Н.А. ШОСТАК 1, А.А. КЛИМЕНКО 1, Н.А. ДЕМИДОВА 1, С.М. СОРОКОЛЕТОВ 1, 2, К.В. РАЗУМОВ 2, Н.М. БАБАДАЕВА 1
1 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, Москва
2 ГУЗ ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы
В статье представлены данные о частоте развития легочной гипертензии после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии, описаны врожденные и приобретенные аномалии коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом. Рассмотрены потенциальные факторы формирования хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, а также некоторые медицинские состояния и заболевания, способствующие развитию легочной гипертензии после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии.
Определение и классификация легочной гипертензии
Согласно определению Американской ассоциации сердца, под легочной гипертензией (ЛГ) понимают патологический симптомокомплекс, в основе которого лежит повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ЛА), что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности [1].
Последняя редакция классификации ЛГ принята на IV Всемирном симпозиуме по ЛГ в 2008 г., проходившем в Dana Point, США [2]. Согласно ей, выделяют 5 основных клинических типов ЛГ (табл. 1).
Данная классификация дает представление преимущественно об этиологических аспектах ЛГ и не в полной мере отражает патофизиологические механизмы ее формирования.
Для дифференциальной диагностики прекапиллярной и посткапиллярной форм ЛГ необходима дополнительная инвазивная оценка показателей давления заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК), транспульмонарного градиента давления (ТГД = СрДЛА – СрДЗЛК) и сердечного выброса (СВ) (табл. 2) [2].
Распространенность ХТЛГ
По частоте распространенности среди всех видов ЛГ ХТЛГ занимает последнее место. ХТЛГ развивается у 3 пациентов из 100, перенесших ТЭЛА (около 20 случаев на 1 млн населения) [3], однако в 30%, а по другим данным, в 40% случаев [4, 5] ХТЛГ развивается у пациентов с асимптомным венозным тромбоэмболизмом.
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ) является отдаленным осложнением тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), при котором неразрешившиеся эмболические массы фиброзируются и приводят к механической обструкции легочных артерий. Эта форма ЛГ диагностируется при повышении среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст., сохраняющегося через 3 месяца и позднее после перенесенной ТЭЛА, доказанной с помощью вентилляционно-перфузионной сцинтиграфии легких или ангиопульмонографии [6].
Этиология и факторы риска
Обычно резорбция тромбов происходит с помощью локального тромболизиса с полным восстановлением проходимости легочного артериального русла. Однако в некоторых случаях по невыясненным причинам лизиса не происходит, и эмболы превращаются в организованные сгустки внутри ЛА. Возможно, в этот процесс вносят вклад нарушения гемостаза или фибринолиза, а также рецидивирующие эмболии [7].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению врожденных и приобретенных аномалий коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом и ХТЛГ.
Факторы риска венозного тромбоэмболизма включают:
• дефицит антитромбина,
• мутацию в гене протромбина (G20210A),
• дефицит протеина С (АПС) и S,
• дисфибриногенемию,
• мутацию V Leiden,
• гипергомоцистеинемию,
• повышенное содержание факторов VIII, IX, XI,
• наличие антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта [8]
Фактор V Leiden и мутация в гене протромбина (G20210A) являются генетическими тромбофилиями, ассоциирующимися с повышением прокоагулянтной активности крови. Вследствие точечной мутации гена V фактор утрачивает способность инактивироваться протеином С, что способствует повышению уровня активированного фактора V в плазме и усилению образования тромбина. Риск развития венозных тромбозов у гетерозигот при этой аномалии возрастает в 3–8 раз, у гомозигот – в 80 раз. Мутация в гене протромбина (PTG20210A) ассоциируется с повышением плазменного уровня протромбина, что способствует в случае гетерозиготной мутации повышению риска венозных тромбозов в 3 раза [9].
Остается неясным вопрос о влиянии тромбофилий на процесс формирования и прогрессирования ХТЛГ [10] Так, в исследовании Lang I.M. и соавт., включавшем небольшое количество пациентов, не было выявлено повышения частоты встречаемости фактора V Leiden по сравнению с группой контроля [11] В исследовании Suntharalingam J. и соавт. на большой популяции больных (214 пациентов с ХТЛГ и 200 здоровых человек группы контроля) было показано, что при ХТЛГ частота встречаемости мутации V Leiden выше, чем в группе контроля, однако эти различия не были достоверны (p = 0,051) [12] Позднее Wong C.L. и соавт. было выявлено, что у 29% пациентов с ХТЛГ имелась гетерозиготная мутация в гене фактора V Leiden, а при ЛГ, не связанной с ТЭЛА, частота встречаемости этой мутации составила всего 7,8%, но в этом исследовании был небольшой объем выборки [12]
Существование дефицита антитромбина, естественного антикоагулянта, который в норме связывается с тромбином и некоторыми активированными факторами свертывающей системы крови, приводит к увеличению риска венозной тромбоэмболии в 19–50 раз [13].
