Сегодня хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой значительную экономическую и социальную проблему и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться [4, 5]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность хронической обструктивной болезни легких в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8 у мужчин и 8,5% у женщин) [3].
Значение воспаления в патогенезе ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1, 2]. Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов ХОБЛ, но менее выражено [6, 7]. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым) [8]. Механизм такого усиления или амплификации пока остается до конца не изученным, он может детерминироваться генетическими факторами [9], латентными вирусными инфекциями [10] и нарушением активности деацетилазы гистонов [11].
Основное место локализации характерной для ХОБЛ дыхательной обструкции – это малые дыхательные пути (ДП) диаметром менее 2 мм [12]. Но картина воспалительного инфильтрата в крупных и малых дыхательных путях, а также в легочной паренхиме и стенке легочных сосудов в целом довольно сходная [8]. Данное воспаление может разрешаться или приводить к фиброзу, протеолизу и ремоделированию. Hogg и колл. показали, что по мере возрастания тяжести ХОБЛ происходит прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха [7]. Воспалительный инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) и других клеток (рис. 1).
Одну из ведущих ролей в воспалении при ХОБЛ играют нейтрофилы. O'Donnell et al. показали, что число нейтрофилов в индуцированной мокроте хорошо коррелирует с тяжестью поражения малых ДП по данным КТВР (отношение средних плотностей легких во время выдоха и вдоха), но не с тяжестью эмфиземы [13]. Нейтрофильное воспаление ДП связано с гиперпродукцией секрета в проводящих ДП [14].
У пациентов ХОБЛ обнаруживают повышенное содержание макрофагов в ДП, и эти макрофаги могут демонстрировать различные фенотипические черты [15]. Frankenberger и колл. показали, что среди макрофагов, изолированных из индуцированной мокроты пациентов ХОБЛ, 46% были малыми макрофагами, в то время как у здоровых добровольцев обнаруживали лишь 7% малых макрофагов [16].
Повышенное содержание T-лимфоцитов при ХОБЛ обнаруживают в проксимальных ДП, в малых ДП и в альвеолах [15]. Saetta и колл. выявили у пациентов ХОБЛ в эпителии малых ДП CD8+ T-лимфоциты, экспрессирующие CXCR3, хемокиновый рецептор и его лиганд-интерферон-индуцированный протеин 10/CXCL10 [17]. Аккумуляция активированных CD8+ T-лимфоцитов в дистальных ДП у больных ХОБЛ была ассоциирована с различными структурными изменениями, что говорит о важной роли этих клеток в патогенезе ХОБЛ [18].
Пока недостаточно изучена роль в воспалительной реакции ДП таких клеток, как тучные клетки и эозинофилы. Grashoff et al. показали значительное повышение числа интраэпителиальных тучных клеток у пациентов ХОБЛ, что не исключает их роль в патогенезе структурных изменений, приводящих к бронхиальной обструкции [19]. Эозинофильную инфильтрацию проксимальных ДП обнаруживают у больных ХОБЛ во время обострений [20], особенно вызванных вирусной инфекцией [21], и в т. ч. у больных ХОБЛ с хроническим кашлем и выраженной продукцией мокроты [22].
Анализ бронхиальных биопсий и индуцированной мокроты у бросивших курить демонстрирует схожий воспалительный процесс, что предполагает персистенцию воспаления даже после прекращения действия ингаляционных ирритантов (курения) [23].
С учетом такой важной роли воспаления ДП в патогенезе ХОБЛ неудивительно, что противовоспалительной терапии при данном заболевании сегодня уделяют огромное внимание. К числу противовоспалительных препаратов для терапии ХОБЛ сегодня относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), а новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ связывают с препаратами из класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт) [24], с новыми макролидами [25] и статинами [26].
