Статья посвящена роли антигистаминных препаратов (АГП) в лечении аллергического ринита (АР). Согласно современным представлениям, АГП применяются при всех формах АР, как у взрослых, так и у детей, в виде монотерапии или в комплексе с другими лекарственными средствами в зависимости от степени тяжести заболевания. С учетом клинической эффективности, высокого профиля безопасности, отсутствия эффекта тахифилаксии и удобства применения предпочтительными являются АГП 2-го поколения.
Аллергический ринит (АР) – одно из самых распространенных заболеваний, которым страдает от 10 до 24% населения РФ [1, 9]. Существенной характеристикой АР, помимо его высокой распространенности, является значительное снижение качества жизни больных. Кроме симптомов собственно ринита, пациенты часто жалуются на головную боль, ухудшение сна, снижение работоспособности и концентрации внимания, что ограничивает их социальную активность, ухудшает эмоциональное благополучие, дети пропускают занятия в школе, падает успеваемость. Кроме того, АР является высокозначимым фактором риска хронического риносинусита и бронхиальной астмы (БА). Так, примерно у 80% больных атопической БА диагностируется АР и, наоборот, у пациентов с АР более чем в 50% случаев формируется БА. Нарушая носовое дыхание, роль которого чрезвычайно важна для нормального функционирования всей респираторной системы, АР способствует более тяжелому течению заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Поэтому эффективная терапия АР рассматривается не только в рамках данного заболевания, но и в качестве вторичной профилактики БА [2, 13].
В основе АР лежит IgE-зависимое аллергическое воспаление слизистой оболочки носа, опосредованное сложным взаимодействием эффекторных клеток и широкого спектра медиаторов (цитокинов, хемокинов, нейропептидов, молекул адгезии), обу-словливающих развитие симптомов и прогрессирование болезни, формирование не-специфической назальной гиперреактивности. Одним из важных медиаторов ал-лергии, высвобождающимся из гранул тучных клеток и базофилов, является гистамин. Его действие на организм опосредуется через четыре типа гистаминовых рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4), однако в развитии симптомов болезней, ассоциированных с реакциями гиперчувствительности, наиболее изучена активация Н1-рецепторов. Стимуляция Н1-рецепторов приводит к расширению сосудов и повышению сосудистой проницаемости, усилению секреторной активности желез слизистой носа, вызывает раздражение ирритантных рецепторов, зуд кожи и слизистых, а также сокращение гладкой мускулатуры бронхов и желудочно-кишечного тракта. Через Н1-рецепторы гистамин участвует в хемотаксисе эозинофилов и нейтрофилов, образовании простаноидов (простагландинов F2α, D2, тромбоксана, простациклина), активирует NF-kB (ядерный фактор kB), участвующий в транскрипции молекул адгезии и провоспалительных цитокинов [1, 4]. Таким образом, гистамин не только активно влияет на развитие симптомов ринита в раннюю фазу аллергической реакции (зуд в носу, чихание, ринорею, носовую блокаду, глазные симптомы), но и играет важную роль в формировании персистирующего аллергического воспаления.
Лечение АР
Лечение АР обычно подразделяют на специфическое и неспецифическое. К пер-вому относятся элиминационные мероприятия, направленные на устранение (или уменьшение влияния) причинно-значимых аллергенов, и аллергенспецифическая им-мунотерапия. Основным элементом неспецифического лечения является фармакотера-пия, объем и характер которой зависит от варианта течения и степени тяжести АР. В настоящее время лечение АР проводится по принципу ступенчатой терапии в соответ-ствии с согласительным документом ВОЗ «Аллергический ринит и его взаимосвязь с астмой» [11, 13].
Документом рекомендуется применение антигистаминных лекарственных средств при всех формах АР, что обусловлено важной ролью гистамина в патогенезе заболевания и доказанной эффективностью АГП в многочисленных клинических исследованиях (табл. 1). АГП блокируют взаимодействие гистамина с Н1-рецепторами по принципу обратных агонистов [3]. Они применяются как средства первого ряда при легком интермиттирующем и персистирующем АР, а также часто эффективны в качестве монотерапии и при среднетяжелом интермиттирующем течении. У больных АР с персистирующим среднетяжелым/тяжелым течением АГП могут добавляться к интраназальным глюкокортикостероидам (ГКС) при их недостаточной эффективности.