Данные о выявлении антифосфолипидных антител в крови больных ХТЛГ противоречивы. Так, в исследовании Wong C.L. и соавт., включавшем 45 больных ХТЛГ, повышение уровня антител к фосфолипидам не было отмечено [14] Однако в более ранней работе Wolf M. и соавт. было показано, что из 116 больных, страдающих ХТЛГ, у 21,5% выявлялись повышенные титры антикардиолипиновых антител, причем у половины из них титр антител был высоким. Повышенные титры антикардиолипиновых антител у пациентов с ХТЛГ сочетались с выявлением волчаночного антикоагулянта [15]
Фактор VIII в 4 раза ускоряет активацию промежуточного фактора IXа в фактор X. Устойчивость и активность фактора VIII в значительной мере зависит от фактора фон Виллебрандта, адгезивного гликопротеида, синтезируемого мегакариоцитами и эндотелиальными клетками. Фактор VIII играет важную роль в патогенезе ХТЛГ, участвуя в развитии вторичного тромбоза in situ, являющегося пусковым механизмом для формирования ХТЛГ [16] Повышенный уровень фактора VIII и фактора фон Виллебрандта (более 1,5 ед/мл) был выявлен у пациентов с ХПЛГ в исследовании Wong C.L. и соавт., причем это повышение не было ассоциировано с повышением уровня фибриногена, функциональным классом ЛГ в отличие от пациентов с нетромботической этиологией ЛГ, что также доказывает, по мнению авторов, первостепенную роль тромбоза в патофизиологии ХТЛГ. Высокое содержание фактора VIII в плазме при ХТЛГ генетически детерминировано и не является следствием эндотелиальной дисфункции, как при идиопатической ЛГ, поскольку сохраняется после тромбэндартерэктомии [14]
Также было выявлено, что различные аномалии структуры фибрина могут приводить к развитию ХТЛГ после перенесенной ТЭЛА. В исследовании Timothy A. и соавт. у 15% пациентов с ХТЛГ обнаружены 5 различных видов дисфибриногенемий [17] Аномальный фибриноген в кровяном сгустке приводит к тому, что волокна фибрина становятся более толстыми и хуже подвергаются лизису [18]
Помимо нарушения коагуляции в формировании ХТЛГ обсуждаются такие потенциальные факторы риска, как:
• рецидивирующий характер эмболии,
• большой перфузионный дефицит,
• молодой возраст пациентов,
• идиопатический характер легочной эмболии.
Неоднократно было показано, что рецидивирующая ТЭЛА ассоциируется с повышением риска развития ХТЛГ [19, 20] Частота рецидивов тромбоэмболии после первого эпизода даже на фоне применения оральных антикоагулянтов через 6 месяцев и через год составляет 6,5 и 8% соответственно, а уровень смертности – 12,5 и 13,4% соответственно [19]
В популяционном исследовании, включающем 687 пациентов с ХТЛГ, наряду с рецидивирующей ТЭЛА, с повышенным риском этого заболевания ассоциировались также следующие состояния:
• спленэктомия,
• желудочково-предсердные шунты для лечения гидроцефалии,
• инфицированный водитель ритма,
• хронические воспалительные заболевания, такие как остеомиелит и воспалительные заболевания кишечника,
• миелопролиферативные заболевания,
• выявление волчаночного антикоагулянта или антифосфолипидных антител [21]
В исследовании Bonderman D. и соавт. к вышеперечисленным факторам риска развития ХПЛГ были добавлены такие состояния, как терапия тиреоидными гормонами и указание в анамнезе на злокачественное новообразование [22]
Клиническая картина и алгоритм диагностики
Клинические проявления ХТЛГ неспецифичны и появляются в среднем через 2 года после перенесенной ТЭЛА, сопровождающейся симптомами [23]. Наиболее часто ХТЛГ диагностируется у лиц молодого и среднего возраста, не отягощенных до развития ТЭЛА никакими другими заболеваниями, что демонстрирует высокую социальную значимость данной патологии. Смертность пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХТЛГ остается высокой: в случае медикаментозного лечения 25% пациентов погибает через 3 года, а после проведения тромбэндартерэктомии – через 6 лет после установления диагноза [24]. У многих пациентов с ХТЛГ симптомы заболевания развиваются поздно, и пациенты поступают в клинику уже с признаками декомпенсации ПЖСН. Ранняя диагностика такого течения заболевания еще не разработана. Важно, что у многих больных с ХТЛГ в анамнезе нет указаний на перенесенную ТЭЛА, что затрудняет своевременную диагностику заболевания (табл. 3).