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Согласно современным руководствам, терапия ИГКС рекомендована больным с тяжелыми и крайне тяжелыми стадиями ХОБЛ при наличии частых обострений; терапия ИГКС добавляется к терапии длительно действующими (ДД) бронходилататорами [1]. Важное место среди лекарственных средств (ЛС), использующихся для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, занимают комбинированные препараты – ИГКС плюс длительно действующие 2-агонисты (ДДБА) [27–29]. Также как и ИГКС, комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в настоящее время рекомендована для применения больным с III–IV стадиями (по классификации GOLD) и с частыми обострениями [1]. Научное обоснование комбинации ИГКС/ДДБА вытекает из комплементарных эффектов препаратов: ИГКС повышают экспрессию гена 2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации 2-рецептора, в то время как 2-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации [30].
Данные об эффективности ИГКС у больных ХОБЛ довольно противоречивы. В некоторых краткосрочных исследованиях терапия ИГКС не приводила к значимой модификации воспалительной реакции у больных ХОБЛ (рис. 2) [31–33]. Однако в ряде работ показано, что терапия ИГКС в сочетании с ДДБА и без них может не оказать влияния на маркеры воспаления в мокроте, но может повлиять на воспаления в стенке бронха по данным биопсий [34]. Краткосрочная терапия ИГКС (в течение 2–3 месяцев) у больных со среднетяжелой ХОБЛ приводила к уменьшению числа тучных клеток, не влияла на CD8+-лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги [35]. Комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в течение 3 месяцев оказалась более эффективной по влиянию на бронхиальное воспаление по сравнению с плацебо [36] и, в сравнении с ИГКС, приводила к снижению числа CD8+-клеток и макрофагов [33]. По данным исследования GLUCOLD, терапия флутиказоном в течение 30 месяцев приводила к стойкому уменьшению числа T-лимфоцитов и тучных клеток в слизистой бронхов, однако после прекращения терапии ИГКС в течение 6 месяцев вновь наблюдалось усиление воспалительной реакции [34], т. е. данные этого исследования указывают на то, что противовоспалительные эффекты терапии ИГКС не «закрепляются» надолго [34].
Jen и колл. провели метаанализ на основе 8 рандомизированных исследований, посвященных изучению эффектов ИГКС на маркеры воспаления дыхательных путей по данным бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (n = 102) и данным эндобронхиальных биопсий (n = 309) [37]. По сравнению с пациентами контрольной группы, у больных, принимавших ИГКС, стандартизованное среднее различие (ССР) по числу нейтрофилов в жидкости БАЛ составило −0,64 ед. (р = 0,003). ИГКС также снижали число лимфоцитов в жидкости БАЛ (ССР −0,64 ед., р = 0,01). Терапия ИГКС не оказывала никакого эффекта на эозинофилы БАЛ, но приводила к повышению числа альвеолярных макрофагов (ССР 0,68 ед., р = 0,002). ИГКС не влияли на число нейтрофилов в бронхиальных биоптатах (ССР 0,61 ед., р = 0,10). Однако терапия ИГКС приводила к достоверному снижению числа CD8-лимфоцитов (ССР −0,66 ед., р = 0.002) и CD4-лимфоцитов (ССР −0,52 ед., р = 0,001) в препаратах эндобронхиальных биопсий. ИГКС не оказывала никакого влияния на число тканевых CD68-макрофагов и эозинофилов. Основные результаты метаанализа схематично представлены в таблице [37].
Таблица. Влияние терапии ИГКС на маркеры воспаления дыхательных путей по данным БАЛ (n = 102) и данным эндобронхиальных биопсий (n = 309) [37]
|
Клетки воспаления |
Данные эндобронхиальных биопсий |
Данные БАЛ |
|
Нейтрофилы |
= |
↓ |
|
Макрофаги |
= |
↑ |
|
Эозинофилы |
= |
= |
|
CD8-лимфоциты |
↓ |
↓ |
|
CD4-лимфоциты |
↓ |
Менее выраженная эффективность ИГКС при ХОБЛ, по сравнению с бронхиальной астмой, может быть объяснена с позиции снижения экспрессии и активности одного из ключевых ядерных ферментов – деацетилазы гистонов-2 (HDAC-2), который необходим для «выключения» активированных воспалительных генов [11, 38]. Снижение активности HDAC-2 и относительная резистентность воспаления при ХОБЛ к ИГКС являются следствием выраженного окислительного и нитративного стресса в дыхательных путях пациентов ХОБЛ [38].
