Е.И. БОРИСОВА, к.м.н., С.Л. ГУТОРОВ, д.м.н., Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва
Внедрение торемифена в клиническую практику существенно расширяет возможности современной эндокринотерапии люминальных субтипов рака молочной железы. Торемифен демонстрирует как минимум равную эффективность с тамоксифеном, но при этом имеет более благоприятный спектр побочных эффектов, включая тромбоэмболические осложнения. Данные преимущества позволяют значительно снизить частоту нерационального прекращения терапии. Перспективной представляется также возможность безопасного применения высоких доз торемифена, включая изучаемые режимы предоперационной терапии.
Исторически второй (после тамоксифена) селективный модулятор рецепторов эстрогена (РЭ) торемифен был введен в рутинную практику лечения рака молочной железы (РМЖ) в 1997 г. При гормонозависимых формах РМЖ оба препарата демонстрируют сравнимую эффективность. Спектр показаний к самостоятельному применению, вне зависимости от состояния функции яичников, включает метастатические формы и адъювантную терапию. Помимо этого, изучаются возможности их применения в качестве предоперационной эндокринотерапии. В данном обзоре приведена попытка иллюстрации ряда преимуществ, свойственных торемифену, потенциально влияющих на выбор препарата.
Как и тамоксифен, торемифен имеет свойства как агониста, так и антагониста эстрогенов, причем эти свойства по-разному проявляются в различных тканях. В частности, в молочной железе преобладает антагонистическое действие, в костной ткани и эндометрии -- агонистическое. Механизм этого явления до конца не изучен, однако предполагается, что он обусловлен рядом факторов, включающих различную экспрессию РЭα или РЭβ в тканях (например, в костной ткани есть оба типа рецепторов, а в матке -- преимущественно РЭα), а также наличием различных корегуляторов (коактиваторов или косупрессоров), с которыми РЭ взаимодействуют под влиянием препарата. Экспрессия коактиваторов варьирует не только в различных тканях, но и зависит от фенотипических различий между индивидами, обуславливая различный эффект лечения [1]. Помимо лечебного эффекта, эти свойства ответственны за развитие ряда побочных эффектов при применении селективных модуляторов РЭ.
Редкими, но принципиально важными с точки зрения опасности для жизни, особенно при длительном приеме препарата, являются ассоциированные c раком эндометрия тромбоэмболические осложнения. Поэтому после внедрения в клиническую практику тамоксифена не прекращались попытки разработки новых препаратов этой группы, направленные на уменьшение нежелательных эффектов. Цель -- сохранить высокую противоопухолевую эффективность, усовершенствовать позитивные свойства тамоксифена (профилактика остеопороза, влияние на липидный обмен) и при этом снизить частоту гиперплазии эндометрия, маточных кровотечений, рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений.
Ряд препаратов (идоксифен, дролоксифен) не оправдали надежд и не вошли в клиническую практику. Некоторые (ралоксифен, оспемифен, базедоксифен) разрешены только для лечения постменопаузальных симптомов и остеопороза. Торемифен оказался единственным, кроме тамоксифена, препаратом этой группы, одобренным к применению в лечении РМЖ.
По данным предклинических исследований, торемифен из всей группы селективных модуляторов РЭ обладает лучшим эстрогенным/антиэстрогенным соотношением [2].
По структуре торемифен отличается от тамоксифена наличием атома, хлора стабилизирующего молекулу, и является уже активной формой лекарства, в то время как противоопухолевый эффект тамоксифена реализуется его метаболитами. Это приводит к немаловажным различиям в механизме действия, в частности к снижению зависимости лечебного эффекта торемифена от конверсии при помощи цитохрома Р450.
