Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из самых актуальных медицинских проблем во всем мире. Это связано, в первую очередь, с высокой заболеваемостью. Около 15% среди всех новообразований, регистрируемых в развитых странах, приходится на долю РПЖ (Heidenreich A., 2007).
В 2006 г. в Европе заболеваемость РПЖ составила 24% среди всех новообразований у мужчин, заняла 1 место в структуре заболеваемости, и явилась причиной смерти у 11% мужчин (Farley J., 2007). В России заболеваемость раком простаты составляет 18 на 100 000 мужского населения, прирост заболеваемости с 1994 по 2004 гг. составил 131,39% (1 место), среднегодовой прирост - 8,75%. Также отмечается высокая смертность от РПЖ (9,5 на 100 000 мужского населения) и наблюдается прирост смертности (с 1994 по 2004 гг. на 62,99%).
Учитывая то, что наилучшие результаты лечения РПЖ достигаются при наличии локализованной формы рака, огромное значение приобретает возможность раннего выявления опухоли, еще не имеющей клинических проявлений – так называемый скрининг рака простаты. При скрининге применяются три метода обследования пациента – контроль уровня простатоспецифического антигена (ПСА), пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое исследование простаты (ТРУЗИ).
ПСА – это гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием простаты. Было установлено, что при злокачественной опухоли количество ПСА в сыворотке крови может значительно повышаться, однако увеличение уровня ПСА в ряде случаев может быть связано и с другими заболеваниями простаты – простатитом и аденомой предстательной железы. На сегодняшний день пороговый уровень ПСА, который может свидетельствовать о наличии РПЖ, остается неясным, однако наиболее часто пороговым для мужчин в возрасте до 60 лет считают уровень 2,5—3 нг/мл (Guidelines EUA 2008).
При определении тактики лечения учитываются стадия опухоли и степень дифференцировки, возраст больного, наличие клинических проявлений заболевания, вероятность длительного безрецидивного периода, риск осложнений, а также пожелания пациента.
У больных с наличием тяжелых интеркуррентных заболеваний, со скромной ожидаемой продолжительностью жизни (менее 10 лет), при отсутствии клинических проявлений локализованных форм рака простаты 1-2 стадии с высокой и умеренной дифференцировкой опухоли возможно бдительное наблюдение (Watchful Waiting). Активное наблюдение таких пациентов с регулярным контролем ПСА, ПРИ, ТРУЗИ с целью раннего выявления возможного прогрессирования рака и перехода к агрессивной тактике лечения, показывает лучшие результаты выживаемости пациентов по сравнению с немедленным назначением гормональных препаратов. Поэтому проведение гормональной терапии у больных раком простаты 1-2 стадии Европейской ассоциацией урологов не рекомендуется.
Радикальная простатэктомия рекомендована к выполнению у пациентов, не имеющих выраженной сопутствующей патологии и с ожидаемой длительной продолжительностью жизни (более 10 лет). При правильном отборе больных радикальная простатэктомия позволяет добиться прекрасных результатов 10- и 15-летней выживаемости – 90 и 82% соответственно. Важнейшими прогностическими факторами, влияющими на исход операции, являются степень дифференцировки опухоли (сумма баллов по шкале Глисона), стадия заболевания и предоперационный уровень ПСА. Наилучший прогноз имеют больные с суммой баллов по шкале Глисона менее 7 и стадией Т1. Высокий предоперационный уровень ПСА является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении рецидива болезни.
Лучевая терапия показана пациентам с локальными формами РПЖ (Т1-Т2), желающим избежать хирургического лечения или имеющим высокий операционно-анестезиологический риск, а также больным со стадией Т3N0M0. Кандидаты для лучевой терапии должны иметь достаточно долгую ожидаемую продолжительность жизни. У пациентов с высоким риском поражения лимфоузлов (ПСА>10 нг/мл, сумма баллов по шкале Глисона >7) желательно предварительное выполнение лапароскопической тазовой лимфаденэктомии. Одним из эффективных методов лучевого воздействия на предстательную железу при лечении стадии Т1-Т2 является применение брахитерапии или интерстициальной лучевой терапии. Сущность брахитерапии заключается во введении под контролем УЗИ в предстательную железу гранул радиоактивного I125. При этом, в отличие от дистанционной лучевой терапии, окружающие ткани практически не поражаются. Процедура введения капсул занимает около часа и проводится в амбулаторных условиях, что выгодно отличает ее от других видов лучевого лечения.
