Сердечно-сосудистыми заболеваниями страдают в основном люди пожилого возраста. У большинства пациентов имеется артериальная гипертония, которая часто сочетается с ишемической болезнью сердца. Доказано, что поражение органов-мишеней обусловлено не только уровнем АД, а рядом факторов и механизмов, запускающих процессы ремоделирования на тканевом уровне, начиная с дебюта артериальной гипертонии. Большинство современных препаратов способно снизить АД, в то же время даже внутри одного класса фармакологические свойства имеют различия, что позволяет подбирать оптимальные с позиций органопротекции комбинации препаратов.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания составляют основную часть всех болезней пациентов пожилого возраста. У 2 из 3 пациентов имеется артериальная гипертония (АГ), которая либо сочетается с ишемической болезнью сердца (ИБС), либо готовит почву для ее дальнейшего развития. В возрасте 55–64 лет АГ выявляется более чем у 50%, а старше 65 лет – почти у 70% женщин. Мужчины к этому возрасту успевают приобрести такие болезни, как инфаркт миокарда, стенозирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей или поражение сонных артерий. Количество инсультов возрастает в 2 раза каждые 10 лет после 55-летнего возраста как среди мужчин, так и среди женщин. У лиц старше 80 лет риск ишемического инсульта в 30 раз выше, чем у 50-летних. Мультифокальный атеросклероз является ведущим фактором в патогенезе поражения различных сосудистых бассейнов, что все чаще наблюдается у лиц старше 60 лет. По различным данным, более 10% больных, которым показано аортокоронарное шунтирование, имеют значимое поражение сонных артерий. При этом у 50% пациентов, направленных на операцию по поводу стеноза сонных артерий, выявляется сопутствующая коронарная патология.
В настоящее время доказано, что поражение органов-мишеней обусловлено не только уровнем АД, а рядом факторов и механизмов, запускающих процессы ремоделирования на тканевом уровне, начиная с дебюта АГ. Достижение целевого АД не всегда улучшает качество жизни у пожилых людей, которым в силу различных инволютивных изменений трудно приспосабливаться к нормальным цифрам АД. Нередко от пациентов приходится слышать жалобы на плохое самочувствие при стабилизации АД и отмечать улучшение при «нормализации» до привычных значений. Широкий ассортимент лекарств ставит перед клиницистами задачу тщательного подбора терапии, основанной на принципах безопасности и эффективности. Большинство современных препаратов способно снизить АД, в то же время даже внутри одного класса фармакологические свойства имеют различия, что позволяет подбирать оптимальные с позиций органопротекции комбинации препаратов.
Установлено, что регресс симптомов поражения органов-мишеней (табл. 1), эндотелиальной дисфункции и структурных изменений сосудов, а также когнитивных изменений сопровождается уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшением прогноза жизни пациентов с АГ. Необходимо учитывать также изолированную систолическую артериальную гипертензию (ИСАГ), чрезвычайно распространенную в популяции людей пожилого возраста. При ИСАГ магистральные сосуды утрачивают одну из ключевых функций – погашение пульсовых колебаний, связанных с циклической деятельностью сердца. В результате волна отражения из диастолы перемещается в систолу и это приводит к увеличению возврата крови к сердцу с ускоренным развитием гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности. Снижение чувствительности барорецепторов, количества и реактивности β2-рецепторов, опосредующих вазодилатацию, наряду с задержкой натрия и воды, ведет к усилению вазоконстрикции и повышению ОПСС. Снижаются церебральный и мышечный кровоток, сердечный выброс на фоне увеличения массы левого желудочка и объема предсердий. С возрастом изменяется чувствительность сосудистой стенки к влиянию ренин-ангиотензиновой системы, что происходит параллельно уменьшению продукции предсердного натрийуретического гормона, снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Эти факторы определяют высокую чувствительность пожилых больных с АГ к соли и способствуют внутриклеточному накоплению ионов натрия. С наибольшей частотой задержка натрия выявляется при низкорениновой АГ, чаще наблюдаемой в пожилом возрасте.
