Журнал "Атеротромбоз" №1, 2018
Д.А. Сычев1 , А.Н. Леванов2 , Т.В. Шелехова2 , П.О. Бочков1,3, Н.П. Денисенко1,3, К.А. Рыжикова1,3, К.Б. Мирзаев1,3, Е.А. Гришина1,3, М.А. Гаврилов4
1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
2 ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, Саратов
3 НИЦ РМАНПО (фармакокинетика)
4 НИИТОН ФГБОУ ВО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России
Пероральные антикоагулянты широко применяются для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава [1]. Генетические особенности пациентов влияют на эффективность и безопасность антикоагулянтов [2]. Дабигатран этексилат является прямым ингибитором тромбина, используемым в качестве профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в Европе и России [3]. В данном исследовании оценивалось влияние полиморфизма генов ABCB1 и CES1 на пиковую и остаточную концентрацию дабигатрана у ортопедических пациентов. Материал и методы: в исследование включено 30 пациентов в возрасте от 43 до 77 лет после оперативного лечения – эндопротезирования коленного сустава. Все пациенты получали дабигатрана этексилат в дозе 220 мг/сут для профилактики ВТЭО. Генотипирование по полиморфизму генов ABCB1 и CES1 проводилось с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Проводилось определение пиковой и остаточной концентрации дабигатрана методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты: обнаружено, что генотип ТТ полиморфизма С3435Т гена MDR1 ассоциируется с более высокой пиковой концентрацией дабигатрана, чем генотип CC (р < 0,1). Для полиморфизма rs2244613 гена CES1 статистически значимые результаты получены у пациентов моложе 60 лет (p < 0,05). При анализе комбинации гаплотипов по двум полиморфизмам выявлено, что наиболее часто встречающееся сочетание гаплотипов CC (rs1045642) ABCB1 / CT (rs2244613) CES1 достоверно связано с более высокой пиковой концентрацией дабигатрана по сравнению с совокупностью остальных комбинаций гаплотипов (p = 0,002). Выводы: при обследовании когорты пациентов, получающих дабигатран для профилактики ВТЭО в период эндопротезирования крупных суставов, подтверждено, что SNPs С3435Т ABCB1 и rs2244613 CES1 могут играть важную роль в изменении концентрации дабигатрана. Данных за влияние SNP ABCB1 rs4148738 на пиковую концентрацию дабигатрана не получено.
D.A. Sychev 1, A.N. Levanov2 , T.V. Shelekhova2 , P.O. Bochkov1,3, N.P. Denisenko1,3, K.A. Ryzhikova1,3, K.B. Mirzaev1,3, E.A. Grishina1,3, M.A. Gavrilov4
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education FGBOU DPO of the Ministry of Health of Russia
2 V.I. Razumovsky Saratov State Medical University FGBOU VO of the Ministry of Health of Russia, Saratov
3Research Centre of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education (pharmacokinetics)
4 Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery of V.I. Razumovsky Saratov State Medical University FGBOU VO of the Ministry of Health of Russia
Oral anticoagulants are widely used to prevent thromboembolic events in patients following total knee arthroplasty [1]. The genetic characteristics of patients affect the efficacy and safety of anticoagulants [2]. Dabigatran etexilate is a direct inhibitor of thrombin used as a prophylaxis of venous thromboembolic events (VTE) in Europe and Russia. [3]. This study evaluated the impact of ABCB1 and CES1 genetic polymorphisms on the peak and residual dabigatran concentration in orthopedic patients. Material and methods: A total of 30 patients aged 43 to 77 years following knee joint replacement were enrolled in the study. All patients received dabigatran etexilate at a dose of 220 mg/day for the prevention of VTEO. ABCB1 and CES1 genetic polymorphism genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction (PCR). The peak and residual concentrations of dabigatran were determined by high-performance liquid chromatography (HPLC). Results: It was found that the ТТ genotype of the MDR1 gene С3435Т polymorphism is associated with a higher peak concentration of dabigatran than the CC genotype (p <0.1). Statistically significant results for CES1 gene rs2244613 polymorphism were obtained in patients younger than 60 years (p <0.05). The analysis of the haplotypes combination in two polymorphisms showed that the most common haplotype combination CC (rs1045642) ABCB1/CT (rs2244613) CES1 was significantly associated with a higher peak concentration of dabigatran compared to the rest of haplotype combinations (p = 0.002). Conclusions: The examination of a cohort of patients receiving dabigatran for the prevention of VTE during the period of large joints arthroplasty showed that SNPs C3435T ABCB1 and rs2244613 CES1 could play an important role in changing dabigatran concentrations. No data suggestive of the impact of SNP ABCB1 rs4148738 on the peak concentration of dabigatran were received.
