. 62. P. 184–189.
13. Khamaganova I. Alleviation of a severe pruritic flare-up in a 13-year-old child with chronic atopic dermatitis treated with // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 20–21.
14. Peserico A., Städtler G., Sebastian M. et al. Reduction of relapses of atopic dermatitis with methylprednisolone aceponate cream twice weekly in addition to maintenance treatment with emollient:a multicenter, randomized .double-blind, control study // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158. P. 801–807.
15. Torrelo A. Methylprednisolone aceponate 0,1% in the treatment of pruritic lichenified eczema in a 3-year-old child with chronic atopic dermatitis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 16–17.
В статье представлены анализ данных литературы и результаты собственного опыта этапного применения метилпреднизолона ацепоната (Адвантан, BAYER) и средств серии «Дардиа» в комплексной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом. Показана эффективность и безопасность проведенного лечения.
Согласно современным представлениям, наиболее эффективным подходом в терапии атопического дерматита является комплексная терапия. У детей необходимой составляющей является гипоаллергенная диета, элиминация факторов риска в быту, десенсибилизирующие, антигистаминные средства, по показаниям – пробиотики, пребиотики, ферментативные седативные и вегетотропные препараты. При хорошей переносимости показаны повторные курсы витаминов А, Е, С [1].
Ведущую роль в комплексном лечении атопического дерматита играет наружная терапия, цель которой – подавление зуда и воспаления кожи, гидратация кожных покровов, профилактика и устранение вторичного инфицирования, улучшение барьерных функций кожи. Выбор наружных средств для лечения обусловлен возрастом ребенка, фазой заболевания, наличием осложнений [2]. Кератопластические пасты, мази и кремы, содержащие деготь, серу, нафталан, ихтиол, АСД (3-ю фракцию), обладают резким специфическим запахом, что может привести к обострению как кожного процесса, так и респираторного синдрома, который может наблюдаться при атопическом дерматите. Такие противозудные компоненты, как ментол, анестезин, помимо запаха, нередко сами обладают сенсибилизирующим действием. В большинстве случаев перечисленные наружные препараты обладают недостаточно сильным противовоспалительным и противозудным действием. С целью купирования обострения процесса применяются топические глюкокортикоидные средства [1, 3]. Препараты признаны средствами первой линии терапии атопического дерматита, тогда как топические ингибиторы кальциневрина – второй линии по причине недоказанной безопасности [4]. Топические глюкокортикоидные средства являются оптимальным назначением с позиций доказательной медицины. Местные глюкокортикоиды обуславливают гипосенсибилизацию рецепторов пораженной кожи к гистамину и серотонину, блокаду гимстаминазы А2, повышение активности гиалуронидазы, с чем связано уменьшение проницаемости сосудистой стенки, а также экссудативных явлений и зуда, нормализация тонуса сосудов, стабилизация клеточных мембран и соединительной ткани.
Основной противовоспалительный эффект стероидных средств основан на их способности тормозить процессы, зависимые от NF-kB фактора. Фактор NF-kB опосредует экспрессию генов многих цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и ферментов. Глюкокортикоиды ингибируют продукцию IL1β, TNFα, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, колониестимулирующих факторов, IL8, IL10, синтез ICAM-1, VCAM-1, E- селектина. Глюкокортикоиды снижают чувствительность нервных окончаний к гистамину и повышают связывание его и серотонина в коже, уменьшают проницаемость сосудистой стенки. В тканях и клетках воспалительного инфильтрата глюкокортикоидные средства тормозят образование лейкотриенов, простагландинов, тромбоцитактивирующего фактора путем увеличения продукции липокортина.
