- Доктор Сант, в США и государствах ЕС, Австралии, Японии и других странах разработана достаточно четкая регуляторная база в отношении орфанных препаратов. Означает ли это, что там нет проблем с клиническими исследованиями таких препаратов?
- Закон об орфанных препаратах в США существует уже 28 лет. Там, а также в Европейском союзе, Австралии, Японии созданы и действуют нормативные базы, регулирующие не только разработку, исследования и применение соответствующих ЛС, но и определяющие порядок возмещения расходов на орфанные препараты. Конечно, время не стоит на месте, и меняющиеся обстоятельства, современные исследования, новые данные стимулируют внесение ряда поправок в документы. Но такие принципы, как обоснованность финансирования тех или иных разработок и прозрачность принимаемых решений, остаются неизменными.
- Способствовали ли стимулы и льготы, предусмотренные регуляторными системами США и ЕС для производителей орфанных препаратов, увеличению количества клинических исследований и, соответственно, увеличению их числа в клинической практике?
- Конечно. По крайней мере, в США. Сегодня около 6 000 заболеваний определяются как орфанные, и для их лечения уже существует более 400 препаратов.
- Какова специфика клинических исследований орфанных препаратов? Какое количество пациентов может считаться достаточным для подтверждения эффективности препарата? Отличаются ли параметры доказательности при исследованиях орфанных препаратов?
- Сама редкость этих заболеваний представляет максимальную сложность и ставит перед клиническими исследованиями уникальные вызовы. Если в исследованиях при распространенных заболеваниях общепринятым является участие 1000 и более пациентов, то в случае редких заболеваний общее число пациентов с определенной патологией иногда не превышает 100 человек. Поэтому обычной практикой компаний, проводящих исследования орфанных препаратов, является привлечение пациентов и исследователей со всего мира. В результате возникает необходимость подготовки и врачей, и лечебного учреждения, независимо от его местоположения, к соответствию требованиям стандартов GCP. Лишь это гарантирует совершенно одинаковое отношение со стороны регуляторных органов и научной общественности к результатам исследований, независимо от того, поступили они из США, Европы либо какой-то другой части мира. Стоит особо подчеркнуть, что при исследованиях орфанных препаратов все требования GCP столь же обязательны для исполнения, как и при исследованиях «обычных» препаратов. Отличие состоит лишь в том, что в данном случае результаты оцениваются в соответствии с положениями документа, касающимися «клинических исследований малых количеств пациентов».
Значительную трудность составляет и то, что орфанные заболевания в подавляющем большинстве являются хроническими. Поэтому в клинических исследованиях мы должны ориентироваться на суррогатные биомаркеры.
Кроме того, из-за небольшого количества пациентов (иногда менее 30-40 человек), принимающих участие в клинических исследованиях, и относительно короткого времени их проведения регуляторные органы ряда стран требуют внедрения пострегистрационных наблюдательных программ, примером которых являются регистры пациентов. Т.е., по завершении клинического исследования, наблюдения за пациентами со стороны компаний не прекращаются, а продолжаются в несколько измененной форме, подчас очень долго. Так, регистр пациентов с болезнью Гоше ведется уже 20 лет. Только регистры позволяют получить более глубокую оценку терапевтических эффектов орфанных препаратов. Кроме того, регистры – это эффективный инструмент повышения знаний врачей о редких заболеваниях и база для дальнейших научных исследований.
При этом надо понимать, что на одну чашу весов нельзя ставить регистры, или пострегистрационные наблюдения за пациентами с орфанными заболеваниями, с массовыми исследованиями, где используется метод рандомизации, случайного отбора. Пациент с редким заболеванием не может считаться неким усредненным пациентом, которого можно встретить где-нибудь на улице, если сделать случайную выборку. В исследованиях орфанных препаратов огромное значение придается так называемым «доказательствам реального мира», т.е. данным, полученным в повседневной лечебной практике вне рамок рандомизированных протоколов.
Производители орфанных препаратов, ведущие регистры, готовят ежегодно не менее 50 отчетов, которые предоставляются в различные национальные и международные агентства. В них указываются не только данные по безопасности использования тех или иных препаратов, но также в подробностях отмечаются последствия их применения для здоровья пациентов. Отдельно отслеживаются и оцениваются вопросы применения препарата у беременных или кормящих.