Наиболее часто больные ХТЛГ предъявляют жалобы на одышку, слабость, головокружение, боли в грудной клетке, обмороки. Одышка является наиболее частым клиническим проявлением этого состояния. Причиной одышки служит легочно-сердечная недостаточность. При повышении СДЛА свыше 75 мм рт. ст. пациентов может беспокоить кашель, провоцирующийся физической нагрузкой. У 25% больных появля¬ется кровохарканье, связанное с разрывом бронхолегочных артериальных коллатералей при высокой ЛГ или с развитием инфарктной пневмонии. При тяжелой гипоксемии (РаО2 < 60 мм рт. ст.) появляется цианоз кожных покровов. Боли в грудной клетке, локализующиеся за грудиной или в области сердца, могут быть связаны как с недостаточным кровоснабжением гипертрофированного ПЖ, так и с изменениями плевры после перенесенных инфарктных пневмоний. Акцент II тона над ЛА является частым клини¬ческим проявлением ЛГ любой этиологии. В случае развития выраженной гипертрофии миокарда ПЖ, когда увеличивается время изгнания крови из желудочка, появляется расщепление II тона над ЛА. При высокой ЛГ и прогрессирующей трикуспидальной регургитации наблюдается расширение и пульсация яремных вен. Тяжесть клинических проявлений при ХТЛГ зависит от объема поражения легочного сосудистого русла, степени нарушения газообмена, функционального состояния ПЖ до ТЭЛА.
Подходы к терапии
Все случаи ХТЛГ должны быть проанализированы для возможного проведения хирургической коррекции заболевания – легочной эндартерэктомии. Также показано, что всем больным ХТЛГ рекомендован пожизненный прием антикоагулянтов (если назначается варфарин, то контроль МНО на уровне 2,0–3,0).
В качестве вазодилататоров рекомендуется назначение блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового и бензотиазепинового ряда с минимальных доз с постепенным увеличением до максимальной терапевтической.
В случаях неоперабельной ХТЛГ, а также в предоперационном периоде больным могут назначаться ЛАГ-специфические (препараты, разработанные для лечения легочной артериальной гипертензии) средства. Наиболее часто при ХТЛГ обсуждается возможность применения бозентана, ингаляционного илопроста, силденафила (табл. 4).
Одним из важных и новых направлений в лечении ХТЛГ является применение простаноидов (мощные эндогенные вазодилататоры), лекарственных препаратов, способствующих образованию оксида азота (предотвращают деградацию цГМФ, вызывая снижение ЛСС и перегрузки ПЖ), антагонистов рецепторов эндотелина (блокируют экспрессию эндотелина-1 в ЛА, обладают антипролиферативным и антифибротическим эффектами) [1, 2].
Простаноиды – вазодилататоры с целым спектром дополнительных эффектов: антиагрегационным, антипролиферативным, цитопротективным. Благодаря этому простаноиды не только успешно снижают давление в легочной артерии, но и замедляют ремоделирование легочных сосудов, препятствуют тромбообразованию в них.
Среди всех простаноидов значимое предпочтение отдается ингаляционному илопросту, т. к. необходимость постоянных внутривенных инфузий ведет к инфекционным осложнениям и значительному удорожанию лечения, при том что простаноиды сами по себе являются дорогостоящими препаратами. Этот препарат впервые подтвердил благоприятное влияние на функциональные возможности пациентов в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном Olschewski H. и соавт., где илопрост применялся ингаляционно у больных с легочной гипертензией различной этиологии (идиопатической, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, с приемом анорексигенных веществ, с неоперабельной хронической тромбоэмболией легочных артерий) [30, 31]. В исследовании было показано значительное и достоверное улучшение функциональных показателей на фоне приема илопроста по сравнению с плацебо. Частота регистрации комбинированной конечной точки (снижение ФК на один уровень и улучшение теста 6-минутной ходьбы как минимум на 10% при отсутствии признаков клинического ухудшения) составила 16,8% в группе илопроста и 4,9% в группе плацебо (p = 0,007), а влияние препарата на результаты теста 6-минутной ходьбы выразились в их увеличении в среднем на 36 м (p = 0,007). Эти преимущества илопроста были обусловлены как улучшением функциональных показателей на фоне его приема, так и их прогрессирующим ухудшением в группе плацебо.
Препарат илопрост используется в виде ингаляций при лечении среднетяжелой и тяжелой стадии легочной гипертензии в случае идиопатической легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), наследственной ЛАГ, в случае артериальной легочной гипертензии, обусловленной заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов, при ХТЛГ, когда отсутствует возможность хирургического лечения.