Воздействие топических глюкокортикоидов приводит к уменьшению зуда, эритемы, отека, инфильтрации кожи, жжения и парестезий в области очагов поражения. Также отмечается иммуносупрессивное действие, задержка пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, эпидермального митоза. При применении глюкокортикостероидов снижается выброс лизосомальных ферментов, в эпидермисе уменьшается число клеток Лангерганса и тучных клеток, отмечается длительный ангиоспазм. Топический глюкокортикоид, применяемый в педиатрической практике должен обладать сильным противовоспалительным действием, низкой системной биодоступностью, быстрым началом действия и минимальными местными побочными эффектами.
Галогенизированные топические средства обладают генотоксичностью in vitro, показаны хромосомные аберрации периферической крови, не установлена безопасность у детей. Применение таких препаратов приводит к снижению синтеза фибробластов, коллагена, гликозаминогликанов, замедлению темпа деления клеток эпидермиса и дермы, что приводит к развитию атрофии кожи. Длительная циркуляция в крови галогенизированных средств предопределяет подавление выработки и нарушение циркадного ритма эндогенного кортизола. Все вышеперечисленное лежит в основе развития таких нежелательных явлений, как периоральный дерматит, стрии, гипертрихоз, акнеформный фолликулит, нарушения пигментации.
В педиатрической практике предпочтительнее использовать негалогенизированные топические средства. К ним относится метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, BAYER), обладающий высокой противовоспалительной активностью, липофильностью, улучшенной по сравнению с ранее созданными препаратами фармакокинетикой [5].
Метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме. Главным и наиболее активным метаболитом является 6α-метилпреднизолон-17-пропионат, обладающий значительно более высоким сродством к кортикоидным рецепторам кожи, что указывает на наличие его биоактивации в коже. Таким образом, Адвантан является пролекарством, что, с одной стороны, обуславливает минимальные риски побочных эффектов, а, с другой, способствует быстрому началу действия именно в очаге воспаления.
Метилпреднизолона ацепонат относится к классу сильных топических кортикостероидов, т. е. в 100–150 раз эффективнее гидрокортизона. При наружном применении метилпреднизолона ацепонат подавляет воспалительные и аллергические кожные реакции, так же как и реакции, связанные с усиленной пролиферацией, что приводит к уменьшению объективных симптомов (таких как эритема, отек, лихенификация) и субъективных ощущений (зуд, раздражение, боль). При применении метилпреднизолона ацепоната наружно в эффективной дозировке системное воздействие минимально. После многократного нанесения препарата на большие поверхности (40–60% поверхности кожи), а также при применении под окклюзионную повязку не отмечается нарушений функций надпочечников, уровень кортизола в плазме и его циркадный ритм остаются в пределах нормы, уровень кортизола в суточной моче не снижается. Это происходит поскольку активное вещество быстро связывается в системном кровотоке с глюкуроновой кислотой и инактивируется.
Сочетание у Адвантана минимальных рисков побочных эффектов и быстрого противозудного и противовоспалительного действия позволяет назначать его детям уже с 4-х мес. Корректный выбор оптимальной лекарственной формы препарата позволяет повысить эффективность терапии. При выборе формы необходимо учитывать такие морфофункциональные особенности кожи у детей, как постоянное анатомо-физиологическое развитие, быстрая смена слоев эпидермиса, рыхлость расположения ороговевающих клеток, интенсивный митоз не только в базальном, но и в шиповидном и зернистом слоях, повышенную чувствительность кожи к внешним воздействиям, обильную васкуляризацию кожи, один слой эндотелиальных клеток у сосудов. У детей первого года жизни предпочтительна эмульсия, в основе которой 67,5% воды, до 3 лет – эмульсия и крем, в основе которого 60% воды. С 3-летнего возраста на очаги хронического воспаления может быть использована мазь, на очаги упорного хронического воспаления, в особенности на участках с выраженным роговым слоем – жирная мазь [6–8].
В последние десятилетия в разных странах проведены исследования свойств метилпреднизолона ацепоната. Так, в отечественной практике также накоплен опыт эффективного применения метилпреднизолона ацепоната в педиатрической практике [9].