Многочисленную группу АГП, которые начали использоваться в клинической практике с 1942 г., в настоящее время подразделяют на лекарственные средства 1-го поколения (седативные) и 2-го поколения (неседативные) [8]. Отличительной особенностью АГП 1-го поколения является широкий спектр побочных эффектов, что во многом обусловлено их низкой специфичностью в отношении Н1- и способностью взаимодействовать с другими рецепторами (холинергическими, α-адренергическими, допаминовыми, серототониновыми) [5, 8]. Так, седативное действие, сонливость, снижение концентрации внимания и когнитивные нарушения связаны с проникновением через гематоэнцефалический барьер и блокадой АГП 1-го поколения Н1- и М-холинорецепторов ЦНС. Периферические антихолинергические эффекты могут сопровождаться гипосекрецией и повышением вязкости секретов бронхов, тахикардией, снижением тонуса кишечника и мочевыводящих путей с задержкой мочи, нарушением зрения. Для блокады альфа-адренергических рецепторов характерно снижение артериального давления, а в сочетании с хинидиноподобным эффектом возможно развитие кардиотоксичности, проявляющейся удлинением рефрактерной фазы с развитием желудочковой тахикардии. Кроме того, прием АГП 1-го поколения может стимулировать аппетит и вызывать прибавку веса. Еще одним существенным недостатком АГП 1-го поколения является их кратковременное (6–8 часов) действие, а соответственно, и частый прием (до 3 раз в сутки), поскольку связь с Н1-рецепторами является быстро обратимой. Наконец, следует отметить эффект тахифилаксии, т. е. снижение терапевтической эффективности, что требует частой смены лекарственных средств. Указанные особенности АГП 1-го поколения послужили основанием для широкого круга противопоказаний к их использованию. В частности, они противопоказаны при работе, связанной с психической и двигательной активностью, а также требующей концентрации внимания, при сердечно-сосудистых заболеваниях, бронхиальной астме, глаукоме, язвенной болезни, аденоме предстательной железы, в сочетании с седативными и снотворными препаратами, ингибиторами МАО, алкоголем [5].
В связи с перечисленными характеристиками, АГП 1-го поколения не рекомен-дуются в настоящее время для лечения АР, что особенно подчеркивается в обновлен-ных клинических рекомендациях «ARIA 2010» [11]. Предпочтительными в терапии АР являются АГП 2-го поколения, которые появились на фармацевтическом рынке в последние 2–3 десятилетия и обладают высокими сродством и селективностью по отношению к Н1-рецепторам, чем объясняется отсутствие или значительное ослабление у них побочных эффектов, столь характерных для «старых» АГП. Для большинства АГП 2-го поколения характерны следующие свойства:
• высокие специфичность и сродство к Н1-рецепторам;
• быстрое начало действия;
• большая продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов);
• отсутствие или значительно меньшая выраженность по сравнению с АПГ 1-го по-коления седации и других нарушений со стороны ЦНС;
• отсутствие кардиотоксичности;
• отсутствие связи абсорбции с приёмом пищи (кроме фексофенадина);
• отсутствие тахифилаксии.
Вместе с тем препараты этой группы имеют и существенные различия, касаю-щиеся, в частности, лекарственного метаболизма в печени (табл. 2). У метаболизируе-мых АГП, являющихся по существу пролекарствами, фармакологической активностью обладают метаболиты, образующиеся под влиянием изофермента СYP3A4 системы ци-тохрома Р450. Поэтому клиническая эффективность у данных препаратов может суще-ственно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей лекарственного метаболизма в печени, обусловленного генетически или изменяющегося под влиянием ряда экзогенных факторов. Некоторые лекарственные средства, включая антибиотики (эритромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин), имидазольные фунгициды (кетоко-назол, итраконазол), антидепрессанты (флуоксетин, флувоксамин) и ряд других препа-ратов (циметидин, дилтиазем, амиодарон, бромкриптин), способны снижать оксигеназ-ную активность системы цитохрома Р450. Одновременное назначение этих лекарственных средств с метаболизируемыми АГП способствуют накоплению исходной (неметаболизированной) формы препарата, что, с одной стороны, снижает его фармакологическую активность, а с другой, может приводить к нарастанию побочных эффектов. Поэтому совершенствование вновь создаваемых препаратов шло в направлении получения конечных метаболитов. Так, широко и длительно применяющиеся высокоэффективные и безопасные препараты 2-го поколения цетиризин, фексофенадин и дезлоратадин являются активными метаболитами гидроксизина (АГП 1-го поколения), терфенадина и лоратадина, а соответственно, не зависят от активности системы цитохрома Р450 в печени.