Каждый сеанс ингаляционной терапии начинают с применения илопроста в дозе 2,5 мкг, доставляемого через мундштук небулайзера. Доза илопроста может быть увеличена до 5 мкг в соответствии с индивидуальной потребностью и переносимостью. Ингаляции следует проводить от 6 до 9 раз в день в течение 4–10 минут в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и переносимостью препарата. Чтобы минимизировать случайное воздействие препарата, рекомендуется использовать илопрост в небулайзерах, снабженных фильтром или ингаляционно-пусковой системой, а также хорошо проветривать помещение. Следует внимательно наблюдать за пациентами с низким системным артериальным давлением во избежание усугубления гипотензии.
В случае развития хронической правожелудочковой недостаточности у больного ХТЛГ применяются все виды медикаментозной терапии, классически используемые при сердечной недостаточности (диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и др.).
Заключение
Междисциплинарность проблемы диагностики и лечения больных ЛГ требует создания региональных центров, обладающих необходимым уровнем оснащенности, имеющих высококвалифицированных специалистов в области легочной гипертензии, обладающих навыками работы с ЛАГ-специфическими препаратами, для обеспечения своевременной и высококачественной помощи больным.
Литература
1. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association // Circulation 2009; 119: 2250–2294.
2. Galiè N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation // Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537.
3. Lang I.M., Klepetko W. Update on chronic thromboembolic pulmonary hypertension, a frequently undiagnosed condition // Rev Esp Cardiol 2009; 62(2): 120–125.
4. Auger W.R., Fedullo P.F. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Semin Respir Crit Care Med 2009; 30(4): 471–483.
5. Dartevelle P., Fadel E., Mussot S. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur Respir J 2004; 23(4): 637–648.
6. Lang I.M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension – not so rare after all // N Engl J Med 2004; 350(22): 2236–2238.
7. Dartevelle P., Fadel E., Mussot S. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur Respir J 2004; 23: 637–648.
8. Simpson E.L., Stevenson M.D., Rawdin A., Papaioannou D. Thrombophilia testing in people with venous thromboembolism: systematic review and cost-effectiveness analysis // Health Technology Assessment 2009; 13: 2.
9. Martinelli I., Bucciarelli P., Margaglione M. et al. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both // Br J Haematol 2000; 111: 1223–9.
10. Lang I., Kerr K. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 568–570.
11. Lang I.M., Klepetko W., Pabinger I. No increased prevalence of the factor V mutation in chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) // Thromb Haemost 1996; 76: 476–477.
12. Suntharalingam J., Goldsmith K., van Marion V. et al. Fibrinogen Aα Thr312Ala polymorphism is associated with chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur Respir J 2008; 31: 736–741.
13. Mansilha A., Araujo F., Severo M. et al. Genetic polymorphisms and risk of recurrent deep venous thrombosis in young people: prospective cohort study // Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 30: 545–549.
14. Wong C.L., Szydlo R., Gibbs S., Laffan M. Hereditary and acquired thrombotic risk factors for Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21(3): 201–6.
15. Wolf M., Boyer-Neumann C., Parent F. et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension // Eur Respir J 2000; 15: 395–399.
16. Egermayer P., Peacock A.J. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis // Eur Respir J 2000; 15: 440–8.
17. Morris T., Marsh J., Chiles P. et al. High prevalence of dysfibrinogenemia among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Thrombosis and Hemostasis 2009; 114(9): 1929–36.
18. Carr M.E. Jr., Alving B.M. Effect of fibrin structure on plasmin-mediated dissolution of plasma clots // Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6(6): 567–573.
19. Pengo V., Lensing A.W., Prins M.H. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism // N Engl J Med 2004; 350: 2257–2264.
20. Fedullo P.F., Auger W.R., Kerr K.M., Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // N Engl J Med 2001; 345: 1465–72.
21. Bonderman D., Skoro-Sajer N., Jakowitsch J. Predictors of Outcome in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Circulation 2007; 115: 2153-2158.
22. Bonderman D., Wilkens H., Wakounig S., et al. Eur Respir J. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33(2): 325-31.
23. Tapson V.F., Humbert M. Incidence and prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from acute to chronic pulmonary embolism. Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):564-567.
24. Riedel M. Indications for pulmonary endarterectomy (letter). J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126(4):1227-1228.
25. Jaïs X., D'Armini A.M., Jansa P., et al.; Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension Study Group. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFIT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–2134.
26. Hughes R.J., Jais X., Bonderman D., et al. The efficacy of bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a 1-year follow-up study. Eur Respir J 2006; 28:138–143.
27. Suntharalingam J., Treacy C.M., Doughty N.J., et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2008;134:229–236.
28. Reichenberger F., Voswinckel R., Enke B., et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2007; 30:922–927.
29. Bresser P., Pepke-Zaba J., Jaïs X., et al. Medical therapies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an evolving treatment paradigm. Proc Am Thorac Soc 2006;3:594–600.
30. Olschewski H., Simonneau G., Galie N. et al. Inhaled iloprost for severepulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322–9.