- Можете ли Вы назвать компании, для которых разработка и/или производство орфанных препаратов является приоритетной областью деятельности?
- Некоторое время назад редкими заболеваниями занимались преимущественно биотехнологические компании. Но в последние 5-8 лет “big pharma” компании стали гораздо больше внимания уделять инвестициям именно в этой области. Как я уже говорил, более 6000 заболеваний признаны редкими. Этот факт лежит в основе повышения интереса и к вложениям в научно-исследовательские разработки, и к инвестициям в производство орфанных препаратов. Каждая крупная компания сегодня считает своим долгом иметь в портфеле препараты для лечения редких заболеваний.
- Сейчас большое развитие получает персонифицированная медицина. Охарактеризуйте, пожалуйста, особенности лекарственных препаратов для этой области медицины.
- Ярким примером средств персонифицированной медицины являются препараты для лечения лизосомных болезней накопления, причиной которых является дефект единичного гена, отвечающего за выработку определенного фермента. Замещение одного отсутствующего фермента искусственным демонстрирует очень хорошие результаты.
Помимо этого, в связи с развитием персонифицированной медицины, открываются большие перспективы в отношении лечения онкологических заболеваний. Во время клинических исследований было отмечено, что у части пациентов препараты, обладающие несомненной противоопухолевой активностью, не вызывают ответной реакции. Последующие исследования позволили установить, что в основе этого «странного» явления лежат генетические особенности пациентов. Результатом открытия стало осознание необходимости учитывать генетическую природу пациентов при назначении противоопухолевых препаратов. Хочу подчеркнуть, что сейчас при создании препаратов для лечения онкологических заболеваний активно используется тот принцип, который 20 лет назад был применен для разработки средств лечения лизосомных болезней накопления. В его основе лежит учет индивидуальных особенностей генетики пациента. Но в онкологии, в отличие от орфанных заболеваний, генотип проявляет себя скрытно. Поэтому разработке противоопухолевых средств предшествуют исследования по выявлению маркеров ожидаемого эффекта со стороны пациента и маркеров побочных эффектов применения данного препарата. Параллельно ведутся исследования сопутствующих методов диагностики.
- Во всем мире затормозился процесс создания новых молекул. Можно ли считать, что персонифицированная медицина – это глобальное направление развития медицины и фармакологии, и прорыв может быть только там?
- Я надеюсь, что так и будет. Если вспомнить, когда в 2003 г. впервые расшифровали геном человека, было ощущение, что мы буквально стоим на пороге совершенно новых и резких изменений в фармакологии. Однако они происходят медленнее, чем ожидалось изначально. Сегодня лишь известно, что существуют гены, которые способствуют тому, чтобы у человека появилась или не появилась злокачественная опухоль. Пока это все ждет своего описания и четкого исследования. Тем не менее, я думаю, что будущее за персонифицированной медициной. Мы уже видим первые успешные результаты в отношении лечения рака груди, рака прямой кишки, некоторых видов рака легких, обусловленные исследованиями определенных генотипов. Очевидно, что все чаще и чаще будут устанавливаться корреляции между различными биомаркерами и эффектом, который можно ожидать от применения тех или иных препаратов.
- Почувствовали ли эти изменения регуляторные органы? Каково их отношение к препаратам персонифицированной медицины?
- Безусловно. В США это уже реальность, там есть понимание важности персонифицированной медицины для дальнейшего развития медицины. Считаю, что вскоре это понимание начнет распространяться по всему миру. Внимательное отношение к персонифицированной медицине обусловлено, прежде всего, терапевтическими возможностями ее средств, которые характеризуются особой целенаправленностью действия у конкретного пациента. В персонифицированной медицине четко определено, кому назначать данный препарат, а кому не стоит, какой эффект можно ожидать у пациента с теми или иными индивидуальными особенностями. Это обстоятельство служит еще одним фактором, объясняющим интерес государственных органов к персонифицированной медицине, поскольку ведет к существенной экономии средств. Именно предсказуемость персонифицированной медицины делает ее медициной ближайшего будущего.