Новое направление в повышении эффективности и безопасности АГП – это получение наиболее действенных изомеров активных метаболитов. Первым и на сегодняшний день единственным представителем этого класса препаратов является фармакологически активный R-энантиомер цетиризина левоцетиризин. В исследованиях in vivo левоцетиризин показал аффинность к Н1-рецептору в 2 раза выше, чем цетиризин, [19]. Кроме того, левоцетиризин значительно медленнее отделяется от Н1-рецептора, чем цетиризин. И наконец, левоцетиризин обладает в 500 раз более высокой селективностью к Н1-рецептору, чем к Н2-, Н3-, допаминовым D2, мускариновым, α- и β-адренорецепторам.
Характеризуя роль АГП 2-го поколения в лечении АР, следует подчеркнуть, что, кроме собственно антигистаминного эффекта, они могут оказывать и дополнительное противоаллергическое действие, обусловленное той или иной степенью уменьшения выраженности IgE-опосредованного воспаления. В исследованиях in vivo было показа-но, что цетиризин и лоратадин в терапевтических дозах уменьшают выраженность вы-званного аллергеном воспаления и аккумуляцию эозинофилов. Цетиризин угнетает дегрануляцию тучных клеток и накопление базофилов в очаге воспаления, тормозит экспрессию молекул адгезии ICAM-1 при лечении аллергического конъюнктивита и персистирующего АР, в т. ч. тяжелого течения, оказывает тормозящее действие на рекрутирование эозинофилов и развитие поздней фазы астматической реакции после бронхопровокационного теста с аллергеном [4]. Дезлоратадин, один из самых высокоселективных и клинически эффективных Н1-блокаторов 2-го поколения, снижает высвобождение гистамина, триптазы, лейкотриена С4 и простагландина D2 из тучных клеток и базофилов, тормозит секрецию цитокинов, включая IL-3, -4, -6, -8, -13, фактор некроза опухоли-α, уменьшает активность молекул адгезии, подавляет хемо-таксис и активацию эозинофилов, снижает неспецифическую назальную гиперреактивность [10, 17, 22, 25]. Появившийся последним из АГП левоцетиризин, наряду с улучшенными фармакокинетичскими свойствами, характеризуется также широким спектром противовоспалительной активности: ограничивает высвобождение медиаторов воспаления, уменьшает сосудистую проницаемость, миграцию эозинофилов и нейтрофилов в очаг воспаления, снижает уровень IL-4, -8 в назальном секрете как при сезонном, так и при круглогодичном АР [15, 16]. Показано, что уменьшение симптомов АР в процессе лечения левоцетиризином ассоциируются со снижением количества эозинофилов и некоторых субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+ CD29+, CD4+ CD212+, CD4+ CD54+) с одновременным возрастанием числа таких клеток, как CD4+CD25+, обладающих иммунорегуляторными свойствами [21]. Противовоспалительный эффект дезлоратадина и левоцетиризина обусловлен, по-видимому, не только блокадой Н1-рецепторов, но и подавлением активации ядерного фактора транскрипции NF-kB [24].
Клинические исследования последних лет показали, что АГП 2-го поколения вы-сокоэффективны как при интермиттирующем (сезонном), так и персистирующем (круглогодичном) АР. Они значительно уменьшают выраженность большинства сим-птомов за исключением носовой блокады, на которую в наибольшей степени влияют дезлоратадин и левоцетиризин [12, 13]. Достоинством последних генераций антигиста-минных лекарственных средств является также то, что они существенно улучшают ка-чество жизни больных АР [12, 23]. Как клинические исследования, так и длительные постмаркетинговые наблюдения свидетельствуют о высокой безопасности современ-ных АГП, терапия которыми нередко проводится годами. Однако следует отметить, что, несмотря на высокую безопасность, АГП 2-го поколения различаются между собой не только фармакокинетическими свойствами, но и частотой седативного (хотя и достаточно слабого) эффекта в сравнении с плацебо (табл. 2).