31. Hoeper M.M., Schwarze M., Ehlerding S. et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue // N Engl J Med 2000; 342: 1866–70.
1 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, Москва
2 ГУЗ ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы
В статье представлены данные о частоте развития легочной гипертензии после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии, описаны врожденные и приобретенные аномалии коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом. Рассмотрены потенциальные факторы формирования хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, а также некоторые медицинские состояния и заболевания, способствующие развитию легочной гипертензии после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии.
Определение и классификация легочной гипертензии
Согласно определению Американской ассоциации сердца, под легочной гипертензией (ЛГ) понимают патологический симптомокомплекс, в основе которого лежит повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ЛА), что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности [1].
Последняя редакция классификации ЛГ принята на IV Всемирном симпозиуме по ЛГ в 2008 г., проходившем в Dana Point, США [2]. Согласно ей, выделяют 5 основных клинических типов ЛГ (табл. 1).
Данная классификация дает представление преимущественно об этиологических аспектах ЛГ и не в полной мере отражает патофизиологические механизмы ее формирования.
Для дифференциальной диагностики прекапиллярной и посткапиллярной форм ЛГ необходима дополнительная инвазивная оценка показателей давления заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК), транспульмонарного градиента давления (ТГД = СрДЛА – СрДЗЛК) и сердечного выброса (СВ) (табл. 2) [2].
Распространенность ХТЛГ
По частоте распространенности среди всех видов ЛГ ХТЛГ занимает последнее место. ХТЛГ развивается у 3 пациентов из 100, перенесших ТЭЛА (около 20 случаев на 1 млн населения) [3], однако в 30%, а по другим данным, в 40% случаев [4, 5] ХТЛГ развивается у пациентов с асимптомным венозным тромбоэмболизмом.
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ) является отдаленным осложнением тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), при котором неразрешившиеся эмболические массы фиброзируются и приводят к механической обструкции легочных артерий. Эта форма ЛГ диагностируется при повышении среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст., сохраняющегося через 3 месяца и позднее после перенесенной ТЭЛА, доказанной с помощью вентилляционно-перфузионной сцинтиграфии легких или ангиопульмонографии [6].
Этиология и факторы риска
Обычно резорбция тромбов происходит с помощью локального тромболизиса с полным восстановлением проходимости легочного артериального русла. Однако в некоторых случаях по невыясненным причинам лизиса не происходит, и эмболы превращаются в организованные сгустки внутри ЛА. Возможно, в этот процесс вносят вклад нарушения гемостаза или фибринолиза, а также рецидивирующие эмболии [7].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению врожденных и приобретенных аномалий коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом и ХТЛГ.
Факторы риска венозного тромбоэмболизма включают:
• дефицит антитромбина,
• мутацию в гене протромбина (G20210A),
• дефицит протеина С (АПС) и S,
• дисфибриногенемию,
• мутацию V Leiden,
• гипергомоцистеинемию,
• повышенное содержание факторов VIII, IX, XI,
• наличие антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта [8]
Фактор V Leiden и мутация в гене протромбина (G20210A) являются генетическими тромбофилиями, ассоциирующимися с повышением прокоагулянтной активности крови. Вследствие точечной мутации гена V фактор утрачивает способность инактивироваться протеином С, что способствует повышению уровня активированного фактора V в плазме и усилению образования тромбина. Риск развития венозных тромбозов у гетерозигот при этой аномалии возрастает в 3–8 раз, у гомозигот – в 80 раз. Мутация в гене протромбина (PTG20210A) ассоциируется с повышением плазменного уровня протромбина, что способствует в случае гетерозиготной мутации повышению риска венозных тромбозов в 3 раза [9].
Остается неясным вопрос о влиянии тромбофилий на процесс формирования и прогрессирования ХТЛГ [10] Так, в исследовании Lang I.M. и соавт., включавшем небольшое количество пациентов, не было выявлено повышения частоты встречаемости фактора V Leiden по сравнению с группой контроля [11] В исследовании Suntharalingam J. и соавт. на большой популяции больных (214 пациентов с ХТЛГ и 200 здоровых человек группы контроля) было показано, что при ХТЛГ частота встречаемости мутации V Leiden выше, чем в группе контроля, однако эти различия не были достоверны (p = 0,051) [12] Позднее Wong C.L. и соавт. было выявлено, что у 29% пациентов с ХТЛГ имелась гетерозиготная мутация в гене фактора V Leiden, а при ЛГ, не связанной с ТЭЛА, частота встречаемости этой мутации составила всего 7,8%, но в этом исследовании был небольшой объем выборки [12]
Существование дефицита антитромбина, естественного антикоагулянта, который в норме связывается с тромбином и некоторыми активированными факторами свертывающей системы крови, приводит к увеличению риска венозной тромбоэмболии в 19–50 раз [13].
