Фармакотерапия боли в нижней части спины: место селективных ингибиторов ЦОГ-2

 14264

Фармакотерапия боли в нижней части спины: место селективных ингибиторов ЦОГ-2
Авторы: В.В.КОСАРЕВ, д.м.н., профессор, С.А.БАБАНОВ, д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

В статье описываются особенности эпидемиологии, факторов риска, клинической картины, диагностических подходов, профилактики и лечения боли в нижней части спины, обсуждается место селективных ингибиторов ЦОГ-2 в терапии данного синдрома.

Боль в нижней части спины (БНС) с или без иррадиации в ногу (low back pain) – наиболее часто встречающийся болевой синдром в амбулаторно-поликлинической практике, определяется как боль, которая локализуется между XII парой ребер и ягодичными складками. Согласно МКБ Х пересмотра боли в нижней части спины значатся в рубрике «Болезни костно-мышечной системы» (XIII класс), что свидетельствует об отнесении данной патологии к компетенции врача-терапевта, невролога, ревматолога и профпатолога.

Эпидемиология

Многочисленные скрининговые обследования людей трудоспособного возраста показали, что 12–33% испытывали боль в спине на момент исследования, 22–65% – в течение последнего года и 11–84% страдали от болей в спине хотя бы раз в жизни. Экономический ущерб, вызванный нетрудоспособностью пациентов с БНС, оценивается как огромный. По данным ВОЗ, в 2000 г. в США эти цифры достигали 25–85 млрд долл., в Великобритании – 6 млрд фунтов стерлингов, что позволяет расценивать это заболевание как одно из самых дорогостоящих [1].

Этиология

Боли в нижней части спины классифицируют по анатомическому и временному признакам (вертеброгенная и невертеброгенная, острая, подострая и хроническая боль). По длительности БНС подразделяется на острую – симптомы сохраняются до 6 недель, подострую – от 6 до 12 недель и хроническую – более 12 недель. Первичный синдром БНС разрешается самостоятельно, как правило, в течение 4–6 недель, хотя имеет склонность к рецидивированию.

Все факторы риска БНС можно разделить на некорригируемые (наследственность, возраст, пол) и корригируемые. К корригируемым факторам БНС относятся: резкие изменения физических нагрузок; нарушение осанки (сколиоз, кифосколиоз, сутулость); частые простудные заболевания, ожирение, болезни желудочно-кишечного тракта, злоупотребление алкоголем, курение, а также пристрастие к жареной, копченой пище, солениям, пряностям и к продуктам, богатым пуриновыми основаниями, нарушения развития и формирования скелета (врожденные аномалии и дисплазии), факторы, связанные с выполнением профессиональных обязанностей (статические напряжения мышц, однотипные движения, выполняемые в быстром темпе; вынужденное положение туловища или конечностей; значительное физическое напряжение, связанное с вынужденным положением тела или частыми наклонами) [2]. Также предрасполагающими факторами служат высокотревожный тип личности, с высоким чувством ответственности за выполняемую работу, ипохондрия, астения, эмоционально-аффективные невротические расстройства, неудовлетворенность условиями труда.

Клиническая картина при пояснично-крестцовой радикулопатии состоит из вертебральных симптомов (изменение статики и динамики поясничного отдела позвоночника) и корешковых нарушений (двигательные, чувствительные, вегетативно-трофические нарушения). Основной жалобой являются боли: локальная в области поясницы и в глубинных тканях в зоне тазобедренного, коленного и голеностопного суставов и острая, «простреливающая» от поясницы в ягодичную область и по ноге до пальцев (по ходу пораженного корешка нерва).

Диагностика

Диагностический поиск при БНС проводится при наличии дополнительных клинических проявлений, в т.ч. лихорадки (характерна для онкологической патологии, заболеваний соединительной ткани, инфекции дисков, туберкулеза): снижение массы тела (злокачественные опухоли), неспособность найти удобное положение (метастазы, аневризма брюшного отдела аорты, мочекаменная болезнь), интенсивная локальная боль (эрозивный процесс) [3, 4].

Также возникновение БНС может быть связано с различными сосудистыми процессами (аневризмой брюшной аорты, забрюшинной и эпидуральной гематомой, костными инфарктами при гемоглобинопатиях). Боль носит иррадиирующий характер при заболеваниях органов малого таза (перекрут ножки кисты, простатит, цистит, периодическая боль при эндометриозе и др.) и брюшной полости (панкреатит, язва задней стенки двенадцатиперстной кишки, болезни почек и др.).