При связывании с РЭ наибольшую активность проявляют два метаболита тамоксифена: 4-гидрокситамоксифен и 4-гидроксил-N-десметилтамоксифен. В связи с этим концентрация в плазме тамоксифена и его метаболитов зависит от изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. При исследовании европеоидного населения США было установлено, что около 6% имели сниженную активность CYP2D6. Значение полиморфизма CYP2D6 при проведении адъювантной гормонотерапии были изучены в протоколах BIG 1-98 и ATAC, однако погрешности методик генетических исследований не позволили сделать однозначных выводов. Более тщательный подход позволил установить австрийской группе ABCSG-8 связь между полиморфизмом CYP2D6 и частотой рецидивов рака молочной железы в течение первых 5 лет приема тамоксифена [3]. Кроме того, активность тамоксифена может снижаться при параллельном приеме ингибиторов CYP2D6 включая антидепрессанты и противовирусные препараты [4].
Сравнимая лечебная эффективность тамоксифена и торемифена в первой линии лечения диссеминированного РМЖ в постменопаузе была продемонстрирована в 5 рандомизированных исследованиях [5]. Для увеличения статистической мощности результатов был проведен их метаанализ, включивший 1 421 больную, из них 725 получили торемифен (40--60 мг в сутки) и 696 -- тамоксифен (20--40 мг в сутки). Результаты лечения в группах торемифена и тамоксифена были статистически эквиваленты по всем параметрам. Объективный эффект был достигнут в 24,0 и 25,3% соответственно (р = 0,675), медиана продолжительности лечения -- 4,9 и 5,3 мес. (р = 0,762), медиана общей выживаемости составила 31,0 и 33,1 мес. (р = 0,758) [6].
Эти результаты были подтверждены более поздним анализом базы данных Cochrane, включившим 2 061 больную (1 226 получали торемифен и 835 -- тамоксифен), в 7 рандомизированных исследованиях. Здесь также не было выявлено статистически значимых различий между торемифеном и тамоксифеном по частоте объективного эффекта (25,85 vs. 26,9%), времени без прогрессирования (6,1 мес. vs. 5,8 мес. соответственно) и общей выживаемости (27,8 мес. vs. 27,6 мес. соответственно) [7].
Таким образом, в общей популяции больных оба препарата равно эффективны с примерно одинаковым спектром побочных эффектов.
Тем не менее был выявлен ряд преимуществ торемифена: в частности, безопасное применение высоких доз торемифена (200 или 240 мг) у больных, включенных в два из вышеперечисленных исследований. При отсутствии значимого влияния на характер осложнений было показано увеличение (статистически недостоверное) частоты достижения объективного эффекта при применении последних в сравнении со стандартными дозами торемифена и тамоксифена [5, 8].
В сравнительном исследовании, включившем 114 больных, было установлено значительно более короткое время до реализации полного эффекта торемифена (91 vs. 169 дней, р < 0,05). При этом частота объективного эффекта в группах торемифена и тамоксифена была одинакова (26,3 vs. 28,1%), так же, как и его длительность (155,0 vs. 154,5 дней) [9].
С точки зрения выбора препарата, инициирующего лечение, эти данные представляются важными в случаях, где необходимо максимально быстрое достижение клинического эффекта. Помимо этого, они открывают реальные перспективы применения высоких доз торемифена в предоперационном лечении. Последнее диктует необходимость проведения клинических исследований.
Представляют интерес данные сравнительной эффективности торемифена с ингибиторами ароматазы в первой линии лечения метастатических форм. У 451 больной диссеминированным РМЖ в постменопаузе было проведено прямое сравнение эффективности стандартной (60 мг) и высокой (240 мг) доз торемифена с тамоксифеном (20 мг) и летрозолом (2,5 мг). Статистически достоверных различий в частоте достижения объективного эффекта, стабилизации, медианах длительности эффекта в обеих группах торемифена и группе летрозола не получено. В свою очередь, достоверно ниже была эффективность тамоксифена, однако интерпретировать эти данные следует с осторожностью, т. к. в этом исследовании все пациенты ранее получали тамоксифен в адъюванте. Лечебный эффект (объективный/стабилизация болезни) составил для торемифена 60 мг 33/50%, торемифена 240 мг -- 41/55%, тамоксифена -- 26/46%, летрозола -- 35/52% соответственно. Медиана длительности ответа -- 12,1 мес., 13,3 мес., 8,6 мес. и 12,8 мес. соответственно [10]. В этом исследовании была продемонстрирована как минимум равная эффективность торемифена и ингибитора ароматазы.