Данные о выявлении антифосфолипидных антител в крови больных ХТЛГ противоречивы. Так, в исследовании Wong C.L. и соавт., включавшем 45 больных ХТЛГ, повышение уровня антител к фосфолипидам не было отмечено [14] Однако в более ранней работе Wolf M. и соавт. было показано, что из 116 больных, страдающих ХТЛГ, у 21,5% выявлялись повышенные титры антикардиолипиновых антител, причем у половины из них титр антител был высоким. Повышенные титры антикардиолипиновых антител у пациентов с ХТЛГ сочетались с выявлением волчаночного антикоагулянта [15]
Фактор VIII в 4 раза ускоряет активацию промежуточного фактора IXа в фактор X. Устойчивость и активность фактора VIII в значительной мере зависит от фактора фон Виллебрандта, адгезивного гликопротеида, синтезируемого мегакариоцитами и эндотелиальными клетками. Фактор VIII играет важную роль в патогенезе ХТЛГ, участвуя в развитии вторичного тромбоза in situ, являющегося пусковым механизмом для формирования ХТЛГ [16] Повышенный уровень фактора VIII и фактора фон Виллебрандта (более 1,5 ед/мл) был выявлен у пациентов с ХПЛГ в исследовании Wong C.L. и соавт., причем это повышение не было ассоциировано с повышением уровня фибриногена, функциональным классом ЛГ в отличие от пациентов с нетромботической этиологией ЛГ, что также доказывает, по мнению авторов, первостепенную роль тромбоза в патофизиологии ХТЛГ. Высокое содержание фактора VIII в плазме при ХТЛГ генетически детерминировано и не является следствием эндотелиальной дисфункции, как при идиопатической ЛГ, поскольку сохраняется после тромбэндартерэктомии [14]
Также было выявлено, что различные аномалии структуры фибрина могут приводить к развитию ХТЛГ после перенесенной ТЭЛА. В исследовании Timothy A. и соавт. у 15% пациентов с ХТЛГ обнаружены 5 различных видов дисфибриногенемий [17] Аномальный фибриноген в кровяном сгустке приводит к тому, что волокна фибрина становятся более толстыми и хуже подвергаются лизису [18]
Помимо нарушения коагуляции в формировании ХТЛГ обсуждаются такие потенциальные факторы риска, как:
• рецидивирующий характер эмболии,
• большой перфузионный дефицит,
• молодой возраст пациентов,
• идиопатический характер легочной эмболии.
Неоднократно было показано, что рецидивирующая ТЭЛА ассоциируется с повышением риска развития ХТЛГ [19, 20] Частота рецидивов тромбоэмболии после первого эпизода даже на фоне применения оральных антикоагулянтов через 6 месяцев и через год составляет 6,5 и 8% соответственно, а уровень смертности – 12,5 и 13,4% соответственно [19]
В популяционном исследовании, включающем 687 пациентов с ХТЛГ, наряду с рецидивирующей ТЭЛА, с повышенным риском этого заболевания ассоциировались также следующие состояния:
• спленэктомия,
• желудочково-предсердные шунты для лечения гидроцефалии,
• инфицированный водитель ритма,
• хронические воспалительные заболевания, такие как остеомиелит и воспалительные заболевания кишечника,
• миелопролиферативные заболевания,
• выявление волчаночного антикоагулянта или антифосфолипидных антител [21]
В исследовании Bonderman D. и соавт. к вышеперечисленным факторам риска развития ХПЛГ были добавлены такие состояния, как терапия тиреоидными гормонами и указание в анамнезе на злокачественное новообразование [22]
Клиническая картина и алгоритм диагностики
Клинические проявления ХТЛГ неспецифичны и появляются в среднем через 2 года после перенесенной ТЭЛА, сопровождающейся симптомами [23]. Наиболее часто ХТЛГ диагностируется у лиц молодого и среднего возраста, не отягощенных до развития ТЭЛА никакими другими заболеваниями, что демонстрирует высокую социальную значимость данной патологии. Смертность пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХТЛГ остается высокой: в случае медикаментозного лечения 25% пациентов погибает через 3 года, а после проведения тромбэндартерэктомии – через 6 лет после установления диагноза [24]. У многих пациентов с ХТЛГ симптомы заболевания развиваются поздно, и пациенты поступают в клинику уже с признаками декомпенсации ПЖСН. Ранняя диагностика такого течения заболевания еще не разработана. Важно, что у многих больных с ХТЛГ в анамнезе нет указаний на перенесенную ТЭЛА, что затрудняет своевременную диагностику заболевания (табл. 3).