Симптомы – индикаторы серьезной патологии при болях в нижней части спины – служат основанием для проведения диагностического поиска и дифференциальной диагностики: 1) острое начало без предшествующей травмы у пациентов в возрасте до 15 и старше 50 лет; 2) БНС после травмы; 3) сохранение боли в положении лежа; 4) наличие двигательных и неврологических расстройств; 5) лихорадка/похудение (на 4 кг и более за 6 месяцев) неясного генеза; 6) предположение о метастазах в кости у больных с опухолью предстательной, молочной или щитовидной желез, яичников, почек или легких; 7) тазовые нарушения; 8) глюкокортикоидная терапия; 9) неэффективность терапии в течение месяца.

Физикальное исследование

При осмотре можно выявить чрезмерный изгиб поясницы, сгорбленность, предполагающую врожденные аномалии или переломы, сколиоз, аномалии тазового скелета, асимметричность паравертебральных и ягодичных мышц. Наблюдаемая болезненность в области пояснично-крестцового сочленения может быть следствием поражения люмбосакрального диска и ревматоидного артрита. При поражении корешка L5 возникают затруднения при ходьбе на пятках, при поражении корешка S1 – на носках. Оценка объема движений в позвоночнике имеет ограниченное диагностическое значение, но полезна для оценки эффективности лечения.

Боль при пальпации и перкуссии остистых отростков позвоночника может указывать на наличие перелома или инфекции позвонка. Выявляемая неспособность переступать с пятки на носок или совершать приседания характерна для синдрома конского хвоста и других неврологических расстройств. Болезненность при пальпации седалищной вырезки с иррадиацией в ногу указывает на раздражение седалищного нерва. Необходима проверка симптома Ласега.

Исследование коленных и голеностопных (ахилловых) рефлексов у больных с наличием БНС часто помогает топическому диагнозу. Ахиллов рефлекс ослабевает (выпадает) при грыже диска L5-S1. При грыже диска L4-L5 сухожильные рефлесы на ногах не выпадают. Ослабление коленного рефлекса возможно при радикулопатии L4 корешка у пожилых пациентов со стенозом позвоночного канала. Слабость при разгибании большого пальца и стопы указывает на вовлечение корешка L5. Для поражения корешка S1 характерен парез икроножной мышцы (больной не может ходить на носках). Радикулопатия S1 вызывает гипестезию по задней поверхности голени и наружному края стопы. Сдавление корешка L5 приводит к гипестезии тыльной поверхности стопы, большого пальца и I межпальцевого промежутка.

Лабораторные тесты

При подозрении на опухоль или инфекционный процесс необходим общий анализ крови и СОЭ. Другие исследования крови рекомендуются только при подозрении на какое-либо первичное заболевание, например анкилозирующий спондилит или миелому (анализ на HLA-B27 и электрофорез белков сыворотки соответственно). Для выявления остеопоретических поражений костей определяют уровни кальция, фосфатов и активность щелочной фосфатазы.

Проводится рентгенологическое исследование позвоночника в прямой и боковой проекциях. Для выявления метастазов в позвоночнике проводится радиоизотопная остеосцинтиграфия, при подозрении на компрессию спинного мозга – миелография. У лиц среднего и пожилого возраста при рецидивирующих болях в спине наряду с онкопатологией необходимо исключать остеопороз, особенно у лиц женского пола в постменопаузальном периоде (остеоденситометрия). При неяности картины можно дополнить проведенное рентгенологическое исследование проведением МРТ и КТ.

Лечение

В комплекс лечебных мероприятий включаются: медикаментозная терапия, физиотерапевтические процедуры, ЛФК, мануальная терапия, ортопедические мероприятия (ношение бандажей и корсетов), психотерапия, санаторно-курортное лечение. Возможно местное применение умеренного сухого тепла или (при остро возникшей механической боли) холода (грелка со льдом на поясницу до 15–20 минут 4–6 раз в день).

В период острой боли, кроме немедикаментозных средств, обязательно требуется подключение лекарственной терапии и прежде всего нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые применяются в широкой клинической практике уже более 100 лет (немецкий химик F.Hoffman сообщил об удачном синтезе стабильной формы ацетилсалициловой кислоты, пригодной для применения в лекарственных целях, в 1897 г.). В начале 1970-х гг. английский фармаколог будущий Нобелевский лауреат J.Vane показал, что фармакологическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов (Нобелевская премия в области физиологии и медицины 1982 г. «За открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ»).

Как выяснилось позже, ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландинов – медиаторов воспаления, а другая – за синтез защитных ПГ в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. были выделены изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Рабочая классификация НПВП делит их на четыре группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является достаточно условным):
- селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
- неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВС);
- преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
- специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [19–21].

Одним из наиболее широко используемых в России селективных ингибиторов ЦОГ-2 является синтезированный G.Moore и лицензированный в 1980 г. нимесулид [6–8]. Препарат представляет собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид и обладает нейтральной кислотностью.