По данным опроса родителей, устранение зуда является одним из первоочередных факторов в лечении атопического дерматита у детей. Именно зуд нарушает сон, снижает концентрацию внимания и мешает детям и их родителям вести привычный образ жизни. Адвантан быстро снимает зуд и воспаление у детей. По результатам ряда исследований, значительное уменьшение зуда и воспаления при применении Адвантана отмечалось уже в течение первых 3 дней от начала лечения более чем у 2/3 пациентов. Помимо снятия зуда и снижения воспаления, терапия препаратом приводит к улучшению общего состояния, в частности устраняет расстройства сна, что весьма существенно в ведении детей, страдающих атопическим дерматитом [10, 11]. Метилпреднизолона ацепонат обладает высокой эффективностью в лечении атопического дерматита у подростков [12, 13].
Согласно международным рекомендациям по ведению атопического дерматита, необходима гидратация кожных покровов, улучшение барьерных функций кожи [14, 15].
Известно, что атопический дерматит характеризуется подавлением продукции липидов, дефицитом церамидов 1-го и 3-го типов, снижением активности кислой и нейтральной сфингомиелиназы- ключевого фермента синтеза церамидов. Показано, что препараты серии «Дардиа» обладают свойством восстанавливать целостность кожного барьера, устранять трансэпидермальную потерю воды, поддерживать ранее достигнутый противовоспалительный и противозудный эффект, предупреждать развитие ксероза. Восстановление водно-липидной мантии кожи предотвращает инфицирование, трансэпидермальное проникновение аллергенов [14].
Линия «Дардиа» выпускается в 3 формах – липокрем, липомолочко и липобальзам.
В состав линии «Дардиа» входят гидрофильные и гидрофобные компоненты.
Гидрофильная группа включает следующие компоненты: вода (крем, молочко); глицерин и его производные (крем, молочко); молочная кислота (крем, молочко); лактат натрия (крем, молочко); стеараты (крем, молочко); кукурузный крахмал (бальзам); мочевина (молочко, бальзам);
гидрофобная группа включает: каприловый триглицерид, дикаприлиловый эфир (крем, молочко); белый воск (крем); воск микрокристаллический (бальзам); олеила эрукат (бальзам); жидкий парафин (бальзам); вазелин (крем); цетиарилэтилгексаноат (крем, молочко).
Крем и молочко содержат также стабилизатор – сульфат магния. Крем и молочко серии «Дардиа» основаны на структурной форме по типу «вода в масле». В состав молочка и бальзама входит микрокристаллическая мочевина. Бальзам «Дардиа» имеет безводную основу. Входящие в состав липолинии «Дардиа» совместимые с кожей триглицериды с цепями средней величины стабилизируют липидный баланс эпидермиса, что является необходимым условием нормального функционирования и поддержания структуры кожи.
Цетеарила этилгексаноат создает на коже дополнительный защитный слой, поддерживая тем самым ее естественную барьерную функцию.
Липокрем «Дардиа» представляет собой запатентованный состав по типу эмульсии «вода в масле», оптимально подходящий для сухой чувствительной кожи, в т. ч. кожи лица и периорбитальной области.
Липомолочко «Дардиа» представляет собой запатентованный состав по типу эмульсии «вода в масле», оптимально подходящий для очень сухой кожи на любом участке тела.
Липобальзам «Дардиа» представлен запатентованной безводной формой, идеально подходящей для крайне сухой кожи и таких участков тела, как ладони, подошвы, колени, локти.
С сентября 2013 г., кроме привычных «больших» упаковок, все формы «Дардиа» выпускаются в виде упаковок 15 мл. Если есть пациенты, которые еще не слышали о линии «Дардиа», им можно порекомендовать для увлажнения попробовать «Дардиа» в форме 15 мл.
В педиатрической практике липокрем «Дардиа» может использоваться без возрастных ограничений, липомолочко и липобальзам – с одного года.
