Оригинальный и генерические тамсулозины: есть ли разница?

С.К. ЗЫРЯНОВ¹, д.м.н., профессор, Ю.Б. БЕЛОУСОВ¹, д.м.н., профессор, А.В. КАМАЕВ², Г.Г. КРИВОБОРОДОВ¹, д.м.н., профессор

¹ ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
² Национальное агентство клинической фармакологии и фармации, Москва

Антагонисты α1-адренорецепторов (α-адреноблокаторы) являются одними из самых эффективных препаратов для лечения пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП), вызванными доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ; СНМП/ ДГПЖ). На основании анализа исходов лечения эти лекарственные средства были признаны препаратами выбора для терапии ДГПЖ Американской урологической ассоциацией [1].
 
Многие непрямые сравнения между плацебо-контролируемыми исследованиями так же, как и не столь многочисленные прямые сравнительные исследования, продемонстрировали одинаковую селективность α-адреноблокаторов при использовании адекватных дозировок [2]. С другой стороны, различные α-адреноблокаторы отличаются по переносимости. α1а-селективный α-адреноблокатор тамсулозин пациенты переносят лучше, чем другие α-адреноблокаторы без подтиповой селективности, например, доксазозин или теразозин [3]. Теразозин и доксазозин являются неселективными блокаторами α1-адренорецепторов, в связи с чем их применение сопровождается развитием большого количества неблагоприятных побочных реакций, прежде всего гипотензии. Их назначение требует титрования дозы для снижения риска развития указанных осложнений [4, 5]. Тамсулозин отличается от других α1-адреноблокаторов селективностью воздействия на α1а- и α1d-адренорецепторы, что снижает вероятность изменения тонуса сосудов и риск развития гипотензии.

Оценке безопасности применения α1-адреноблокаторов был посвящен метаанализ, в основу которого были положены данные 29 рандомизированных клинических исследований [6]. Установлено, что применение теразозина, доксазозина и альфузозина статистически достоверно повышает риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо в 1,66–3,71 раза. В группе пациентов, получавших тамсулозин, статистически достоверного повышения риска развития сердечно-сосудистых событий зафиксировано не было.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные по оценке клинической эффективности и безопасности применения α1-адреноблокаторов позволяют заключить, что препаратом выбора для лечения пациентов с АПЖ является тамсулозин.

Исходя из вышеизложенного, становится понятен интерес фармацевтических компаний – производителей генериков к производству воспроизведенных тамсулозинов. По данным Государственного реестра лекарственных средств РФ на 26.07.2013, в нашей стране зарегистрировано 15 генериков тамсулозина [7]. В связи с этим основной вопрос, который волнует любого практического врача, – все ли зарегистрированные препараты тамсулозина эквивалентны между собой и насколько воспроизведенные препараты могут быть взаимозаменяемыми с оригинальным препаратом тамсулозина Омник?

Вопрос далеко не праздный, если учитывать тот факт, что препараты-генерики зачастую значительно дешевле оригинального и их применение при условии терапевтической эквивалентности оригинальному препарату могло бы привести к снижению затрат системы здравоохранения.

Согласно современной концепции ВОЗ, препараты-генерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с доступной ценой препарата. Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправдано лишь в том случае, если врач убежден, что это не снизит эффективности лечения и тем более не будет угрожать жизни пациента. По данным исследований ВОЗ, 10–20% лекарственных препаратов генериков, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их производства произведены в развивающихся странах азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит особенно остро. Это обусловлено удешевленным технологическим процессом синтеза и производства, не соответствующим правилам надлежащей производственной практики (GMP), и использованием более дешевых и менее очищенных химических веществ и субстанций [8]. При изготовлении генериков в этих странах используются модифицированные методы синтеза, которые могут приводить к образованию токсичных примесей, продуктов деградации и т. д. Для выявления этих нарушений требуется химико-аналитическая экспертиза субстанции. Очевидно, что для того чтобы воспользоваться экономическим преимуществом генериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности брендам, необходима действенная система контроля их качества и внедрение в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами.