На важность взаимосвязи АР и БА указывалось выше, в связи с этим большое значение приобретают результаты оценки влияния АГП 2-го поколения не только на симптомы ринита, но и течение БА. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях цетиризин, лоратадин и дезлоратадин у больных поллинозом не только уменьшали проявления сезонного АР, но и снижали частоту симптомов пыльцевой БА и потребность в β2-агонистах [2, 14, 20]. Итогом этих исследований является вывод, что АГП 2-го поколения (в отличие от лекарств 1-го поколения) не только безопасны при сопутствующей БА, но и способствуют улучшению её контроля, снижая выражен-ность аллергического воспаления верхних дыхательных путей и рино-бронхиального рефлекса.
Другим важным аспектом эффективности и безопасности АГП 2-го поколения является их использование в детской практике. При аллергических заболеваниях у детей, включая ринит, в наибольшей степени изучены цетиризин, лоратадин, дезлора-тадин и левоцетиризин. Установлены эффективность и безопасность АГП 2-го поколе-ния у детей, назначение которых возможно с младшего возраста [2, 7, 13]. При лечении интермиттирующего и персистирующего АР, независимо от степени его тяжести, эти препараты являются у маленьких детей первой линией терапии. Хорошо известно, что АР является одним из проявлений семейства атопических болезней, которые нередко сочетаются у одного ребенка. Для клинической практики лечения детей младшего воз-раста ценно то, что у цетиризина, левоцетиризина и лоратадина, кроме АР, обозначен широкий спектр показаний, включая зуд при атопическом дерматите. Наконец, следует отметить масштабное многоцентровое исследовании ETAC («early treatment of atopiс child» – раннее лечение ребенка-атопика), в котором у детей 1–2 лет с атопическим дерматитом, длительно получавших цетиризин, снизилась частота развития крапивни-цы, в подгруппе пациентов со среднетяжелым течением дерматита уменьшилось по-требление топических ГКС, у половины детей, сенсибилизированных к пыльце расте-ний или клещам домашней пыли, задерживалось развитие БА. При этом эффект тахи-филаксии отсутствовал, а частота нежелательных явлений на фоне многомесячного приёма цетиризина была не выше, чем в группе плацебо [18].
Применение АГП 2-го поколения при беременности и лактации
Беременность является противопоказанием для назначения АГП 2-го поколения в связи с недостаточным количеством наблюдений. Исключение составляют лоратадин и цетиризин, которые по критериям FDA относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось) и при необходимости могут назначаться во II и III триместрах беременности. В первом триместре по строгим показаниям возможно кратковременное применение АГП 1-го поколения дифенгидрамина и клемастина (отнесенных к категории B на основании метаанализа 200 000 наблюдений) [6]. АГП проникают в грудное молоко и поэтому противопоказаны при лактации. При строгих показаниях к их назначению кормление грудью необходимо временно прекратить.
АГП 2-го поколения цетиризин, лоратадин, дезлоратадин и левоцетиризин представле-ны в портфеле компании Teva препаратами Дезлоратадин-Тева, Левоцетиризин-Тева, Лоратадин-Тева, и Цетиризин-Тева. Данные препараты являются дженериками, произ-веденными в соответствии с международными стандартами GMP и отличаются привлекательным соотношением цена – качество.
В заключение следует отметить, что АГП 2-го поколения занимают важное место в лечении АР независимо от возраста пациентов. Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности рассматриваемых лекарственных средств обеспечивают достижение следующих целей лечения АР:
• контроль симптомов болезни;
• отсутствие ограничений пациента в повседневной активности;
• устранение влияния симптомов АР на обучение и развитие ребенка;
• положительное влияние на течение сопутствующих аллергических заболеваний (крапивница, БА, атопический дерматит);
• отсутствие побочных эффектов даже при длительной терапии;
• высокая приверженность к лечению в связи с удобным режимом приёма препара-тов (1 раз в день вне зависимости от приёма пищи);
• высокое качество жизни пациента.
Литература
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с.
2. Астафьева Н.Г. Аллергический ринит и его влияние на астму: роль антигиста-минных препаратов в лечении и профилактике // Рос. Аллергол. Жур. – 2008. – №1. – С. 37–48.
3. Гущин И.С. Спонтанная («конститутивная») активность и обратный агонизм на Н1-рецепторах // Рос. Аллергол. Жур. – 2006. – №2. – С. 3–14.
4. Гущин И.С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // Рос. Аллергол. Жур. – 2006. – №4. – С. 33–44.
5. Горячкина Л.А., Передкова Е.В. Антигистаминные препараты в лечении аллергиче-ских заболеваний // Доктор. Ру – 2008. – №2 – С. 38–42.
