Илья ДЬЯКОВ, к.б.н., "Ремедиум"
Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время вносят существенный вклад в общую структуру заболеваемости и смертности в Российской Федерации. Значительный их процент связан с тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и др. Это обусловило широкое применение в клинической практике антикоагулянтной терапии. В течение длительного времени основным антикоагулянтом, применяемым по этим показаниям, был синтетический антагонист витамина К препарат варфарин. Нужно отметить, что и по настоящее время он остается наиболее часто назначаемым лекарственным средством этой группы.
Однако, несмотря на свою эффективность, антагонисты витамина К не стали панацеей в лечении тромботических осложнений. Это связано в первую очередь с опасностью развития побочных эффектов на фоне их применения, наиболее значимым из которых является кровотечение. Кроме того, препараты этой группы имеют определенные сложности в применении: так, для них характерен достаточно длительный период восстановления нормальной свертываемости крови после отмены препарата, необходим подбор дозы и регулярный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Это обусловило потребность в более безопасных и удобных в применении антикоагулянтах.
Такими препаратами стали новые оральные антикоагулянты (НОАК). В настоящее время в России зарегистрированы 3 препарата: дабигатран, ривароксабан, апиксабан. Согласно результатам опубликованных клинических испытаний прием НОАК ассоциируется с меньшей частотой геморрагических осложнений по сравнению с варфарином. Кроме того, эти препараты значительно более удобны в использовании, чем антагонисты витамина К. Так, при их применении не требуется постоянный контроль МНО, а отмена препарата приводит к быстрому восстановлению нормальной свертываемости крови (например, в случае ривароксабана свертываемость крови возвращается к нормальным значениям в течение суток после прекращения приема препарата). В таблице 1 приведена фармакокинетическая характеристика зарегистрированных в Российской Федерации НОАК.
Таблица 1. Фармакокинетические свойства НОАК
|
Препарат |
TCmax |
T1/2 |
Биодоступность |
Связь с белками плазмы крови |
|
Ривароксабан (Bayer HealthCare) |
2--4 ч |
5--9 ч** |
80--100% |
92--95% |
|
Дабигатран (Boehringer Ingelheim) |
0,5--2 ч* |
12--14 ч |
6,5% |
34--35% |
|
Апиксабан (Bristol-Myers Squibb) |
3--4 ч |
12 ч |
50% |
87% |
Примечания: 1. TCmax -- Время достижения максимальной концентрации в плазме крови, T1/2 -- время полувыведения. -- 2. Фармакокинетические показатели для дабигатрана, апиксабана и ривароксабана взяты из официальных инструкций по применению лекарственного препарата.
* При приеме пищи увеличивается на 2 ч; при применении через 1--3 ч после оперативного лечения TCmax составляет 6 ч.
** У пожилых пациентов 11--13 ч.
Дабигатран является конкурентным прямым обратимым ингибитором тромбина и проявляет свою антитромботическую активность за счет ингибирования свободного тромбина, тромбина, связанного с фибриновым сгустком и вызванной тромбином агрегации тромбоцитов.Ривароксабан и апиксабан являются прямыми обратимыми селективными ингибиторами фактора Xa. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. В связи с этим ингибиторование фактора Xa предотвращает образование тромба. Апиксабан ингибирует свободный и связанный Xa-фактор, а также активность протромбиназы; не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (четкая корреляция наблюдается только если для анализа используется набор Neoplastin®), дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®, а также влияет на активность анти-фактора Ха. Однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана, поскольку значения корреляции не установлены. При лечении ривароксабаном (как и другими новыми оральными антикоагулянтами) отсутствует необходимость проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови.
Ривароксабан, созданный компанией Bayer HealthCare, является одним из наиболее изученных и перспективных НОАК. Дальнейшие его исследования проводятся совместно с компанией Janssen Research & Development, LLC. Ривароксабан имеет наиболее широкий спектр показаний среди всех доступных в настоящее время НОАК. Он зарегистрирован для применения по пяти показаниям в 7 различных областях применения:
• профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий при наличии одного или нескольких факторов риска;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава;
• профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава;
• профилактика атеротромботических событий (смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта) после острого коронарного синдрома у пациентов с повышением кардиоспецифических биомаркеров при комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами: клопидогрелом или тиклопидином.
В конце лета было объявлено о расширении глобальной программы клинических исследований ривароксабана для профилактики потенциально смертельных тромбозов у пациентов с риском артериальных тромбоэмболических событий. Планируется изучение эффективности и безопасности ривароксабана у следующих групп пациентов:
• перенесших эмболический инсульт неуточненной этиологии;
• имеющих заболевания периферических артерий и перенесших хирургическое вмешательство по этому поводу;
• при вторичной профилактике в комбинации с новыми антиагрегантами у пациентов после острого коронарного синдрома.
Кроме того, в августе 2014 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были доложены результаты только что завершенного исследования X-VeRT по применению ривароксабана у пациентов при плановой кардиоверсии. Это было первое проспективное исследование НОАК, в котором была получена важная информация о пользе и практических преимуществах применения ривароксабана при ранней и отложенной кардиоверсии по сравнению с применением антагонистов витамина K. Благодаря расширению исследований ривароксабан станет наиболее изученным новым оральным антикоагулянтом в мире.
В заключение хотелось бы привести данные базы IMS HealthCare (госпитальный и розничный аудит, оптовые закупки) по объему рынка НОАК в Российской Федерации за I--III кварталы 2013 и 2014 гг. (рис. 1, 2). Очевидно, что рынок апиксабана несопоставим с таковым двух других НОАК -- дабигатраном и ривароксабаном. Показательно также изменение объема рынка этих препаратов за I--III кварталы 2014 г. по сравнению с 2013 г. Так, при госпитальном аудите объем средств, потраченных на закупку дабигатрана за этот период, возрос в 1,24 раза и ривароксабана -- в 1,26 раза. При розничном аудите: ривароксабан продемонстрировал значительный рост -- объем рынка увеличился в 4,5 раза, дабигатран -- в 1,9 раза. Это показывает, что доверие к НОАК и потребность в них отечественного здравоохранения за последний год существенно возросли. При этом наиболее динамично увеличивается рынок селективного ингибитора фактора Xa ривароксабана, что наряду с колоссальной доказательной базой делает его одним из наиболее перспективных антикоагулянтов.