Эффективность торемифена в суточной дозе 120 мг была изучена у прогностически неблагоприятных больных, имеющих прогрессирование на фоне или в течение 12 мес. после адъювантного приема ингибиторов ароматазы. В первой линии лечения метастатической болезни торемифен индуцировал объективный эффект у 7,7% и длительную стабилизацию (> 6 мес.) у 36,5%, что позволило контролировать опухоль у 46,2% больных [11].
Высокая эффективность торемифена (120 мг) при неблагоприятном прогнозе была подтверждена результатами исследования Hi-FAIR, включившего 91 больную в постменопаузе и резистентную к нестероидным ингибиторам ароматазы. При медиане наблюдения 16,9 мес. торемифен имел статистически достоверное преимущество над экземестаном в медиане выживаемости без прогрессирования (7,3 мес. vs. 3,7 мес., р = 0,045). Также у получавших торемифен были выше частота достижения объективного эффекта (10,8 vs. 2,2%), контроль болезни (41,3 vs. 26,7%) и общая выживаемость (32,3 vs. 21,9 мес.), однако, статистическая мощность исследования не позволила достичь достоверности [12]. Последнее расширяет спектр возможных вариантов проведения эндокринотерапии последующих линий, позволяя, при прочих равных условиях, существенно отсрочить назначение химиотерапии.
Несмотря на сходство механизмов реализации противоопухолевого эффекта, высокие дозы торемифена были исследованы при исходной или приобретенной резистентности к тамоксифену. У 102 больных, из которых 28 были исходно рефрактерны к тамоксифену, 43 имели ранее эффект тамоксифена с последующим прогрессированием, и у 31 с прогрессированием болезни на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном была изучена эффективность торемифена в дозе 200 мг/сут. [13]. Объективный эффект был невысок, составив 5%, с медианой времени до прогрессирования 10,9 мес. Тем не менее с учетом стабилизации на срок более 6 мес. контроль за заболеванием составил 18%, что является существенным для этой группы больных. Достижение контроля роста опухоли позволило статистически значимо улучшить выживаемость у этих больных (р = 0,02).
В 2002 г. были представлены обобщенные результаты, включившие анализ 366 больных из различных клинических протоколов, имевших прогрессирование на фоне приема тамоксифена, и в последующем получавших торемифен в дозах от 129 до 240 мг/сут. Объективный эффект был достигнут у 10,1%; с учетом длительной стабилизации контроль болезни составил 26,5% [14].
Сравнимые данные были представлены в более поздней публикации, где у 146 больных при прогрессировании на фоне тамоксифена и ранее получавших химиотерапию, объективный ответ составил 11,5%, а контроль заболевания -- 35,6% [15]. Помимо этого, имеются описания случаев достижения лечебного эффекта высоких доз торемифена при прогрессировании на фоне терапии ингибиторами ароматазы и фулвестрантом [16].
Представленные данные позволяют утверждать, что торемифен является адекватной альтернативой тамоксифену в первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы в подгруппах относительно благоприятного прогноза. В более сложных случаях, особенно при прогрессировании на фоне или в ранние сроки после адъювантной эндокринотерапии или при резистентности к ингибиторам ароматазы, скорее перспективны более высокие дозы торемифена (120 и 240 мг/сут). Необходимо подчеркнуть, что их применение в сравнении со «стандартной» -- 60 мг/сут -- не приводит к клинически значимому увеличению частоты и характера относительно редких осложнений [8, 10]. Тем не менее для определения таргетной популяции больных, где высокие дозы торемифена наиболее перспективны, необходимы дополнительные исследования с учетом характеристик и сроков прогрессирования болезни, варианта люминального субтипа опухоли и ряда других параметров.
Сравнительная эффективность применения торемифена и тамоксифена в адъювантном лечении к настоящему времени представлена результатами 3 крупных рандомизированных исследований у женщин в пери- и постменопаузе: IBCSG (1 035 больных, 60 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 5 лет); FBCG (1 480 больных, 40 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 3 лет); NAFTA (1 813 больных, 60 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 5 лет) [17--20].