Нимесулид легко проникает и накапливается в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови [6]. Препарат оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Препарат обратимо ингибирует образование простагландина Е2 как в очаге воспаления, так и в восходящих путях ноцицептивной системы, включая пути проведения болевых импульсов в спинном мозге. Снижает концентрацию короткоживущего простагландина Н2, из которого под действием простагландин-изомеразы образуется простагландин Е2. Уменьшение концентрации простагландина Е2 ведет к снижению степени активации простаноидных рецепторов ЕР-типа, что выражается в анальгезирующих и противовоспалительных эффектах [6, 8, 9].

Нимесулид также ингибирует высвобождение фактора некроза опухолей альфа, обусловливающего образование цитокинов. Показано, что нимесулид способен подавлять синтез интерлейкина-6 и урокиназы, тем самым препятствуя разрушению хрящевой ткани. Ингибирует синтез металлопротеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. Обладает антиоксидантными свойствами, тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы.

Важным преимуществом нимесулида является высокая биодоступность. Так, после перорального приема уже через 30 минут отмечается 25–80% от максимальной концентрации препарата в крови, и в это время начинает развиваться анальгетическое действие. При этом через 1–3 часа после приема отмечается пик концентрации препарата и, соответственно, максимальный обезболивающий эффект. Связывание с белками плазмы составляет 95%, с эритроцитами – 2%, с липопротеинами – 1%, с кислыми a1-гликопротеидами – 1%. Нимесулид активно метаболизируется в печени тканевыми монооксигеназами. Основной метаболит – 4-гидроксинимесулид (25%) [6].

В среднем серьезные поражения печени развиваются не чаще, чем у 1 из 10 тыс. больных, принимающих нимесулид, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001% [10, 11].

Характерной особенностью нимесулида также является низкий по сравнению с традиционными НПВС риск развития гастропатий [12–15].

Так, при ретроспективном анализе частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2-селективных НПВС у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 г. по ноябрь 2004 г., было продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв при приеме ЦОГ-2-селективных НПВС, особенно в случае наличия язвенного анамнеза [16]. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида.

Анализа 10 608 случаев сообщений о побочных эффектах НПВС по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, в то время как осложнения со стороны ЖКТ при приеме пироксикама почти, а диклофенака и кетопрофена – более чем в 2 раза чаще [17]. В 2004 г. F.Bradbury были опубликованы данные о частоте развития неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака. Оказалось, что прием нимесулида послужил причиной этих осложнений у 8% больных, в то время как диклофенака – в 12,1% случаев назначения препарата [18].

Большое значение имеет и влияние НПВС на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и показатели артериального давления [19]. Согласно полученным данным Helin-Salmivaara A. и сотр., нимесулид демонстрировал частоту возникновения инфаркта миокарда, близкую другим НПВС (ОР 1,69), и несколько уступал в этом плане целекоксибу (ОР 1,06) [20]. Также установлена возможность использования нимесулида в случае предшествующего развития аллергических реакций при приеме других НПВС. По данным G.E.Senna и соавт., назначавших нимесулид 381 больному с предшествующей аллергической реакцией при применении НПВС, в 98,4% случаях это не сопровождалось какими-либо проявлениями аллергии [21]. Доказано, что нимесулид в отличие от индометацина не оказывает повреждающего действия на хрящ и, кроме того, даже в низкой концентрации способен ингибировать коллагеназу в синовиальной жидкости [22]. При этом анальгетический эффект нимесулида не уступает диклофенаку и напроксену, превосходя таковой у рофекоксиба [23].

Миорелаксанты

При БНС, при наличии мышечных спазмов используют миорелаксанты, например толперизон, который влияет на ретикулярную формацию ствола мозга, прекращает мышечные спазмы, уменьшает контрактуры, снижает мультисинаптическую рефлекторную активность, преодолевая спинальный автоматизм. Возможно внутримышечное введение по 1 мл (100 мг препарата и 2,5 мг лидокаина).

Возможно применение глюкокортикоидной терапии, которая оказывает противовоспалительный эффект за счет угнетения синтеза медиаторов воспаления.  Возможны блокады по паравертебральным точкам с введением 0,5%-ного раствора новокаина с гидрокортизоном микрокристаллическим или дипроспаном.

Методы физиотерапевтического воздействия

После уменьшения боли и отсутствия ночных болей для улучшения обменно-трофических процессов используют гальванизацию и лекарственный электрофорез, импульсную гальванизацию, фонофорез, диадинамотерапию, амплипульс-терапию, магнитотерапию, лазеротерапию, лазеромагнитотерапию, грязевые аппликации (озокерит, парафин, нафталан и др.), точечный, сегментарный, баночный массаж, рефлексотерапию, иглорефлексотерапию, электропунктуру, электроакупунктуру. Возможно назначение радоновых, лекарственных, минеральных и жемчужных ванн, может использоваться гидротерапия, подводное вытяжение.