Целью исследования было оценить эффективность и безопасность этапного применения метилпреднизолона ацепоната (Адвантан, BAYER) и средств серии «Дардиа» в комплексной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом.
Материал и методы
Под нашим наблюдением с марта 2013 по октябрь 2013 г. находились 32 пациента, страдавших атопическим дерматитом. Среди них было 16 девочек, 16 мальчиков в возрасте от 4 мес. до 15 лет. У всех пациентов имелись признаки экзацербации кожного процесса, постоянный зуд, повышенная возбудимость, беспокойство. У 22 детей сильный зуд приводил к расстройству сна. Диагноз впервые был установлен от 2 нед. до 15 лет назад. При постановке диагноза во всех случаях ориентировались на следующие признаки, указанные в Российском согласительном документе по атопическому дерматиту:
- наличие заболевания в раннем возрасте;
- наличие аллергических заболеваний у родителей и/или родственников пробанда;
- зуд кожных покровов разной интенсивности;
- типичная морфология кожных высыпаний в виде стойкой гиперемии или преходящей эритемы, папуловезикулезных высыпаний на эритематозном фоне с экссудацией или инфильтрации, сухости кожи, шелушения, лихенификации;
- типичная локализация поражения кожных покровов;
- хроническое рецидивирующее течение;
- высокий уровень общего IgE и аллерген-специфических IgE-антител в сыворотке крови.
26 из 32 пациентов ранее получали повторные курсы терапии, включавшие антигистаминные, десенсибилизирующие препараты, пробиотики, пребиотики, наружные противовоспалительные средства, включая топические глюкокортикоидные препараты. Два пациента в возрасте 4 мес. ранее какого-либо лечения не получали.
Клинические проявления заболевания соответствовали возрастному периоду пациентов. У 14 детей в возрасте от 4 мес. до 3 лет преобладали везикулопапулезные высыпания, мокнутие, образование обильных и толстых серозных корок, образование эрозий, трещин, выделяющих серозный экссудат и серозногеморрагическую жидкость, отмечалась значительная отечность очагов. На щеках имелись эритематозные, слегка отечные и шелушащиеся очаги, иногда с явлениями мокнутия, и появлялись серозные корки. Процесс распространялся на кожу лба, волосистую часть головы. При существовании очагов поражения свыше 3 мес. возникали плоские папулы, очаги лихенификации, экскориации. У всех 14 детей этой группы ухудшение течения кожного процесса в холодное время года, улучшение – в летнее.
У 12 детей в возрасте от 3 до 12 лет в клинической картине преобладали лихеноидные папулы сероватого цвета, фолликулярные папулы, экскориации. Патологический процесс был наиболее выражен в локтевых сгибах и подколенных складках, на шее, за ушными раковинами. Выявлялась разной степени выраженности отечность век с углублением естественных складок на них. На коже боковых поверхностей туловища, спины распространяются полушаровидные фолликулярные папулы. На кистях имелись инфильтрированные очаги. У 11 из 12 детей в этой группе отмечалась выраженная сухость кожных покровов, явления атопического хейлита. У 11 пациентов ухудшение течения кожного процесса в холодное время года, улучшение – в летнее. У 1 из 12 детей выраженной зависимости кожного процесса от времени года не отмечалось.
У 6 детей от 12 до 15 лет очаги поражения имели преимущественную локализацию в верхней части тела. Отмечена выраженная лихенификация в локтевых сгибах, подколенных впадинах. На руках очаги выявлялись не только на сгибательной, но и на разгибательной поверхности. Диффузно располагались лихеноидные плоские полигональные и округлые полушаровидные папулы. У 1 девочки наблюдалось ухудшение течения кожного процесса в холодное время года, улучшение – в летнее У 5 из 6 пациентов выраженной зависимости кожного процесса от времени года не отмечалось, но у 2 из них наблюдалось значительное улучшение состояния после морских купаний в сочетании с солнечной инсоляцией в летнее время.