В 2011 г. результаты были обобщены метаанализом, включившим 3 709 больных. Не установлено различий эффективности торемифена и тамоксифена в медианах безрецидивной (RR = 1,05, 95% CI, 0,95--1,17, р = 0,43) и общей выживаемости (RR = 1,07, 95% CI, 0,97--1,19, р = 0,99) [21].
Трудно объяснимым представляется отсутствие до настоящего времени рандомизированных исследований II--III фазы применения торемифена в пременопаузе. Тем не менее опубликовано интересное ретроспективное исследование, выполненное в Китае, в котором были оценены результаты адъювантной гормонотерапии при раннем РМЖ у женщин в пременопаузе. В группах сравнения представлены результаты лечения 212 больных, получавших торемифен и 240 -- тамоксифен. При медиане наблюдения 57,3 мес. общая выживаемость составила 100% в группе торемифена и 98,4% -- в группе тамоксифена. Безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше в группе торемифена, составив 97,2 vs. 90,4%, р = 0,02. Различий в спектре побочных явлений за период наблюдения в обеих группах не выявлено [22].
Доступен и ретроспективный анализ результатов лечения женщин в пременопаузе с операбельным гормонозависимым РМЖ, включивший 1 847 больных, получивших торемифен 60 мг (396 больных) или тамоксифен 20 мг (1 451 больная) в течение не менее 5 лет после оперативного лечения [23]. Не отмечено различий между группами по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (p = 0,364) медианы которых достигнуты не были. 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 87,0 vs. 85,0%, общая выживаемость -- 94,3 vs. 93,5% соответственно. Побочные эффекты были сравнимы в обеих группах, кроме нарушения регулярности менструального цикла, которое достоверно чаще отмечалось при применении тамоксифена (10,0 vs. 6,3%, p = 0,025).
При сравнимой эффективности торемифена и тамоксифена в адъювантном лечении представляют практический интерес различия в спектре их осложнений. Последние, с учетом современных тенденций к увеличению длительности терапии, могут оказать влияние на рациональный выбор препарата.
Как указано выше, побочные эффекты как торемифена, так и тамоксифена характерны для группы селективных модуляторов РЭ и в основном отличаются незначительно. К наиболее часто встречаемым относятся приливы, потливость, тошнота, выделения из влагалища, головокружение. Ряд исследователей не отметили различий в частоте основных побочных эффектов обоих антиэстрогенов [5, 22]. В обзоре Mustonen с соавт., 2014 приведены 2 исследования, в которых отмечено значительное повышение частоты досрочного прекращения приема тамоксифена в сравнении с торемифеном -- данные метаанализа Gershanovich с соавт. (19,6 vs. 13,7%, p = 0,007), и рандомизированное исследование Pyrhonen с соавт. (20 vs. 14%, p = 0,011 соответственно). Однако при более пристальном изучении авторы объясняют эти различия причинами, не имеющими отношения к переносимости препарата (нарушением протокола, потерей наблюдения за больным и пр.), частота же досрочного прекращения лечения, обусловленная побочными эффектами препаратов, существенно не различалась [24].
При изучении влияния торемифена на липидный обмен выявлено дополнительное его преимущество. Прием торемифена в сравнении с тамоксифеном приводит к более выраженному снижению уровня триглицеридов. Кроме того, если на фоне тамоксифена уровень холестерол-липопротеинов высокой плотности снижается, то торемифен значимо повышает их уровень, оказывая дополнительное антиатерогенное воздействие [25].
Сравнительные исследования продемонстрировали позитивное влияние торемифена на плотность костной ткани, позволяющее предотвращать развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. Аналогичные результаты были изучены при исследовании тамоксифена как по данным денситометрии, так и по костным биохимическим маркерам, включая пиридинолин, деоксипиридинолин и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа [26].