Наиболее часто больные ХТЛГ предъявляют жалобы на одышку, слабость, головокружение, боли в грудной клетке, обмороки. Одышка является наиболее частым клиническим проявлением этого состояния. Причиной одышки служит легочно-сердечная недостаточность. При повышении СДЛА свыше 75 мм рт. ст. пациентов может беспокоить кашель, провоцирующийся физической нагрузкой. У 25% больных появля¬ется кровохарканье, связанное с разрывом бронхолегочных артериальных коллатералей при высокой ЛГ или с развитием инфарктной пневмонии. При тяжелой гипоксемии (РаО2 < 60 мм рт. ст.) появляется цианоз кожных покровов. Боли в грудной клетке, локализующиеся за грудиной или в области сердца, могут быть связаны как с недостаточным кровоснабжением гипертрофированного ПЖ, так и с изменениями плевры после перенесенных инфарктных пневмоний. Акцент II тона над ЛА является частым клини¬ческим проявлением ЛГ любой этиологии. В случае развития выраженной гипертрофии миокарда ПЖ, когда увеличивается время изгнания крови из желудочка, появляется расщепление II тона над ЛА. При высокой ЛГ и прогрессирующей трикуспидальной регургитации наблюдается расширение и пульсация яремных вен. Тяжесть клинических проявлений при ХТЛГ зависит от объема поражения легочного сосудистого русла, степени нарушения газообмена, функционального состояния ПЖ до ТЭЛА.
Подходы к терапии
Все случаи ХТЛГ должны быть проанализированы для возможного проведения хирургической коррекции заболевания – легочной эндартерэктомии. Также показано, что всем больным ХТЛГ рекомендован пожизненный прием антикоагулянтов (если назначается варфарин, то контроль МНО на уровне 2,0–3,0).
В качестве вазодилататоров рекомендуется назначение блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового и бензотиазепинового ряда с минимальных доз с постепенным увеличением до максимальной терапевтической.
В случаях неоперабельной ХТЛГ, а также в предоперационном периоде больным могут назначаться ЛАГ-специфические (препараты, разработанные для лечения легочной артериальной гипертензии) средства. Наиболее часто при ХТЛГ обсуждается возможность применения бозентана, ингаляционного илопроста, силденафила (табл. 4).
Одним из важных и новых направлений в лечении ХТЛГ является применение простаноидов (мощные эндогенные вазодилататоры), лекарственных препаратов, способствующих образованию оксида азота (предотвращают деградацию цГМФ, вызывая снижение ЛСС и перегрузки ПЖ), антагонистов рецепторов эндотелина (блокируют экспрессию эндотелина-1 в ЛА, обладают антипролиферативным и антифибротическим эффектами) [1, 2].
Простаноиды – вазодилататоры с целым спектром дополнительных эффектов: антиагрегационным, антипролиферативным, цитопротективным. Благодаря этому простаноиды не только успешно снижают давление в легочной артерии, но и замедляют ремоделирование легочных сосудов, препятствуют тромбообразованию в них.
Среди всех простаноидов значимое предпочтение отдается ингаляционному илопросту, т. к. необходимость постоянных внутривенных инфузий ведет к инфекционным осложнениям и значительному удорожанию лечения, при том что простаноиды сами по себе являются дорогостоящими препаратами. Этот препарат впервые подтвердил благоприятное влияние на функциональные возможности пациентов в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном Olschewski H. и соавт., где илопрост применялся ингаляционно у больных с легочной гипертензией различной этиологии (идиопатической, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, с приемом анорексигенных веществ, с неоперабельной хронической тромбоэмболией легочных артерий) [30, 31]. В исследовании было показано значительное и достоверное улучшение функциональных показателей на фоне приема илопроста по сравнению с плацебо. Частота регистрации комбинированной конечной точки (снижение ФК на один уровень и улучшение теста 6-минутной ходьбы как минимум на 10% при отсутствии признаков клинического ухудшения) составила 16,8% в группе илопроста и 4,9% в группе плацебо (p = 0,007), а влияние препарата на результаты теста 6-минутной ходьбы выразились в их увеличении в среднем на 36 м (p = 0,007). Эти преимущества илопроста были обусловлены как улучшением функциональных показателей на фоне его приема, так и их прогрессирующим ухудшением в группе плацебо.
Препарат илопрост используется в виде ингаляций при лечении среднетяжелой и тяжелой стадии легочной гипертензии в случае идиопатической легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), наследственной ЛАГ, в случае артериальной легочной гипертензии, обусловленной заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов, при ХТЛГ, когда отсутствует возможность хирургического лечения.
Каждый сеанс ингаляционной терапии начинают с применения илопроста в дозе 2,5 мкг, доставляемого через мундштук небулайзера. Доза илопроста может быть увеличена до 5 мкг в соответствии с индивидуальной потребностью и переносимостью. Ингаляции следует проводить от 6 до 9 раз в день в течение 4–10 минут в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и переносимостью препарата. Чтобы минимизировать случайное воздействие препарата, рекомендуется использовать илопрост в небулайзерах, снабженных фильтром или ингаляционно-пусковой системой, а также хорошо проветривать помещение. Следует внимательно наблюдать за пациентами с низким системным артериальным давлением во избежание усугубления гипотензии.