Критериями включения в настоящее исследование являлись:
1) клинические признаки атопического дерматита в стадии обострения;
2) степень тяжести атопического дерматита от 20 до 60 баллов SCORAD;
3) возраст старше 4 мес.
Критериями исключения являлись:
1) состояние эритродермии;
2) гиперчувствительность к компонентам применяемых средств;
3) возраст младше 4 мес.;
4) наличие любого состояния, которое может создать неоправданный риск нанесения вреда здоровью пациента;
5) терапия системными глюкокортикоидными средствами, топическими ингибиторами кальциневрина, средствами, восстанавливающими целостность кожного барьера и увлажняющими в течение предшествующих 4 нед.;
6) терапия топическими кортикостероидными препаратами в течение предшествующих 3 нед.
В ходе исследования была обязательной регистрация любых нежелательных явлений для дальнейшей оценки безопасности метилпреднизолона ацепоната и средств серии «Дардиа». Лечение всем пациентам проводилось амбулаторно.
Адвантан применяли на очаги поражения, препараты серии «Дардиа» – на весь кожный покров в соответствующей лекарственной форме.
Метилпреднизолона ацепонат в виде эмульсии применяли всем детям в возрасте от 4 мес. до 3 лет, а также пациентам старше 3 лет – на очаги, расположенные на лице, и участки поражения с выраженными экссудативными явлениями. На другие очаги поражения детям старше 3 лет применяли метилпреднизолона ацепонат в виде крема. Эмульсию либо крем применяли в виде аппликаций 1–2 раза в день.
Детям до 1 года после достижения выраженного улучшения состояния назначали крем «Дардиа». Пациентам старше одного года после регресса островоспалительных проявлений применение метилпреднизолона ацепоната (1 раз в день) чередовали с препаратами серии «Дардиа» – липокремом на лицо, молочком на туловище и конечности, липобальзамом на колени, ладони, подошвы (1 раз в день).
Помимо наружной терапии все пациенты получали внутрь антигистаминные, десенсибилизирующие средства в возрастных дозировках в течение первых 10 дней терапии.
Результаты
У всех пациентов было отмечено выраженное уменьшение зуда, эритемы, отечности на 2-й день применения метилпреднизолона ацепоната, в дальнейшем регресс высыпаний постепенно продолжался. К 5-му дню лечения самочувствие всех детей улучшилось, уменьшилось беспокойство. Через 7–10 дней применения метилпреднизолона ацепоната в виде эмульсии либо крема отмечался полный регресс островоспалительных явлений, ночной сон был восстановлен. На 12–14-й день у всех пациентов отмечено значительное улучшение.
Применение средств серии «Дардиа» способствовало выраженному уменьшению ксероза кожи, сопровождалось высокой субъективной оценкой пациентов и/или родителей. По окончании курса терапии индекс SCORAD снижался до 4–8 баллов. Терапию все пациенты переносили хорошо, побочных реакций и нежелательных явлений ни в одном случае отмечено не было. Не было отмечено какого-либо отрицательного воздействия проводимой терапии на показатели периферической крови, мочи.
Обсуждение
Полученные нами результаты подтверждают ранее описанную высокую терапевтическую эффективность и безопасность наружной терапии у детей с применением соответствующих лекарственных форм Адвантана [4–14]. В различных возрастных группах у детей, страдающих атопическим дерматитом, отмечен высокий терапевтический эффект препарата: у пациентов в возрасте от 4 мес. до 3 лет – в виде эмульсии, старше 3 лет – в виде эмульсии – на очаги на лице и на участки поражения с выраженными экссудативными явлениями, крема – на другие участки. Средства серии «Дардиа» позволяют стабилизировать достигнутый терапевтический эффект, устраняют явления ксероза. В педиатрической практике нашли применение различные лекарственные формы (детям в возрасте до 1 года и на очаги поражения на лице показано применение крема, детям с 1 года – молочко на туловище и конечности, липобальзам на колени, ладони, подошвы). Курс лечения способствовал быстрому регрессу островоспалительных явлений, восстановлению ночного сна, устранению зуда и беспокойства. Побочных действий примененных препаратов отмечено не было, терапию все дети переносили хорошо, что согласуется с данными, ранее представленными в литературе [4–14].