Лечебная физкультура

Используют методы пассивной стабилизации (фиксирующие устройства – корректоры осанки, ортопедический воротник пояса, ортопедические матрацы и др.). Одновременно и самостоятельно используют метод лечебной физкультуры. С помощью специальных упражнений укрепляют определенные группы мышц и увеличивают объем движений.

Психотерапия

Следует помнить, что боль – это и психосоматический феномен, возникающий под влиянием психических факторов и сопровождающийся аффективными реакциями, изменением некоторых черт личности, отношения к окружающему миру, будущему, что требует своевременной психологической коррекции, проведения психотерапии.

Санаторно-курортное лечение

При радикулоишемии с ангиоспазмами и сопутствующей гипертензией показаны сероводородные ванны; при венозной недостаточности – радоновые и другие воды. Больные с радикулоишемией и каудальным синдромом и нарушением функции тазовых органов направляются на курорты в специальные отделения для больных с заболеваниями спинного мозга, а после спондилодеза – на бальнеологические курорты через 6 месяцев при условии самостоятельного передвижения.
Целесообразность хирургического вмешательства при БНС определяется после дополнительного обследования с участием неврологов, нейрохирургов, ортопедов, а также ревматологов, терапевтов и профпатологов. Показаниями к оперативному лечению являются грыжи межпозвонковых дисков с постоянным или часто рецидивирующим выраженным болевым синдромом и неэффективностью консервативной терапии.

Профилактика

Профилактика складывается из выявления гипермобильных лиц, сколиоза и других врожденных деформаций позвоночника в подростковом возрасте и устранения факторов прогрессирования деформаций, в т.ч. оптимизации эргономических показателей рабочего места [24, 25]. В первичной профилактике ведущая роль принадлежит экспертизе профессиональной пригодности (предварительным и периодическим медицинским осмотрам) – соблюдению медицинских регламентов допуска к работе в соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ №302н  от 12.04.2011 «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда». В качестве основных противопоказаний при приеме на работу, связанную с напряжением конечностей, провоцирующих развитие и прогрессирование БНС, являются заболевания опорно-двигательного аппарата с нарушением функции, хронические заболевания периферической нервной системы, облитерирующий эндартериит, синдром и болезь Рейно, периферические сосудистые ангиоспазмы.

Литература


1. Walker B.F. The prevalence of low back pain: a systematic review of the literature from 1966 to 1998. J Spinal Disord 2000; 13: 205–217.
2. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. М.: «Гэотар-медиа», 2010. 368 с.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2011. 478 с.
4. Карлов В.А. Неврология. Руководство для врачей. М.: МИА, 1999. 620 с.
5. Adams N., Taylor D.N., Rose M.J. The psychophysiology of low back pain. – New York, Churchill Livingstone, 1997.
6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000.
7. Недзведь Г.К. Факторы риска и вероятность возникновения неврологических проявлений поясничного остеохондроза (принципы первичной профилактики) / Методические рекомендации. Минск, 1998. 18 c.
8. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002 supl., 128, 30–36.
9. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка. Consilium medicum. 2007, 2, 60–64.
10 Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18–22.

1.     European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. htpp://www.emea.eu.int.
2.     Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: «Инфра М. Вузовский учебник», 2012. 232 с.
3.     Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клнические рекомендации. М.: «Алмаз», 2006. 88 с.
4.     Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. et al. The risk of upper gastrointestinal bleeding in elderly users of aspirin and other non–steroidal anti–inflammatory drugs: the role of gastroprotective drugs. Aging Clin Exp Res. 2003, 15(6): 494–499.
5.     Menniti-Ippolito F., Maggini M., Raschetti R. et al. Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparision with other non–steroidal anti–inflammatory drugs in Italy. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54, 393–397.
6.     Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой. Терапевтический архив. 2005; 5, 69–72.
7.     Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081–1090.
8.     Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice. Int. J. Clin. Pract., 2004, supl. 144, 27–32.
9.     Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией. Научно-практическая ревматология. 2004; 2: 27–40.
10.     Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. Eur Heart J., 2006, 27(14), 1657–1663.
11.     Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003; 35(10):393–396.
12.     Tavares I.A., Bishai P.M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo–oxygenases. Arzneim–Forsch/Drug Res. 1995; 45:1093–1096.
13.     Panara M.R., Padovano R., Sciulli M. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63: 672–81.
14.     Поворознюк В.В., Бондаренко О.В. Синдром болю в спині у жінок різного віку // Вісник асоціації акушерів-гінекологів України. 1999. №3. С. 4–9.
15.     Тещук В.Й., Ярош О.О. Причинно-наслідкові зіставлення виникнення і розвитку больових синдромів хребтового походження // Лікарська справа. 1999. №6. С. 82–87.

Таблица - в приложении