Баланс эффективности и безопасности профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий: возможности апиксабана. Вопросы и ответы.

ЯВЕЛОВ И.С. д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Инсульт является одним из наиболее серьезных сердечно-сосудистых событий с тяжелыми последствиями, вплоть до паралича и летального исхода. К группе пациентов высокого риска развития инсульта относятся больные с фибрилляцией предсердий, что делает профилактику инсульта у этой категории больных особенно актуальной. В статье обсуждены основные вопросы эффективности и безопасности применения апиксабана с целью профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.

Какова вероятность инсульта у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий?

Опасность инсульта у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) не одинакова и зависит от наличия сердечно-сосудистых факторов риска. Для ее оценки рекомендуется шкала CHA2DS2-VASc [1-3]. Отсутствие клинических факторов риска, входящих в состав этой шкалы, указывает на достаточно низкую вероятность инсульта. При этом женский пол не свидетельствует о повышенном риске инсульта, если у больной нет других предрасполагающих факторов, входящих в состав шкалы CHA2DS2-VASc.

Кому показана профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий?

Профилактику инсульта необходимо проводить больным, у которых сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составляет как минимум 2 [1-3]. При наличии 1 балла по шкале CHA2DS2-VASc (за исключением больных женского пола, не имеющих дополнительных факторов риска) целесообразность профилактики не столь очевидна, однако рассмотреть ее возможность настоятельно рекомендуется. Недавно получено свидетельство в пользу такой точки зрения. При анализе базы данных национальной страховой компании Тайваня, включавшей сведения о 186570 больных, не принимавших антиагрегантов и антикоагулянтов, были отобраны 12935 мужчин с 1 баллом по шкале CHA2DS2-VASc и 7900 женщин с 2 баллами по шкале CHA2DS2-VASc, из которых 1 балл соответствовал женскому полу [4]. Наличие одного дополнительного фактора риска, “весящего” 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc, свидетельствовало о примерно двукратном увеличении риска ишемического инсульта, частота которого превышала 2,5% в год как у мужчин, так и у женщин. Это было справедливо и для каждого отдельно взятого фактора риска (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст от 65 до 74 лет, сахарный диабет, сосудистое заболевание), среди которых наиболее значимым оказался возраст (рис. 1).

Можно ли в профилактике инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий обойтись без антикоагулянтов?

Длительное (неопределенно долгое) применение пероральных антикоагулянтов – наиболее действенный способ медикаментозного предупреждения инсульта и кардиоэмболических осложнений не в сосуды центральной нервной системы при неклапанной ФП [1-3,5]. Так, при сопоставимой безопасности (частоте крупных кровотечений) антагонисты витамина К по эффективности намного превосходят антиагреганты (как монотерапию ацетилсалициловой кислотой, так и ее сочетание с клопидогрелом) [6-9]. Аналогичный результат получен и в крупном двойном слепом исследовании AVERROES при сопоставлении нового перорального антикоагулянта апиксабана и монотерапии ацетилсалициловой кислотой (табл. 1) [8]. Таким образом очевидно, что роль антиагрегантов в профилактике инсульта при неклапанной ФП очень скромная и ограничивается больными, у которых по разным обстоятельствам нельзя использовать ни один из пероральных антикоагулянтов.

Какова вероятность серьезных кровотечений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий?

Опасность крупных кровотечений у больных с неклапанной ФП не одинакова. Для оценки степени риска рекомендуют использовать шкалу HAS-BLED [1,2]. В крупном контролируемом исследовании RE-LY независимыми предикторами внутричерепных кровотечений оказались возраст, наличие инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе, сопутствующее использование ацетилсалициловой кислоты, а также применение варфарина, а не нового перорального антикоагулянта [10].

Проблема с одной стороны заключается в том, что многие факторы риска кровотечений (например, возраст, нарушенная функция почек) не поддаются коррекции, с другой – у многих больных опасность инсульта и серьезного кровотечения оказывается одинаково высокой, поскольку предрасполагающие к ним обстоятельства во многом совпадают. Все это делает актуальным поиск способов профилактики инсульта, которые при как минимум равной с антагонистами витамина К эффективности обладали бы преимуществом в безопасности.

Что опаснее – кардиоэмболические осложнения или кровотечения?

С одной стороны, кардиоэмболический инсульт часто характеризуется большим объемом поражения и имеет неблагоприятный прогноз. С другой, последствия крупных кровотечений включают не только само осложнение, но во многих случаях за ними следует либо отказ от дальнейшего использования антитромботических препаратов, либо переход с антикоагулянтов на антиагреганты, которые традиционно вызывают у врачей меньше опасений. В итоге растет опасность тромбоэмболических осложнений.
 
На основании анализа баз данных исследование ACTIVE и RE-LY был оценен риск смерти после различных осложнений у больных с неклапанной ФП (табл. 2) [11]. Оказалось, что вероятность умереть после ишемического инсульта и инфаркта почти одинакова, а при артериальной тромбоэмболии не в сосуды центральной системы выше, чем и субдуральном и внечерепном кровотечении. С наиболее высоким риском смерти было сопряжено возникновение геморрагического инсульта. Поэтому, хотя геморрагический инсульт возникает достаточно редко, уменьшение частоты его встречаемости способно оказать положительное влияние на итоговый результат лечения.

Почему несмотря на широкую доступность антагонистов витамина К появились другие пероральные антикоагулянты?