В настоящее время внедряются новые методы лечения локализованного РПЖ, такие как криотерапия, лазеротерапия, сфокусированный высокоинтенсивный ультразвук.
Гормональная терапия (андрогенная депривация) является основным методом лечение местно-распространённого и диссеминированного РПЖ, она эффективна более чем в 85% случаев. У больных РПЖ стадии Т3 с отсутствием клинических симптомов заболевания, наличием высоко- или умеренно дифференцированных опухолей, ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет возможно применение бдительного наблюдения (отсроченное лечение).
В настоящее время андрогенная депривация достигается кастрацией (химической или хирургической), применением антиандрогенов, комбинацией первых двух методов (максимальная андрогенная блокада) и редко, как терапия второй линии, использованием женских половых гормонов (эстрогенов).
Наиболее дешевым и быстрым методом достижения кастрационного уровня тестостерона является билатеральная орхидэктомия. Преимуществами хирургической кастрации являются дешевизна, независимость от степени финансирования лечения, надежность. Учитывая отрицательный психологический эффект хирургической кастрации, широкое распространение получили методы медикаментозной кастрации аналогами лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг гормона (а-ЛГРГ). Через три недели после начала лечения наступает снижение сывороточного тестостерона до посткастрационных значений. Недостатком медикаментозной кастрации является дороговизна препаратов я и прямая зависимость от финансирования лечения.
С появлением новых современных фармакологических препаратов стало возможным назначение антиандрогенов в качестве монотерапии. Ряд исследований показал эффективность и безопасность монотерапии нестероидным антиандрогеном бикалутамид (Касодекс) в дозе 150 мг/сутки при лечении пациентов, желающих сохранить либидо и потенцию, хотя результаты исследований последних лет показали лучшие результаты кастрации по сравнению с антиандрогенами. Для получения эффекта кастрации дозу бикалутамида рекомендуют повысить до 300-600 мг (Tyrrell CJ. BJU international 2006). Повышение дозы антиандрогенов сопровождается увеличением количества побочных эффектов (диарея, гепатотоксичность, кардиотоксичность, инфаркт миокарда, стенокардия, тромбоэмболия, ожирение, дислипидэмия, сахарный диабет, остеопороз), которые резко снижают качество жизни пациентов.
Для устранения андрогенов яичкового и надпочечникового происхождения применяется максимальная андрогенная блокада (МАБ). МАБ подразумевает применение антиандрогена в комбинации с ЛГРГ или орхидэктомией. Преимущества МАБ над монотерапией аналогами ЛГРГ в отношении улучшения общей выживаемости остаются спорными. Лучшие результаты выживаемости больных с местно-распространенным РПЖ достигаются при отсроченном назначении антиандрогенов по сравнению с немедленным их применением. При метастатической болезни рекомендуется немедленное назначение антиандрогенов (Isbarn H. et al., 2009).
Диагноз «гормонорезистентный рак предстательной железы» (ГРРПЖ) устанавливается при наличии роста уровня ПСА и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным кастрационным уровнем тестостерона. Изначально большинство раковых опухолей простаты представлены тремя популяциями клеток: андрогензависимые клетки, для развития которых требуется андрогенная стимуляция; андрогенчувствительные клетки – они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом замедляется; андрогеннезависимые клетки – для их роста не требуются андрогены. Прогрессирование заболевания на фоне проводимой гормонотерапии связано с гибелью андрогенозависимых клеток и ростом клона андрогннезависимых. В то же время возможна первичная гормонорезистентность рака простаты, на долю которой приходится 15-20% случаев.
Одним из методов, направленных на предотвращение развития гормональной резистентности РПЖ, является интермитирующая андрогенная блокада (ИАБ). Концепция ИАБ состоит во временной андрогенной блокаде, при которой частично сохраняются стволовые опухолевые клетки. При достижении определенного ответа терапию антиандрогенами прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток. Терапия возобновляется в случае прогрессирования симптомов заболевания и роста ПСА. Данный метод позволяет отложить развитие гормонально-резистентного состояния клеток рака. ИАБ имеет положительные моменты, связанные с низкой токсичностью и снижением стоимости лечения.