Тромбоэмболические осложнения, возникающие при длительном приеме селективных модуляторов РЭ, хотя и встречаются нечасто, но представляют реальную опасность жизни больного. В сравнении с тамоксифеном в 2 крупных ретроспективных анализах было показано, что при приеме торемифена статистически значимо реже развивались тромбоэмболические осложнения в целом, в том числе цереброваскулярные осложнения, в частности инсульт [27, 28].
При длительном приеме тамоксифена отмечено увеличение частоты выявления рака эндометрия в 2,29 раза по сравнению с контрольной группой. Учитывая редкость этого осложнения, нет однозначных сравнительных исследований, которые позволили бы оценить снижение риска при приеме торемифена. По данным Pukkala с соавт., полученным на основании изучения историй 38 000 больных раком молочной железы в Финляндии, значительно реже регистрировались случаи рака эндометрия, ассоциированного с лечением торемифеном, чем тамоксифеном. Отношение рисков составило 2,9; 95% ДИ: 0,3--3,9 vs. 0,9; 95% ДИ: 0,3--3,9 [29].
При проведении 3-летнего исследования, направленного на изучение гинекологических осложнений гормонотерапии торемифеном и тамоксифеном, у 167 женщин в постменопаузе отмечено, что пролиферация эндометрия чаще отмечалась при приеме тамоксифена (от 20,4 до 46,8%), чем торемифена (от 20,0 до 32,2%), р < 0,0001 [30].
В заключение можно сказать, что торемифен демонстрирует как минимум равную эффективность с тамоксифеном при диссеминированном РМЖ и в адъювантном лечении. Ограничение применения торемифена у больных в пременопаузе выглядит нелогичным и может объясняться только отсутствием необходимых для официальной регистрации данного показания рандомизированных исследований. Необходимо подчеркнуть несколько более благоприятный в сравнении с тамоксифеном спектр побочных эффектов. При этом торемифен имеет очевидное преимущество в плане частоты тромбоэмболических осложнений, что представляется несомненно значимым. Не исключено, что дальнейшие исследования подтвердят большую безопасность торемифена в плане риска развития рака эндометрия. Это представляется важным для клинической практики, т. к. позволяет сократить частоту нерационального прекращения терапии эффективным препаратом. Также перспективным является возможность применения высоких доз торемифена в отдельных клинических ситуациях, включая изучаемые режимы предоперационной терапии.
Литература
1. Pinkerton JV, Thomas S. Use of SERMs for treatment in postmenopausal women. Journal of steroid Biochemistry and Molecular Biology. 142 (2014) 142-154; Mirkin S, Pickar JH. Selective estrogen receptor modulator (SERMs): A review of clinical data. Maturitas 80 (2015) 52-57.
2. Di Salle E, Zaccheo T, Ornati G. Antiestrogenic and antitumor properties of the new triphenylethylene compound, Fc–1157a. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1990, 36: 203–206.
3. Goetz MP, Suman VJ, Hoskin TL et al. CYP2D6 Metabolism and Patient Outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res, 2013, 19: 500-7.
4. Borges S, Desta Z, Jin Y et al. Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J Clin Pharmacol, 2010, 50: 450-8.
5. Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the nordic phase III study. Br J Cancer, 1997, 76: 270-7.
6. Pyrhonen S, Ellmen J, Vuorinen J et al. Meta-analysis of trials comparing toremifene with tamoxifen and factors predicting outcome of antiestrogen therapy in postmenopausal women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 1999? 56(2): 133-43.
7. Mao C, Yang ZY, He BF et al. Toremifene versus tamoxifen for advanced breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 7: CD008926.
8. Gershanovich M, Garin A, Baltina D et al. A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res Treat, 1997, 45: 251-62.
9. Nomura Y, Tominaga T, Abe O et al. Clinical evaluation of NK 622 (toremifene citrate) in advanced or recurrent breast cancer -- a comparative study by a double blind method with tamoxifen. Gan To Kagaku Ryoho, 1993, 20: 247-258.
10. Zejnalov RS, Musaev IN, Giyasbejli SR et al. Comparative analysis of the efficacy of toremifeine, tamoxifen and letrozole in treatment of patients with disseminated breast cancer. Onkologiya, 2006, 8: 1-4.