Полученные нами данные позволяют рекомендовать метилпреднизолона ацепонат в виде эмульсии и крема для снятия обострений атопического дерматита у детей в различных возрастных группах. Средства серии «Дардиа» целесообразно применять для стабилизации достигнутого терапевтического эффекта, устранения явлений ксероза.
Выводы
1. Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, BAYER) в виде эмульсии эффективен у пациентов в возрасте от 4 мес. до 3 лет, а также у старших детей – на очаги, расположенные на лице, а также участки поражения с выраженными экссудативными явлениями.
2. Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан, BAYER) в виде крема эффективен при применении у детей старше 3 лет с острым/ подострым воспалением в очагах поражения.
3. Средства серии «Дардиа» могут применяться как в чередовании, так и после курса метилпреднизолона ацепоната с целью устранения ксероза и стабилизации достигнутого улучшения. Пациентам в возрасте до 1 года целесообразно назначать крем «Дардиа», старше 1 года – крем на лицо, молочко – на туловище и конечности, липобальзам на колени, ладони, подошвы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Короткий Н.Г., Шарова Н.М. Современные подходы к лечению пеленочного дерматита // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 6. №2. С. 74.
2. Carbone A., Siu A., Patel R. Pediatric atopic dermatitis: a review of the medical management // Ann. Pharmacother. 2010. Vol. 44. P. 1448–1458.
3. Akdis C.A., Akdis M., Bieber T. et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / PRACTALL Consensus Report // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 61. P. 969–987.
4. Дерматовенерология. Национальное руководство / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
5. Luger T.A. Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011. Vol. 25. P. 251–258.
6. Blume- Peytavi U., Wahn U. Optimizing the treatment of atopic dermatitis in children: a review of the benefit/risk ratio of methylprednisolone aceponate // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011. Vol. 25. P. 508–515.
7. Schmitt J., Von Kobyletzky I., Svensson A. et al. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta- analysis of randomized, controlled trials // Br. J. Dermatol. 2011. Vol. 164. P. 415–428.
8. Blume-Peytavi U., Metz M. Atopic dermatitis in children: management of pruritis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 2–8.
9. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Шекрота А.Г. Опыт применения мази «Адвантан» в детской дерматологической практике // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №6. С. 50.
10. Machado S. Effective use of methylprednisolone aceponate 0,1% in a 9-month old infant with atopic eczema and sleep disturbance // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 14–15.
11. Torrelo A. Successful treatment of widespread eczema and sleep disruption in a 7-month-old infant with methylprednisolone aceponate 0,1% // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 16–17.
12. Bieber T., Vick K., Fölster-Holst R. et al. Efficacy and safety of methylprednisolone aceponate 0,1% compared to tacrolimus 0,03% in children and adolescents with an acute flare of severe atopic dermatitis // Allergy. 2007. Vol. 62. P. 184–189.
13. Khamaganova I. Alleviation of a severe pruritic flare-up in a 13-year-old child with chronic atopic dermatitis treated with // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 20–21.
14. Peserico A., Städtler G., Sebastian M. et al. Reduction of relapses of atopic dermatitis with methylprednisolone aceponate cream twice weekly in addition to maintenance treatment with emollient:a multicenter, randomized .double-blind, control study // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158. P. 801–807.
15. Torrelo A. Methylprednisolone aceponate 0,1% in the treatment of pruritic lichenified eczema in a 3-year-old child with chronic atopic dermatitis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012. Vol. 26 (suppl. 6). P. 16–17.
