В 2011 г. исполнилось 10 лет с момента начала применения в России препарата Герцептин (трастузумаб), предназначенного для лечения агрессивной и часто встречающейся формы рака молочной железы – опухолей с гиперэкспрессией HER2-рецепторов. Появление этого лекарственного средства стало важнейшим событием для онкологов и их пациентов.
Юбилейной дате был посвящен сателлитный симпозиум, прошедший 15 ноября в рамках XV Российского онкологического конгресса в Москве. В симпозиуме участвовали ведущие российские онкологи: чл.-корр. РАМН Г.А.Франк, академик РАЕН, профессор В.Ф.Семиглазов, чл.-корр. РАН М.Р.Личиницер, к.м.н., ведущий научный сотрудник РОНЦ им. Блохина Л.Г.Жукова.
Трудная мишень
Ежегодно в России выявляется более 50 000 новых случаев рака молочной железы (РМЖ). Это заболевание занимает первое место в структуре онкологической патологии у женщин в России1. Гиперэкспрессия белка HER2 характерна для 30 % выявляемых опухолей.
HER2 – рецептор эпидермального фактора роста человека, тансмембранный белок, в норме регулирующий деление и дифференциацию клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск появления метастазов, повышенную вероятность развития устойчивости к цитостатическим и гормональным препаратам и, как следствие, негативный прогноз и низкие шансы на выживание пациентки.
Роль HER2 в развитии рака молочной железы и других опухолей была известна давно, однако вплоть до 90-х гг. прошлого века эти знания не приносили значимой пользы клиницистам. Ситуация в корне изменилась благодаря созданию препарата таргетной терапии Герцептина – гуманизированного моноклонального антитела, избирательно связывающего рецепторы HER2 и подавляющего неограниченное деление и распространение опухолевых клеток.
Герцептин стал первым лекарственным средством направленного воздействия на наиболее опасные и быстрорастущие злокачественные новообразования.
Первые шаги
Разработка эффективного инновационного препарата – необходимое, но не достаточное условие для успешной борьбы с таким заболеванием, как рак молочной железы. Для того чтобы лечение получали все нуждающиеся, необходима четкая и отлаженная система скрининга – раннего выявления женщин, которым должно быть назначено новое лекарство. 10 лет назад российское здравоохранение к выполнению этой задачи готово не было. Чем было обусловлено отставание от требований времени и что удалось изменить к лучшему за прошедшие годы, рассказал в своем докладе Г.А.Франк.
Клинические испытания Герцептина начались в России в 2000 г. Тогда же российскими патоморфологами были согласованы критерии оценки HER2-статуса злокачественных опухолей молочной железы методом иммуногистохимического исследования (ИГХ), позволяющего определить экспрессию рецептора HER2 в клеточной мембране. В зависимости от выраженности реакции этот показатель оценивается по четырехбалльной шкале (от 0 до 3).
Между тем в начале 2000-х необходимым для определения HER2-статуса опухолей оборудованием располагали лишь три медицинских центра в России: РОНЦ им. Блохина и МНИОИ им. Герцена в Москве, а также НИИ онкологии имени Петрова в С.-Петербурге. В каждом из учреждений проводилось не более 100 исследований в год. Соответственно, число пациенток c раком молочной железы, получавших жизненно необходимую анти-HER2 терапию, было ничтожным.
Количество и качество
В 2006 г. в России была одобрена эпидемиологическая программа скрининга на HER2-статус опухолей молочной железы. После этого число ИГХ-исследований образцов опухолевой ткани начало быстро увеличиваться. Лаборатории с необходимым оснащением, помимо Москвы и С.-Петербурга, были созданы в Казани, Екатеринбурге, Ростове-на-Дону и других российских городах – к настоящему времени их уже более 80.
Становление общенациональной системы скрининга привело не только к количественному росту исследований, но и к улучшению их качества.
В России был создан Координационный совет по диагностике рака молочной железы под патронажем Российского общества патологоанатомов, были внедрены тематические курсы повышения квалификации для врачей-патологоанатомов, врачей-диагностов и лаборантов патологоанатомических отделений. За счет этого отечественным патоморфологам удалось резко снизить число типичных ошибок при заборе и фиксации образцов опухолевых тканей, делавших биоматериалы непригодными для анализа.
Результат этой работы выражается в цифрах. По данным Г.А.Франка, в 2011 г. число ИГХ исследований, проведенных в России, превысило 170 000. Было выявлено 30 000 случаев HER2-позитивного рака молочной железы, лечение Герецептином получили 16 000 женщин.