11. Sawaki M, Wada M, Sato Y et al: High-dose toremifene as first-line treatment of metastatic breast cancer resistant to adjuvant aromatase inhibitor: a multicenter phase II study. Oncol Lett, 2012, 3: 61–65.
12. Yamamoto Y, Ishikawa T, Hozumi Y et al. Randomized controlled trial of toremifene 120 mg compared with exemestane 25 mg after prior treatment with a non-steroidal aromatase inhibitor in postmenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. BMC Cancer, 2013, 13: 239.
13. Vogel CL, Shemano I, Schoenfelder J et al. Multicenter phase II efficacy trial of toremifene in tamoxifen-refractory patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol, 1993, 11: 345-50.
14. Gams RA, Hajba A. High dose toremifene (TOR) in the management of advanced breast cancer refractory to tamoxifen (TAM and other therapies). Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 21, abstract 215.
15. Vogel CL, Johnston MA, Capers C et al. Toremifene for Breast Cancer: A Review of 20 Years of Data. Clinical Breast Cancer, 2014, 14(1), 1-9.
16. Mori R, Nagao Y. High-dose toremifene for fulvestrant-resistant metastatic breast cancer: a report of two cases. Case Rep Oncol, 2014, 7: 383–388.
17. Holli K, Valavaara R, Blanco G et al. Safety and efficacy results of a randomized trial comparing adjuvant toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J Clin Oncol, 2000, 18: 3487-94.
18. Pagani O, Gelber S et al. International Breast Cancer Study Group. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trials 12-93 and 14-93. Ann Oncol, 2004, 15: 1749.
19. Lewis JD, Chagpar AB, Shaughnessy EA et al. Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer. Cancer, 2010, 116: 2307-15.
20. Holli K. Finnish Breast Cancer Group. Tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur J Cancer, 2002; 38: 37-8.
21. Zhou WB, Ding Q, Chen L et al. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res Treat, 2011, 128: 625-31.
22. Gu R, Jia W, Zeng Y et al. A comparison of survival outcomes and side effects of toremifene or tamoxifen therapy in premenopausal estrogen and progesterone receptor positive breast cancer patients: a retrospective cohort study. BMC Cancer, 2012, 12: 161.
23. Qin T, Yuan ZY, Peng RJ et al. Efficacy and tolerability of toremifene and tamoxifen therapy in premenopausal patients with operable breast cancer: a retrospective analysis. Curr Oncol, 2013, 20: 196-204.
24. Mustonen MVJ, Pyrhonen S, Kellokumpu-Lehtinen P-L. Toremifene in the treatment of breast cancer. World J Clin Oncol, 2014, 10; 5(3): 393-405 ISSN 2218-4333 (online).
25. Gylling H, Pyrhönen S, Mäntylä E et al. Tamoxifen and toremifene lower serum cholesterol by inhibition of delta 8-cholesterol conversion to lathosterol in women with breast cancer. J Clin Oncol, 1995, 13: 2900-2905.
26. Tiitinen A, Nikander E, Hietanen P et al. Changes in bone mineral density during and after 3 years’ use of tamoxifen or toremifene. Maturitas, 2004, 48: 321-327.
27. Harvey HA, Kimura M, Hajba A. Toremifene: an evaluation of its safety profile. Breast, 2006, 15: 142-157.
28. Harvey H, Hajba A. Stroke incidence with toremifene is lower than with tamoxifen in breast cancer patients. Proc ASCO, 2003, 22: 741 (Abstract 2981).
29. Pukkala E, Kyyrönen P, Sankila R et al. Tamoxifen and toremifene treatment of breast cancer and risk of subsequent endometrial cancer: a population-based case-control study. Int J Cancer, 2002, 100: 337-341.
30. Marttunen MB, Cacciatore B, Hietanen P et al. Prospective study on gynaecological effects of two antioestrogens tamoxifen and toremifene in postmenopausal women. Br J Cancer, 2001, 84: 897-902.
Источник: Медицинский совет, № 8, 2015