Список литературы
1. Шевченко Ю.Л. и др. Комплексная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. Медицинский совет, 2014, 2: 8-12
2. Буркова Т.В., Гончарова И.А. Генетические факторы, влияющие на эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013, 12(3): 89-94.
3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология, 2015, 4(2)./ The Russian clinical guidelines for diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic events (VTEE). Flebologiya, 2015, 4 (2).
4. Борисов Д.Б., Киров М.Ю. Эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов: эпидемиологические аспекты и влияние на качество жизни. Экология человека, 2013, 8: 52-57.
5. Дьяков И. Новые оральные антикоагулянты - место на отечественном фармацевтическом рынке. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники, 2014, 11: 42-43.
6. Кузьмин И.И., Ахтямов И.Ф., Сорокин В.А. Тромбоэмболические осложнения при эндопротезировании тазобедренных суставов. Гений ортопедии, 2004, 4: 63-68.
7. Божкова С.А. Особенности выбора антикоагулянтов для профилактики венозных тромбозов и эмболий после крупных ортопедических операций: взгляд клинического фармаколога. Травматология и ортопедия России, 2011, 1(59): 1-6.
8. Котельников М.В. Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении тромбозов : международные рекомендации и реальная клиническая практика. Лечебное дело, 2012, 4: 20-37
9. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса. 2016. 34 с.
10. Курдюков И.Д. и др. «Эстеразный статус» организма при воздействии токсических веществ и фармпрепаратов. Токсикологический вестник, 2012, 6: 6-12.
11. Lockridge O, Quinn DM. 4.14 -Esterases. Comprehensive Toxicology (Second Edition). 2010: 243-273.
12. Сычев Д.А., Крюков А.В., Терещенко О.В. Фармакогенетические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2017, 13(3): 416-21
13. Pare G et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation, 2013, 127(13): 1404-1412.
14. Liesenfeld KH et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost, 2011, 9(11): 2168-2175.
15. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost, 2009, 15(Suppl 1): 9-16.
16. Гиляров М.Ю. Дабигатран: как выбрать оптимальную дозу в реальной клинической практике? Вестник аритмологии, 2012, 69: 77-0.
17. Shi J et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem. Pharmacol., 2016, 119: 76-84.
18. Zhu HJ et al. Role of carboxylesterase 1 and impact of natural genetic variants on the hydrolysis of trandolapril. Biochem Pharmacol, 2009, 77(7): 1266-1272.
19. Zhu HJ, Markowitz JS. Activation of the antiviral prodrug oseltamivir is impaired by two newly identified carboxylesterase 1 variants. Drug Metab Dispos, 2009, 37(2): 264-267.
20. Dimatteo C et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res Elsevier Ltd, 2016, 144: 1-5.
21. Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Роль гликопротеина-Р в рациональной фармакотерапии в кардиологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2013, 9(6): 701-07
22. Воробьева Н.М., Панченко Е.П. Дабигатрана этексилат - новый пероральный антикоагулянт для лечения венозных тромбоэмболических осложнений. Атеротромбоз, 2014, 1: 50-58