Согласно ряду исследований регулярная противовоспалительная терапия ИГКС у больных ХОБЛ улучшает симптомы, функциональные показатели, качество жизни и снижает число обострений у пациентов ХОБЛ [39, 40]. Отмена ИГКС (под прикрытием ДДБА) приводит к снижению ОФВ1, нарастанию симптомов, ухудшению качества жизни и повышению числа обострений [41].
В одном из самых масштабных исследований, проведенных в последнее время (наблюдение за 6 000 больными ХОБЛ на протяжении 3 лет) – TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), было продемонстрировано, что длительная поддерживающая терапия ИГКС (флутиказоном), ДДБА (салметеролом) и ИГКС/ДДБА (салметеролом/флутиказоном) приводит к замедлению скорости снижения ОФВ1 на 13, 13 и 16 мл/год соответственно [42]. Согласно результатам недавно выполненного метаанализа, основанного на 27 исследованиях (30 495 пациентов ХОБЛ), комбинированная терапия ИГКС/ДДБА приводит к снижению общей летальности больных на 20% (ОР 0,80; p = 0,005) [43].
При терапии больных ХОБЛ необходимо помнить о возможных нежелательных реакциях со стороны ИГКС. По данным когортных исследований, применение ИГКС сопровождается определенным риском развития остеопороза и катаракты [44, 45]. Пневмония чаще осложняет терапию ИГКС и ИГКС/ДДБА по сравнению с ДД бронхолитиками и плацебо [42], но в то же время на фоне терапии ИГКС/ДДБА отмечен более низкий уровень летальности и меньшее число обострений ХОБЛ. По данным крупного когортного исследования, терапия ИГКС была ассоциирована с повышением на 34% риска развития сахарного диабета и риском прогрессирования диабета [46].
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) пока представлены всего одним препаратом рофлумиластом, который оказывает разнообразное противовоспалительное действие и специфически влияет на основные механизмы воспаления при ХОБЛ. Практически все клетки, участвующие в воспалении дыхательных путей при ХОБЛ, содержат изофермент ФДЭ-4 [24].
Противовоспалительная активность рофлумиласта в модели астмы на мышах и in vitro в легочных фибробластах эмбриона человека проявлялась в уменьшении ремоделирования дыхательных путей и в антифибротическом эффекте, сравнимом с эффектом дексаметазона при хроническом аллергическом воспалении [24]. В животных моделях ХОБЛ рофлумиласт снижал число нейтрофилов в БАЛ и гиперсекрецию слизи, однако при хроническом воздействии табачного дыма противовоспалительный эффект рофлумиласта проявлялся только при высоких дозах препарата и заключался в уменьшении макрофагального воспаления и уменьшении площади эмфиземы без влияния на гиперплазию бокаловидных клеток [24]. Данные, полученные на различных животных моделях, свидетельствуют о способности рофлумиласта уменьшать содержание нейтрофилов дыхательных путей, но в то же время – о неэффективности таких средств, как метилпреднизолон и дексаметазон [24].
Grootendorst и колл. в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании изучали эффекты рофлумиласта на цитологический профиль индуцированной мокроты у больных ХОБЛ [47]. Терапия рофлумиластом в течение 4 недель привела к улучшению функциональных показателей, а также снижению количества воспалительных клеток в мокроте, таких как нейтрофилы (рис. 3), лимфоциты и эозинофилы [47]. Кроме того, на фоне терапии рофлумиластом отмечено уменьшение концентрации воспалительных маркеров – нейтрофильной эластазы, IL-8, эозинофильного катионного белка и α2-макроглуобулина – маркера микроваскулярной проницаемости [47].
Клиническая эффективность рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения была продемонстрирована в серии крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Рофлумиласт не обладает прямым бронхорасширяющим действием, но благодаря своим противовоспалительным эффектам способен улучшить функциональные показатели у пациентов ХОБЛ [48]. В исследовании Rabe и колл. рофлумиласт улучшил постбронходилатационный ОФВ1 на 74 мл в минимальной (250 мг/сут) и на 97 мл в максимальной дозировках (500 мг/сут) по сравнению с плацебо [49].