Зона неопределенности
Тем не менее нерешенные проблемы остаются. В частности, иммуногистохимический метод оценки экспрессии HER2-рецепторов в опухолевых клетках далеко не всегда дает однозначные результаты. Согласно российским и международным стандартам показанием к назначению Герцептина является максимальная степень экспрессии, 3+ , по результатам ИГХ. Показатели от 0 до +1 указывают на то, что анти-HER2 терапия данным пациенткам не показана.
Больные с показателем экспрессии 2+ относятся с промежуточной группе с неопределенным статусом. Необходимость назначения Герцептина для них должна быть подтверждена более точным, но и более сложным и дорогостоящим методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), который позволяет оценить количество активных генов HER2 непосредственно в ядре опухолевой клетки.
Исследования FISH проводятся в России в недостаточном количестве. По данным на 2011 год, их было выполнено в стране всего около 8 000. В еще большей степени это относится к новейшим методикам хромогенной (CISH) и усиленной серебром (SISH) гибридизации in situ. Между тем в соответствии с принятыми в России международными стандартами, исчерпывающая оценка HER2-статуса опухоли необходима в каждом из 50 000 случаев рака молочной железы, которые ежегодно выявляются в стране.
Научный консенсус
Оценку эффективности адъювантной (послеоперационной) терапии HER2-положительных опухолей молочной железы представил на конференции профессор В.Ф.Семиглазов. Самые продолжительные на текущий момент международные многоцентровые рандомизированные исследования в этой области охватывают 11 000 пациенток, получавших различные схемы химиотерапии с Герцептином. Результаты лечения отслеживались на протяжении 5 лет, сейчас наблюдение продолжается.
Имеющиеся данные позволили международному научному сообществу рекомендовать применение Герцептина в сочетании с различными комбинациями цитостатиков при лечении местно-распространенного и метастатического HER2-положительного рака.
Стандартом лечения признан годовой курс терапии Герцептином, при этом наиболее предпочтительным вариантом сочтено назначение препарата, одновременное с химиотерапией.
Впрочем, как отметил профессор В.Ф.Семиглазов, в будущем в рекомендациях по адъювантному применению Герцептина могут произойти важные изменения. В частности, речь идет о возможном одобрении применения препарата при лечении всех опухолей с гипреэкспрессией HER2 независимо от их размера и распространенности. Обсуждается также увеличение продолжительности послеоперационной анти-HER2-терапии с 1 до 2 лет. Решения по этим вопросам зависят от результатов продолжающихся в настоящее время клинических исследований.
Новые возможности
Перспективным направлениям анти-HER2-терапии было посвящено выступление Л.Г.Жуковой. По ее словам, наиболее впечатляющие результаты лечения метастатического рака молочной железы были достигнуты благодаря совместному применению Герцептина и цитостатических препаратов – таксанов (доцетаксел, паклитаксел) и винорелбина. Несмотря на то что возможности применения Герцептина в сочетании с антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин) ограничены в связи с риском кардиотоксичности, подобные режимы могут быть уместны в лечении отдельных групп больных, например пациенток с коэкспрессией HER2 и TOP2a-рецепторов в опухолевых тканях.
Наиболее же эффективные комбинации лекарств могут и должны использоваться в неоадъювантном (дооперационном) лечении рака. Соответствующие исследования ведутся сейчас в Российском онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина. В одном из них неоадъювантная терапия ранних стадий рака молочной железы показала 80%-ную эффективность и позволила достичь полной морфологической ремиссии у 60% пациенток.
В целом имеющиеся данные указывают на то, что терапию Герцептином должны получать все пациентки с HER2-позитивными опухолями молочной железы. Причем такое лечение необходимо начинать как можно раньше, подчеркивает ведущий научный сотрудник РОНЦ им. Блохина.
К полноценному лечению
Научно обоснованные возможности применения Герцептина постоянно расширяются, однако тяжелой проблемой российской онкологической службы является низкая доступность этого дорогостоящего лекарства для больных. В настоящее время, как признал М.Р.Личиницер, далеко не все пациентки получают адъювантное лечение Герцептином, в особенности за пределами Москвы и С.-Петербурга. Еще более ограничен доступ к неоадъювантной терапии ранних форм рака молочной железы. Кроме того, как подчеркнул В.Ф.Семиглазов, в России по-прежнему отсутствует полноценный канцер-регистр, соответственно, централизованно не отслеживается, какое лечение де-факто получают больные в различных регионах РФ.
Тем не менее, участники симпозиума смотрят в будущее с оптимизмом. Так, по словам профессора В.Ф. Семиглазова, озвученные данные о числе ИГХ-исследований HER2-статуса в России на 2011 г. приближаются к европейским и американским показателям. Это дает основания рассчитывать на то, что со временем уровня развитых стран достигнут все этапы диагностики и медицинской помощи пациентам с раком молочной железы.
[1] Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина т. 19, №2, с. 55.