Для пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска, страдающих сахарным диабетом (СД), хронической сердечной недостаточностью, перенесших ИМ, препаратами первой линии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В настоящее время в контролируемых исследованиях доказано органопротективное действие 3 представителей этой группы – эналаприла, лизиноприла, рамиприла. Улучшение диастолической функции, снижение массы миокарда сопровождалось достоверным снижением риска острых сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности. Одним из эффективных ИАПФ является также зофеноприл, препарат с высокой липофильностью, что обеспечивает его быстрое проникновение в ткани и в большей степени подавление РААС. По данным литературы, антигипертензивная эффективность зофеноприла у лиц пожилого возраста была сопоставима с действием лизиноприла. В ходе нескольких исследований SMILE выявлено также достоверное снижение эпизодов ишемии, повторного ИМ и риска смерти. Однако при низком уровне ренина в плазме, как уже было отмечено, действие ИАПФ может быть малоэффективно, в таких случаях наиболее предпочтительной является комбинация ИАПФ с диуретиками, которые повышают активность РААС.
Большинство исследований комбинированной терапии включали пациентов, принимавших гидрохлортиазид. В частности, при изучении действия зофеноприла в сочетании с низкой дозой гидрохлортиазида выявлено потенцирование эффекта и достоверно большее снижение АД.
В отношении безопасности класса диуретиков у пожилых пациентов с сочетанной патологией данные противоречивы. С одной стороны, малые дозы препаратов снижают частоту побочных реакций, однако их эффективность иногда бывает недостаточной. В связи с этим представляют интерес данные отечественных авторов по изучению петлевого диуретика торасемида у женщин в период постменопаузы. На фоне лечения торасемидом в дозе 2,5–5,0 мг достигнуто постепенное, без выраженного диуретического эффекта, снижение АД. За 12 недель лечения препарат не вызывал выраженного пикового снижения АД, что особенно важно для пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать ортостатические реакции. Согласно полученным данным, комбинированная терапия торасемидом и эналаприлом приводила к существенному улучшению показателей диастолической функции левого желудочка, что авторы связывают с антиальдостероновым и, соответственно, антифиброзным действием торасемида.
Альтернативой использованию ИАПФ являются блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), которые все прочнее завоевывают позиции на фармацевтическом рынке (табл. 2). До сих пор остается открытым вопрос: «Что же лучше – ИАПФ или сартаны?» Этой проблеме посвящены многочисленные исследования и конференции. Однозначно можно ответить: «Лучше то, что лучше для больного». Если у больного эффективна терапия препаратом ИАПФ, надо ее продолжать при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов. Чаще всего замена ИАПФ на сартаны происходит при наличии у пациента кашля. В связи с этим первым показанием для назначения БРА является непереносимость ИАПФ. А дальше можно выбирать из всего многообразия семейства сартанов. Наиболее изученным и широко используемым является лозартан, синтезированный в 1988 г. Но следует отметить особенности группы, прежде всего препаратов нового поколения.
Например, описаны такие органопротективные свойства валсартана, как благоприятное влияние на эластические свойства аортальной стенки с одновременным снижением ее жесткости – одного из независимых предикторов высокого сердечно-сосудистого риска. Применение валсартана в комбинации с антагонистами кальция дигидропиридинами и диуретиками уменьшает вероятность мозгового инсульта и транзиторной ишемической атаки на 40%, также снижается число госпитализаций по поводу стенокардии и хронической сердечной недостаточности. Наибольшим индексом липофильности и периодом полувыведения обладает телмисартан. В исследовании TRANSCEND препарат показал хорошую способность снижать риск развития СД и улучшать липидный и углеводный обмен. Однако телмисартан не снижал основной исследуемый показатель – количество летальных исходов от сердечно-сосудистых осложнений и инфаркта миокарда.
Другой представитель группы – кандесартан в исследовании CHARM у больных с сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ продемонстрировал улучшение клинической симптоматики, сокращение частоты госпитализаций и уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертности на 12 и 16% соответственно.