6. Заболевания органов дыхания при беременности / Под ред. Чучалина А.Г., Фас-сахова Р.С. – М.: «Атмосфера», 2010. – 140 с.
7. Пампура А.Н. Антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний у детей // Рос. Аллергол. Жур. – 2011. – №5. – С. 54–58.
8. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: руководство для практи-ческих врачей / Ред. Р.М. Хаитов, Н.И. Ильина, Т.В. Латышева Л.В. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.– 504 с.
9. Черняк Б.А., Тяренкова С.В., Буйнова С.Н. Аллергические риниты в Восточной Си-бири: распространенность, этиологическая характеристика, взаимосвязь с бронхи-альной астмой // Аллергология. – 2002. – № 2. С. 6–11
10. Черняк Б.А., Сергеева Е.К. Сравнительная оценка влияния дезлоратадина и флути-казона на неспецифическую назальную гиперреактвность при круглогодичном ал-лергическом рините // Аллергология. – 2006. – № 4. – С. 3–7.
11. Allergic rhinitis and its impact on asthma guidelines: 2010. Revision // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – V. 126, №3. – P. 466–476.
12. Bachert C., Bousquet J., Canonica W., Durham S. et al. Levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis // J Allergy Clin Immunol. – 2004. – V. 114, №4 – P. 838–844.
13. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) // Allergy. – 2008. – V. 63. – Suppl. 86. – P. 8–160.
14. Bruttmann G., Pedrali P., Arendt C., Rihoux J.P. Protective effect of cetirizine in patient suffering from pollen asthma // Ann. Allergy. – 1990. – V. 64, №2. – P. 224–228.
15. Canonica G.W., Fumagalli F.,Guerra L. et al. Levocetirizine in persistent allergic rhinitis: continuous or on-demand use? A pilot study // Current medical research and opinion. 2008. – V. 24, №10. – P. 2829–2839.
16. Ciprandi G., Cirillo I., Vizzaccaro A. et al. Desloratadine and levocetirizine improve nasal symptom, airflow, and allergic inflammation in patient with perennial allergic rhinitis: a pilot study // International Immunopharmacology. – 2005. – V. 5. – P. 1800–1808.
17. Cyr M.M., Hayes L.M., Crawford I. et al. The effect of desloratadine on eosinophil / ba-sophil progenitors and other inflammatory markers in seasonal allergic rhinitis: a placebo-controlled randomized study // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2005. – V. 38, №3. – P. 209–216.
18. Diepgen T.L. Early Treatment of the Atopic Child Study Group. Long-term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: a multi-country, double-blind, randomized, placebo-controlled trial (the ETAC trial) over 18 months // Pediatr Allergy Immunol.– 2002. – V. 13, №4. – P. 278–286.
19. Gillard M., Benedetti S.M., Chatelain P., Baltes E. Histamine H1-receptor occupancy and pharmacodynamics of second generation H1-antihistamines // Inflam Res. – 2005. – V. 54, №9. – P. 367–369.
20. Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S.R. et аl. Cetirizine in patients with seasonal rhinitis and concomitant asthma: prospective, randomized, placebo-controlled trial // J Allergy Clin Immunol. – 1995. – V. 95, №5. – P. 923–932.
21. Mahmound F., Arifhodzic N., Haines D. Levocetirizine modulates lymphocyte activation in patient with allergic rhinitis // J Pharmacol. Sci.– 2008. – V. 108. – P. 149–156.
22. Mullol J., Roca-Ferrer J., Alobid I. et al. Effect of desloratadine on epitelial cell granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor secretion and eosinophil survival // Clin.Exp. Al-lergy. – 2006. – V. 36, №1. – P. 52–58.
23. Pradalier A., Neukirch C., Dreyfus I., Devillier P. Desloratadine improves quality of life and symptom severity in patient with allergic rhinitis // Allergy. – 2007. – V. 62, №11. – P. 1331–1334.
24. Simons F.E., Simons K.J. Clinical pharmacology of H1–antihistamines // Clin Allergy Immunol. – 2002. – V. 17. – Р. 141–178.
25. Tworek D., Bochenska-Marciniak M., Kupczyk M. The effect of 4 weeks treatment with desloratadine (5mg daily) on levels of interleukin IL-4, IL-10, IL-18 and TGF beta in patiens suffering from seasonal allergic rhinitis // Pulm Pharmacol Ther. – 2007. – V. 20, №3. – P. 244–249.