В двух исследованиях среднее число тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на одного пациента в год значительно снизилось у больных, получавших рофлумиласт, по сравнению с плацебо: отношение риска (ОР; 0,83) независимо от одновременного приема ДДБА [50].
Rennard и колл. выполнили совокупный post-hoc-анализ исследований, изучавших эффективность рофлумиласта у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ (стадии III и IV по классификации GOLD), и показали значительное снижение числа обострений ХОБЛ в подгруппе больных с бронхитическим вариантом ХОБЛ (т. е. с хроническим кашлем и продукцией мокроты) на 26,2% (р = 0,001), в то время как в целом по группе ХОБЛ снижение числа обострений составило 14,3% (р = 0,026) (рис. 4) [51]. Bateman и колл. на основе двух других исследований проанализировали влияние рофлумиласта на число обострений у пациентов ХОБЛ с частыми (≥ 2 в год) и нечастыми (< 2 в год) обострениями (рис. 5) [52]. У больных с нечастыми обострениями терапия рофлумиластом приводила к достоверному снижению числа обострений по сравнению с плацебо на 16,5% (р = 0.006). Но у больных с частыми обострениями различие с плацебо оказалось еще более выраженным 22,3% (р = 0,002).
В соответствии с современными рекомендациями GOLD рофлумиласт рассматривается как терапия, назначаемая дополнительно к приему комбинации ИГКС и ДДБА или к приему ДД антихолинергических препаратов у пациентов с выраженными симптомами, тяжелой или очень тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким риском обострений [1].
Из наиболее частых нежелательных явлений можно отметить диарею, тошноту, снижение аппетита, снижение массы тела и головную боль [48]. Большинство нежелательных явлений носили легкий и умеренный характер. Нежелательные явления при приеме рофлумиласта появлялись чаще всего в первые недели приема препарата и разрешались в ходе его дальнейшего приема [55]. У пациентов ХОБЛ, получавших терапию рофлумиластом, было отмечено более частое, по сравнению с плацебо, снижение массы тела. После отмены рофлумиласта масса тела большинства пациентов восстановилась в течение 3 месяцев.
Длительная терапия макролидами
В настоящее время накапливается все больше и больше данных (причем не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях) о том, что макролидные антибиотики обладают важными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, которые могут быть использованы для контроля воспаления при хронических заболеваниях дыхательных путей [25].
Противовоспалительные свойства макролидов тесно связаны с их структурным строением – иммуномодулирующая активность была выявлена только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин и ротроксимицин) и 15-членных макролидов (азитромицин), но не у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин). Сегодня в клинической практике для терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях используются преимущественно макролиды нового поколения – азитромицин или кларитромицин [25].
Потенциальными механизмами действия макролидов при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях могут быть ингибиторные эффекты на секрецию в дыхательных путях [56], на аккумуляцию нейтрофилов и лимфоцитов в дыхательных путях [57] и антипролиферативное воздействие на активно делящиеся клетки (рис. 6) [58].
Эффективность терапии макролидами воспалительных заболеваний малых дыхательных путей, уже продемонстрированная во многих исследованиях, может быть связана со способностью макролидов подавлять нейтрофильное воспаление [59]. Принципиальным различием между терапией ГКС/иммуносупрессантами и макролидами является ингибирование различных митоген-активированных протеинкиназ, таких как p38-MAPK, экстрацеллюлярно регулируемой киназы и Janus-N-концевой киназы, а также уменьшение окислительного стресса макролидами, но не ГКС/иммуносупрессантами [60].
Возможным механизмом положительного влияния макролидов на воспалительный процесс при патологии дыхательных путей является их способность модулировать бактериальную вирулентность. Кроме того, макролиды способны уменьшить формирование биопленок [61].