β-блокаторы (БАБ) традиционно считаются препаратами выбора у пациентов преимущественно молодого возраста с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом. Применение их у пожилых больных ограничивается рядом нежелательных метаболических эффектов при сопутствующем СД, атеросклерозе артерий нижних конечностей и ХОБЛ. Принято считать, что лечение БАБ не вызывает выраженного регресса гипертрофии миокарда ЛЖ, сравнимого с влиянием ИАПФ и антагонистов кальция. Следует отметить, чем отличаются механизмы уменьшения гипертрофии ЛЖ при приеме БАБ. За счет уменьшения гиперкатехоламинемии, гиперсимпатикотонии и снижения симпатических влияний на сердце происходит ограничение свободнорадикальных процессов, а урежение ЧСС уменьшает диастолическое напряжение миокарда. Кроме того, контроль электрической нестабильности миокарда способны обеспечить только БАБ, для которых абсолютно доказанным является снижение сердечно-сосудистой смертности. Однако после исследования ASCOT, в котором применение атенолола привело к ухудшению основных изучаемых явлений, в частности общей смертности и числа инсультов, преимущества БАБ оказались под сомнением. В настоящее время с появлением высокоселективных препаратов, таких как бисопролол и небиволол, расширились показания к применению БАБ у больных с полиорганной патологией. В частности, было показано, что бисопролол при наличии сопутствующего СД не оказывает негативного влияния ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы. Способность бисопролола вызывать обратное развитие ГЛЖ оказалась сравнимой с эффектами ингибиторов АПФ: на фоне лечения бисопрололом в течение 6 месяцев регресс ГЛЖ выявлен у 11% пациентов по сравнению с 7% в группе эналаприла. Причем на 10–14% гипертрофия ЛЖ уменьшалась в основном вследствие стабилизации АД. Бисопролол улучшает церебральную перфузию у больных с АГ. Селективные β-блокаторы, в отличие от неселективных, не оказывают клинически значимого влияния на параметры функции внешнего дыхания. Бисопролол, являясь на сегодняшний день самым кардиоселективным β-блокатором, не изменяет сопротивления дыхательных путей и не влияет на объем форсированного выдоха за 1 секунду у больных с хроническим обструктивным бронхитом. Еще одним нежелательным побочным эффектом БАБ является повышение периферического сосудистого сопротивления. Терапевтические возможности β-блокатора небиволола позволяют избежать этого благодаря выраженным вазодилатирующим свойствам за счет стимуляции образования оксида азота в сосудистой стенке. На фоне терапии небивололом сосудистое сопротивление снижается, уменьшается скорость пульсовой волны, это может свидетельствовать о снижении жесткости сосудистой стенки, что особенно важно в пожилом возрасте. Так же как и бисопролол, небиволол обладает метаболической нейтральностью и не снижает чувствительность к инсулину. В исследовании SENIORS на фоне лечения небивололом пожилых больных с ХСН отмечено снижение числа госпитализаций и сердечно-сосудистой смертности.
Еще одним представителем β-блокаторов, эффективность которого доказана в ряде многоцентровых исследований, является карведилол. Особенность препарата состоит в его неселективности и конкурентном антагонизме в отношении а1-адренорецепторов. Благодаря этому достигается сосудорасширяющий и вазодилатирующий эффект, способность улучшать периферическую микроциркуляцию и эндотелиальную функцию. Карведилолу следует отдавать предпочтение при наличии у больного застойной сердечной недостаточности, а также СД, т.к. он является третьим β-блокатором, не влияющим на углеводный обмен и инсулинорезистентность. На фоне лечения карведилолом не было отмечено ортостатической (старческой) гипотонии, чему способствует возможность подбора дозы путем титрования.