У антагонистов витамина К есть множество ограничений, из-за которых они неудобны с практической точки зрения. Так, препараты этой группы характеризуются малой предсказуемостью и изменчивостью эффекта из-за многочисленных лекарственных и пищевых взаимодействий, влияния интеркуррентных заболеваний и других обстоятельств, что делает необходимым индивидуальный подбор дозы под контролем МНО и ее периодическую коррекцию при изменении какого-либо из указанных факторов. Антагонисты витамина К имеют достаточно узкое терапевтическое окно и их эффект критически зависит от успешности сохранения целевого МНО (времени его пребывания в границах целевого диапазона). Антагонисты витамина К начинают действовать медленно (полный антитромботический эффект проявляется как минимум через 5 суток от начала подбора дозы) и в первые несколько дней есть риск гиперкоагуляции. Реальный срок подбора дозы препаратов этой группы составляет от 1 до 3 месяцев, в течение которых может быть повышенным риск серьезных кровотечений и тромботических осложнений [12-14]. Кроме того, есть сомнения в сопоставимости препаратов варфарина разных производителей и по некоторым данным при смене производителя варфарина может потребоваться коррекция дозы [15]. Новые пероральные антикоагулянты не только упрощают лечение, но и имеют различные клинические преимущества перед антагонистами витамина К [16-18].

Какой смысл вместо антагонистов витамина К при неклапанной фибрилляции предсердий использовать апиксабан?

Прямое сравнении варфарина и апиксабана у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий проведено в крупном двойном слепом исследовании ARISTOTLE [16]. В целом по сравнению с варфарином апиксабан обладал преимуществом как по эффективности (обеспечивал более низкую совокупную частоту инсульта и артериальных – системных –тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы), так и по безопасности (при его использовании заметно реже возникали крупные кровотечения) [рис. 2]. В результате отмечено достоверное снижение общей смертности.

При использовании апиксабана реже возникал геморрагический инсульт; по влиянию на частоту ишемического инсульта и артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы апиксабан был сопоставим с варфарином (табл. 3).

При анализе структуры крупных кровотечений очевидно, что на апиксабане реже возникало большинство вариантов клинически значимых кровотечений, включая предшествующие смерти в ближайший месяц (табл. 4, 5 и рис. 3).

Общий результат исследования был справедлив у разных категорий больных, вне зависимости от суммы баллов по шкалам CHADS2, CHA2DS2-VASc и HAS-BLED (включая высокий риск кровотечений), у больных с нарушенной функцией почек (включая выраженную почечную недостаточность при условии, что клиренс креатинина ниже 25 мл/мин являлся критерием невключения в исследование), в пожилом и старческом возрасте (старше и 75 лет), а также любом времени нахождения МНО в границах целевого диапазона в группе варфарина (включая высокое, свидетельствующее о хорошем качестве лечения варфарином) [рис. 4-7]. Соответственно, клиническое преимущество апиксабана перед варфарином по совокупному показателю эффективности и безопасности распространялось и на наиболее “уязвимые” контингенты больных, имеющих наиболее высокий риск кардиоэмболических осложнений и/или повышенную вероятность возникновения серьезных кровотечений.

Литература

1.    Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.
2.    2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012; 14: 1385-1413.
3.    2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014; 130: 2071-2104.
4.    Chao T.F., Liu C.J., Wang K.L., et al. Should Atrial Fibrillation Patients With 1 Additional Risk Factor of the CHA2DS2-VASc Score (Beyond Sex) Receive Oral Anticoagulation? JACC 2015; 65:635-642.
5.    You J.J., Singer D.E., Howard P.A., et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e531S–e575S.
6.    Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med  1999; 131: 492-501.
7.    Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med 2007;146: 857-867.
8.    Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-817.
9.    The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912.
10.    Hart R.G., Diener H.-C., Yang S., et al. Intracranial Hemorrhage in Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation With Warfarin or Dabigatran. The RE-LY Trial. Stroke 2012; 43: 1511-1517.
11.    Eikelboom J.W., Connolly S.J., Hart R.G., et al. Balancing the benefits and risks of 2 doses of dabigatran compared with warfarin in atrial fibrillation. JACC 2013; 62: 900-988.
12.    ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912.
13.    Gomes T.,  Mamdani M.M., Holbrook A.M., et al. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ 2013; 185: E121-127.
14.    Azoulay L., Dell'Aniello S., Simon T.A., et al. Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes. Eur Heart J 2014; 35: 1881-1887.
15.    Ghate S.R., Biskupiak J.E., Ye X., et al. Hemorrhagic and Thrombotic Events Associated with Generic Substitution of Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation: A Retrospective Analysis. Ann Pharmacother 2011; 45: 701-712.
16.    Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.
17.    Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1351.
18.    Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.
19.    Hylek E.M., Held C., Alexander J.H., et al. Major Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Receiving Apixaban or Warfarin in the ARISTOTLE Trial: Predictors, Characteristics, and Clinical Outcomes. JACC 2014; 63: 2141-2147.
20.    Lopes R.D., Al-Khatib S.M., Wallentin L., et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2012; 380: 1749-1758.
21.    Hohnloser S.H., Hijazi Z., Thomas L., et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012; 33: 2821-2830.
22.    Wallentin L., Lopes R.D., Hanna M., et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin in different levels of predicted INR control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation 2013: 127: 2166-2176.

Источник: Медицинский совет, № 2, 2015