К сожалению, как показывают проведенные ранее исследования, присутствующие на фармацевтическом рынке генерики тамсулозина далеко не в полной мере соответствуют свойствам оригинального препарата. Так, в работе Д.Ю. Пушкаря и соавт. [9] оценивали уроселективность оригинального препарата тамсулозина Омник (ЗАО «Астеллас Фарма») и его генерических аналогов (Гиперпрост, Ревокарин, Тамсулон-ФС и Фокусин), т. к. именно уроселективность определяет клиническую эффективность и безопасность тамсулозина у пациентов с АПЖ. Фаза 1 этого исследования состояла в экспериментальной сравнительной оценке уроселективности оригинального препарата и его генерических аналогов. В фазе 2 сравнивали способность тестируемых образцов тамсулозина вытеснять меченый празозин из комплекса с α1-адренорецепторами биоптатов пациентов (был использован биопсийный материал 25 пациентов с АПЖ). Цель этой фазы исследования заключалась в том, чтобы оценить параметры специфического связывания лигандов α-адренорецепторов биоптатов простаты пациентов с АПЖ с оригинальным препаратом тамсулозина «Омник» и генерических препаратов тамсулозина. По результатам фазы 1 было установлено, что оригинальный и генерические тамсулозины обладают разной степенью тропности к рецепторам. В зависимости от избирательной связывающей активности исследованные лекарственные препараты расположились следующим образом: Омник > Тамсулон-ФС > Гиперпрост > Ревокарин > Фокусин.

Полученные данные свидетельствовали о возможных различиях фармакологической эффективности тестируемых препаратов тамсулозина в условиях in vivo, что в дальнейшем было подтверждено в клинической части работы. Результаты проведенного исследования позволили его авторам сделать вывод о том, что максимальная избирательная связывающая способность во всех исследуемых группах была у оригинального препарата Омник. Выявленные различия во многом могут быть объяснены отличием фармацевтических свойств генерических тамсулозинов, например использованием при их производстве субстанции активного вещества более низкого качества, наличием примесей и продуктов деградации, более низкой растворимостью лекарственной формы и т. д.

Целью нашего исследования стала оценка фармацевтической эквивалентности оригинального тамсулозина Омника и его генерических аналогов, присутствующих на фармацевтическом рынке РФ.

Материалы и методы

В качестве исследуемых препаратов были выбраны 3 генерических препарата, присутствующих на фармацевтическом рынке России (Г1, Г2, Г3), известных производителей: Фокусин, Профлосин, Тамсулозин-Тева.

Оценку фармакохимических свойств сравниваемых препаратов проводили в соответствии с требованиями нормативной документации на оригинальный препарат Омник (П N013915/01-210508), что абсолютно допустимо, поскольку только такое сравнение позволяет сделать вывод о действительной фармацевтической эквивалентности сравниваемых генериков оригинальному препарату.

Фармакохимический анализ был проведен по следующим параметрам: подлинность, средняя масса содержимого капсул и ее однородность, однородность дозирования, количественное определение, растворение, посторонние примеси.

Результаты

По показателям подлинности, средней массе содержимого капсул, однородности дозирования и количественному определению различий между исследуемыми препаратами выявлено не было.

Растворение. Определение проводилось по фармакопее США 23 или по фармакопее Европы 2000 в приборе с лопастной мешалкой со специальным проволочным приспособлением, препятствующим всплыванию капсул. Количество тамсулозина, перешедшего в среду растворения, определялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

По требованиям НД за 2 ч растворения в среду растворения (рН = 1,2) должно перейти не менее 12% и не более 39% тамсулозина от количества, заявленного на этикетке; за 3 ч растворения в среду растворения (рН = 7,2) должно перейти не менее 44% и не более 70% тамсулозина от количества, заявленного на этикетке; за 5 ч растворения в среду растворения (рН = 7,2) должно перейти не менее 70% тамсулозина от количества, заявленного на этикетке.

Результаты проведенных исследований представлены в таблицах 1–4.

Как видно из представленных данных, препарат Омник успешно прошел тест растворения и соответствует требованиям НД. Для препаратов Фокусин, Профлосин, Тамсулозин-Тева получены низкие показатели высвобождения на первой контрольной точке через 2 ч от начала испытания.

В соответствии с методическими рекомендациями Минздрава по проведению качественных исследований кинетики растворения ЛС величина стандартного отклонения значения высвобождения активного вещества для первой точки измерения не должна превышать 20%, для остальных измерений – 10%. У препаратов Фокусин, Профлосин, Тамсулозин-Тева эти значения для первой временной точки 2 ч находятся в интервале от 21,4 до 30%.