Группа антагонистов кальция (АК), благодаря особенностям фармакодинамики и гемодинамическим эффектам, имеет широкий спектр применения. Действие АК распространяется на различные физиологические процессы, в т.ч. на автоматизм синусового узла, возбудимость, проводимость и сократимость миокарда. В клинической практике широко востребовано кардиотропное и вазоселективное действие антагонистов кальция. Пожилой возраст рассматривается как одно из показаний к назначению дигидропиридиновых антагонистов кальция, эффективность которых продемонстрирована в многоцентровых контролируемых исследованиях (STONE, STOP-Hypertension-2, SYST-EUR, SHELL, INSIGHT, PREVENT). АК уменьшают выраженность стимулирующего влияния ангиотензина II на секрецию альдостерона. Одним из интересных перспективных аспектов в связи с данными об антиоксидантной активности и индукции внутриклеточного обмена липидов является влияние АК на процессы атерогенеза. Кроме того, реализации вышеуказанных клинических эффектов АК способствуют дополнительные фармакологические свойства, такие как способность вызывать регресс ГЛЖ, нефропротективное действие за счет снижения почечного перфузионного давления, антиагрегантное действие и улучшение когнитивных функций. АК улучшают гемодинамику и предотвращают развитие нарушений мозгового кровообращения за счет способности вызывать дилатацию терминальных отделов сосудистого русла в зоне стенозированного сосуда. Самым изученным и применяемым в клинической практике является амлодипин, причем его действие потенцируется в комбинированной терапии. Амлодипин входит в состав наиболее рациональных комбинаций при лечении АГ и ИБС, сочетаясь практически со всеми группами препаратов. В уже упоминавшемся исследовании ASCOT комбинация престариума и амлодипина за 5 лет терапии значительно превзошла в плане снижения общей смертности и риска сердечно-сосудистых исходов комбинацию атенолола и тиазидного диуретика. Совместное применение АК с БАБ является предпочтительным у больных с АГ и стабильной гипертонией, позволяя потенцировать, дополнять действие друг друга и нивелировать нежелательные побочные эффекты. Сочетание дигидропиридинов с диуретиками позволяет уменьшить негативное действие последних на углеводный и пуриновый обмен, а комбинация АК с ИАПФ или БРА является наиболее предпочтительной у больных с высоким риском ССО и ассоциированными заболеваниями.
Таким образом, при подборе оптимальной лекарственной терапии для пациентов в пожилом возрасте требуется тщательный контроль, оценка всех возможных рисков. Следует подчеркнуть, что многокомпонентная терапия должна обеспечивать постепенное достижение целевого АД и поэтапное улучшение качества жизни.
Таблица 1. Поражение органов-мишеней при АГ
|
Орган-мишень |
Признаки |
Осложнения |
|
Сердце |
ЭКГ- и ЭХО-КГ-признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, увеличение массы миокарда (концентрическая → эксцентрическая ГЛЖ) |
- ИБС. - Сердечная недостаточность. - Нарушения ритма. - Внезапная смерть |
|
Почки |
Нефроангиосклероз. Микроальбуминурия (30–300 мл/сут экскреция альбумина). Протеинурия (> 300 мл/сут) |
- Первично сморщенная почка. - Хроническая почечная недостаточность |
|
Сосуды головного мозга |
Микроангиопатии → дисциркуляторная энцефалопатия. Множественные лакунарные инфаркты мозга по КТ, увеличение ТИМ (толщины интима-медиа по данным дуплексного сканирования сонных артерий) |
- Транзиторная ишемическая атака. - Инсульт. - Сосудистая деменция |
|
Аорта. Периферические сосуды |
Эндотелиальная дисфункция → атеросклероз, формирование аневризм. Симптомы перемежающейся хромоты при поражении артерий н/к |
- Хроническая артериальная недостаточность сосудов н/к. - Расслаивающие аневризмы. - Ишемические осложнения, тромбоз аневризм брюшного отдела аорты
|
Таблица 2. Выбор рациональной комбинации препаратов при АГ в разных клинических ситуациях (в свете рекомендаций РМОАГ/ВНОК 2010)
|
Поражение органов-мишеней |
|
|
ГЛЖ |
БРА/ИАПФ + ТД и/или АК |
|
МАУ |
БРА/ИАПФ + ТД |
|
Протеинурия |
БРА/ИАПФ + ТД и/или АК + ТД |
|
Эндотелиальная дисфункция Атеросклероз |
БРА/ИАПФ + АК |
|
Ассоциированные клинические состояния |
|
|
Постинфарктный кардиосклероз |
БАБ + БРА/ИАПФ или БАБ + АК |
|
Перенесенное ОНМК |
АК + БРА/ИАПФ, БРА/ИАПФ/АК + ТД |
|
Сахарный диабет |
БРА/ИАПФ + АК, БАБ (бисопролол, небиволол, карведилол)
|
|
Сердечная недостаточность |
БРА/ИАПФ + ТД/ПД, БАБ + ТД/ПД, АК |
|
Заболевания периферических артерий |
АК + БРА/ИАПФ |
|
Сопутствующие заболевания |
|
|
ХОБЛ |
БРА + АК, БАБ по показаниям (бисопролол, небиволол)
|
|
Подагра |
АК (дигидропиридины) + БРА/ИАПФ |