В случае развития хронической правожелудочковой недостаточности у больного ХТЛГ применяются все виды медикаментозной терапии, классически используемые при сердечной недостаточности (диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и др.).
Заключение
Междисциплинарность проблемы диагностики и лечения больных ЛГ требует создания региональных центров, обладающих необходимым уровнем оснащенности, имеющих высококвалифицированных специалистов в области легочной гипертензии, обладающих навыками работы с ЛАГ-специфическими препаратами, для обеспечения своевременной и высококачественной помощи больным.
Литература
1. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association // Circulation 2009; 119: 2250–2294.
2. Galiè N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation // Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537.
3. Lang I.M., Klepetko W. Update on chronic thromboembolic pulmonary hypertension, a frequently undiagnosed condition // Rev Esp Cardiol 2009; 62(2): 120–125.
4. Auger W.R., Fedullo P.F. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Semin Respir Crit Care Med 2009; 30(4): 471–483.
5. Dartevelle P., Fadel E., Mussot S. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur Respir J 2004; 23(4): 637–648.
6. Lang I.M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension – not so rare after all // N Engl J Med 2004; 350(22): 2236–2238.
7. Dartevelle P., Fadel E., Mussot S. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur Respir J 2004; 23: 637–648.
8. Simpson E.L., Stevenson M.D., Rawdin A., Papaioannou D. Thrombophilia testing in people with venous thromboembolism: systematic review and cost-effectiveness analysis // Health Technology Assessment 2009; 13: 2.
9. Martinelli I., Bucciarelli P., Margaglione M. et al. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both // Br J Haematol 2000; 111: 1223–9.
10. Lang I., Kerr K. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 568–570.
11. Lang I.M., Klepetko W., Pabinger I. No increased prevalence of the factor V mutation in chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) // Thromb Haemost 1996; 76: 476–477.
12. Suntharalingam J., Goldsmith K., van Marion V. et al. Fibrinogen Aα Thr312Ala polymorphism is associated with chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur Respir J 2008; 31: 736–741.
13. Mansilha A., Araujo F., Severo M. et al. Genetic polymorphisms and risk of recurrent deep venous thrombosis in young people: prospective cohort study // Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 30: 545–549.
14. Wong C.L., Szydlo R., Gibbs S., Laffan M. Hereditary and acquired thrombotic risk factors for Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21(3): 201–6.
15. Wolf M., Boyer-Neumann C., Parent F. et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension // Eur Respir J 2000; 15: 395–399.
16. Egermayer P., Peacock A.J. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis // Eur Respir J 2000; 15: 440–8.
17. Morris T., Marsh J., Chiles P. et al. High prevalence of dysfibrinogenemia among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Thrombosis and Hemostasis 2009; 114(9): 1929–36.
18. Carr M.E. Jr., Alving B.M. Effect of fibrin structure on plasmin-mediated dissolution of plasma clots // Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6(6): 567–573.
19. Pengo V., Lensing A.W., Prins M.H. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism // N Engl J Med 2004; 350: 2257–2264.
20. Fedullo P.F., Auger W.R., Kerr K.M., Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // N Engl J Med 2001; 345: 1465–72.
21. Bonderman D., Skoro-Sajer N., Jakowitsch J. Predictors of Outcome in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Circulation 2007; 115: 2153-2158.
22. Bonderman D., Wilkens H., Wakounig S., et al. Eur Respir J. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33(2): 325-31.
23. Tapson V.F., Humbert M. Incidence and prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from acute to chronic pulmonary embolism. Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):564-567.
24. Riedel M. Indications for pulmonary endarterectomy (letter). J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126(4):1227-1228.
25. Jaïs X., D'Armini A.M., Jansa P., et al.; Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension Study Group. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFIT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–2134.
26. Hughes R.J., Jais X., Bonderman D., et al. The efficacy of bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a 1-year follow-up study. Eur Respir J 2006; 28:138–143.
27. Suntharalingam J., Treacy C.M., Doughty N.J., et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2008;134:229–236.
28. Reichenberger F., Voswinckel R., Enke B., et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2007; 30:922–927.
29. Bresser P., Pepke-Zaba J., Jaïs X., et al. Medical therapies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an evolving treatment paradigm. Proc Am Thorac Soc 2006;3:594–600.
30. Olschewski H., Simonneau G., Galie N. et al. Inhaled iloprost for severepulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322–9.
31. Hoeper M.M., Schwarze M., Ehlerding S. et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue // N Engl J Med 2000; 342: 1866–70.