Посторонние примеси. В соответствии с требованиями НД содержание примеси R2 должно быть не более 0,2%, примеси R5 – не более 0,2%, примеси R6 – не более 0,2%, примеси R8 – не более 0,5%, содержание каждой неизвестной примеси – не более 0,2%, суммарное количество всех посторонних примесей не должно превышать 1,5%.

Исследование фармацевтической эквивалентности является важным этапом в комплексной оценке свойств генерических препаратов. Доказательство подлинности активного вещества позволяет надеяться на сходные фармакодинамические эффекты при применении генерика; однородность дозирования и равенство средних масс изучаемых лекарственных форм может свидетельствовать о воспроизводимости получаемых в клинике эффектов и равной степени их выраженности. Однако на эффективность препаратов влияет не только количество активного вещества, присутствующее в лекарственной форме, но и его способность высвобождаться из нее для попадания в системный кровоток. Таким образом, растворимость лекарственной формы зачастую является параметром, определяющим степень биодоступности ЛС в данной лекарственной форме.

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что генерические препараты тамсулозина отличаются по показателю растворимость от оригинального препарата. Более низкое высвобождение ЛС в начале теста растворения, которое было выявлено у всех изученных генериков, позволяет предположить более позднее начало их действия. И в то же время более резкое нарастание концентрации в последующем может сопровождаться развитием неблагоприятных побочных реакций, в частности связанных с влиянием на тонус сосудов.

Существует целый ряд моментов в производстве ЛС, внесение изменений в которые приводит к изменению качества конечного продукта. Так, поскольку стоимость субстанции составляет приблизительно половину себестоимости производства генериков, в целях снижения затрат ведутся поиски недорогих субстанций. Часто их качество оказывается невысоким. Причиной снижения качества препарата может служить изменение методов синтеза (различная степень дисперсности, наличие стереоизомеров, токсичных примесей, продуктов деградации и т. д.). К сожалению, фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза, для этого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции.

Выявленные в нашем исследовании различия в качестве одного из генериков, связанные с повышенным содержанием примесей, могут на практике обернуться большей частотой развития неблагоприятных побочных реакций, а также появлением побочных эффектов, не описанных при применении оригинального препарата.

Заключение

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что изученные генерические препараты тамсулозина не могут быть в полной мере признаны фармацевтически эквивалентными оригинальному препарату.


ЛИТЕРАТУРА

1.    Roehrborn CG, Mc Connel J, Barry MJ et al. Guideline on the Management of Benign Prostatic Hypertrophy. AUA website: http://www.auanet.org/content/guidelines-and- quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-management/preface_toc.pdf.
2.    Milani S, Djavan B. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: latest updated on a1-adrenoceptor antagonists. BJU Int., 2005, 95 (Suppl. 4): 29-36.
3.    van Dijk MM, de la Rosette JJMCH, Michel MC. Tamsulosin - modifi ed-release and oral-controlled absorption system formulation in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Therapy, 2006, 3: 237-246.
4.    McConell ID, Roeborn CG, Bautista OM et al. The long-term effect of doxazozine, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of bening prostatic hyperplasia. N Engl. J. Med., 2003, 349: 2387-98.
5.    Lepor H. Long-term efficacy and safety of terazosin in patients with bening prostatic hyperplasia. Terazosin Research Group. Urology, 1995, 45: 406-13.
6.    Nickel JC, Sander S, Moon TD. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of α-adrenergic blockers for symptoms related to bening prostatic hyperplasia. Int. J. Clin. Pract., 2008, 62 (10): 1547-1559.
7.    www.grls.rosminzdrav.ru
8.    Division of Drug Management and Policies. Summary of Counterfeit Drug Database as of April 1999 [unpublished manuscript]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999.
9.    Пушкарь Д.Ю., Белоусов Ю.Б., Раснер П.И., Духанин А.С., Манешина О.А. Исследование степени уроселективности препарата Омник (тамсулозин) и его генерических аналогов. Consilium medicum, 2009, 7: 3-6.

Источник: Медицинский совет, № 19, 2014