В 1993 г. H. Scher и W. Kelly сообщили, что отмена флутамида у пациентов с максимальной андрогенной блокодой приводит к снижению ПСА, симптоматическому ответу и объективному улучшению. Многочисленные исследования подтвердили этот эффект и у других антиандрогенов, включая бикалутамид, нилутамид, ципротерон и даже прогестерон. Это явление было названо «Эффект Удаления Антиандрогенов». Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания на фоне гормональной терапии у больных РП в США. Европейской ассоциацией урологов рекомендуется отменить антиандрогены, если они были назначены, с момента установления прогрессирования заболевания. Эффект отмены антиандрогенов может наблюдаться в течение 4 - 6 нед после прекращения терапии флутамидом или бикалутамидом.
В последние годы разрабатываются эффективные схемы полихимиотерапии гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ). Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед показал существенные преимущества в увеличении выживаемости по сравнению с другими схемами химиотерапии у больных метастатическим ГРРПЖ. У больных метастатическим ГРРПЖ с наличием симптомов поражения костной ткани как доцетаксел, так и митоксантрон с преднизолоном или гидрокортизоном являются эффективными схемами химиотерапии. Ведется поиск новых эффективных лекарств терапии ГРРПЖ: блокаторы эндотелин А-рецептора, играющего ключевую роль в прогрессии ГРРПЖ – ZD4054; таргетные препараты - бевасизумаб, афлиберсепт и противоопухолевые вакцины - G-VAX, Provenge.
Важным этапом в лечении больных РПЖ с метастазами в кости явилось внедрение в практику препаратов из группы бисфосфонатов. После парентерального введения бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным матриксом кости, бисфосфонаты целенаправленно действуют в очагах остеолитической деструкции костей, наблюдаемой при метастатическом поражении скелета. Золедроновая кислота (Зомета) на сегодняшний день является самым мощным бисфосфонатом для внутривенного введения и единственно эффективным бисфосфонатом в лечении больных раком предстательной железы. При выборе бисфосфоната для проведения системной антирезорбтивной терапии следует учитывать, что только золедронат (Зомета) активна в отношении всех типов метастазов при раке предстательной железы, и только для Зометы зарегистрировано показание предупреждение осложнений метастазов в кости солидных опухолей, в том числе рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря. При раке предстательной железы целесообразно назначать Зомету на срок 24 и более месяцев. Своевременно начатое и проводимое в полном объеме лечение позволяет снизить риск развития осложнений метастазов в кости при раке предстательной железы на 30-41%, при гормонорезистентном раке предстательной железы – на 50%, увеличить время до первого осложнения на 83% - более чем на 5 мес. по сравнению с отсутствием антирезорбтивной терапии, а также увеличить время между первым и вторым осложнениями на 30%. Лечение золедронатом позволяет увеличить продолжительность жизни больных распространенным раком предстательной железы; по данным исследований, пациенты без переломов в зоне метастазов в кости живут на 39 мес. дольше, чем пациенты с переломами. Хорошая переносимость золедроната (Зометы) позволяет лечить пациентов с метастазами в кости длительно, в случае распространенного рака предстательной железы – 24 мес. и дольше. Кроме этого, для золедроната описана способность угнетать новообразование сосудов в опухоли, благодаря чему золедронат усиливает активность других противоопухолевых агентов и способствует улучшению результатов лечения.
Таким образом, широкое внедрение скрининговых программ позволят диагностировать ранние формы рака простаты, при которых радикальные методы лечения показывают хорошие результаты выживаемости больных. Рекомендуется бдительное наблюдение (отстроченное лечение) асимптомных пациентов пожилого и старческого возраста с наличием тяжелой сопутствующей патологии не только при ранних локализованных стадиях рака простаты, но и при местно-распространенных. Немедленное гормональное лечение показано только пациентам с метастатической формой болезни. Самым эффективным способом андрогенной депривации является кастрация (медикаментозная или хирургическая). Использование антиандрогенов должно быть ограничено только случаями прогрессии болезни на фоне кастрации. При стабилизации процесса рекомендуется делать перерыв гормонального лечения под контролем уровня ПСА и анализа симптомов. Возобновить лечение следует при первых же признаках прогрессии болезни. Такая тактика ведения больного позволяет отсрочить время наступления гормонорезистентности, улучшить качество жизни, снизить стоимость лечения без ущерба выживаемости. Рекомендуется отменить антиандрогены, если они были назначены, с момента установления прогрессирования заболевания. Использование полихимиотерапии с включением таксанов позволяет улучшить результаты лечения гормонорезистентного рака простаты. Важным методом лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости явилось использование бисфосфонатов.