Относительно недавно было опубликовано самое масштабное на сегодня исследование, посвященному изучению влияния длительной терапии азитромицином на развитие обострений ХОБЛ [62]. В исследование было включено 1 142 больных ХОБЛ (средний ОФВ1 40 16%), которые в течение 1-го года принимали либо азитромицин в дозе 250 мг в сутки ежедневно (570 пациентов), либо плацебо (572 пациента). Число обострений ХОБЛ оказалось существенно ниже у больных, принимавших азитромицин: 741 против 900 в группе плацебо, т. е. риск развития обострений составил 0,73 (р < 0,001). Частота обострений на одного человека в год составила 1,48 и 1,83, а среднее время до следующего обострения 266 против 174 дней (р < 0,001) соответственно в группах азитромицина и плацебо (рис. 7). Не было отмечено различий между группами пациентов по числу госпитализаций в стационар, однако число незапланированных визитов оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин: 2,46 против 2,57 событий на одного пациента в год (р = 0,048).
Несмотря на полученные обнадеживающие данные о возможности использования макролидов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких, нельзя не обсудить проблему безопасности длительной терапии данными препаратами. Продолжительная терапия макролидами может привести к селекции штаммов микроорганизмов, резистентных к данному классу антибиотиков, что особенно актуально для S. pneumoniae [63]. Кроме того, известны случаи, когда терапия макролидами приводила к развитию побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [64], кардиотоксичным (нарушение внутрисердечной проводимости) [65] и ототоксичным эффектам [62].
Статины
Довольно неожиданно хорошо изученные «нереспираторные» препараты – статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) – недавно привлекли внимание и с точки зрения терапии ХОБЛ. Статины обладают универсальными противовоспалительными эффектами, в т. ч. они способны уменьшить выраженность воспаления дыхательных путей, индуцированного табачным дымом [26, 66]. Статины уменьшают экспрессию поверхностных молекул адгезии на эндотелиальных клетках, макрофагах и эозинофилах, а также хемокиновых рецепторов, что приводит к снижению рекрутирования и миграции таких клеток воспаления, как нейтрофилы [67]. Кроме того, статины подавляют продукцию провоспалительных цитокинов.
Согласно результатам когортных исследований статины могут уменьшить число обострений и летальность больных ХОБЛ [68–70]. Также на фоне приема статинов отмечено уменьшение выраженности тяжести обострений, числа интубаций трахеи и потребности использования респираторной поддержки во время обострений [71–73]. По данным двух исследований, статины способны замедлить прогрессирование ХОБЛ [74, 75]. Lee и колл. показали, что у пациентов ХОБЛ на фоне приема статинов наблюдается снижение сывороточного уровня СРБ и повышение физической выносливости [76].
Антагонисты медиаторов
В формировании воспалительного ответа при ХОБЛ участвуют многие медиаторы [77], и антагонисты некоторых из них теоретически могут быть использованы для контроля воспаления у пациентов ХОБЛ. Уже сегодня можно привести несколько примеров использования таких препаратов в пилотных исследованиях.
Фактор некроза опухоли (TNF-α) является универсальным цитокином, принимающим участие в хемотаксисе и активации макрофагов и нейтрофилов. Повышенные уровни TNF-α способствуют развитию апоптоза миоцитов поперечно-полосатых мышц и их атрофии [78]. Rennard и колл. провели многоцентровое РКИ, в котором изучали эффективность терапии инфликсимабом человеческим моноклональным антителом к TNF-α у пациентов ХОБЛ [79]. Препарат хорошо переносился пациентами, однако не снижал число обострений и не улучшал качество жизни больных. В данном исследовании была отмечена недостоверная тенденция к повышению числа опухолей и пневмоний на фоне приема инфликсимаба [79].
Цитокин IL-8 также играет большую роль в воспалительном каскаде, приводя к повышенной миграции и активации нейтрофилов [80]. В единственном на сегодня РКИ человеческий моноклональный IgG2 к IL-8 (ABX-IL8) назначали пациентам ХОБЛ в виде 3 инфузий в течение 3 месяцев [81]. По сравнению с плацебо терапия ABX-IL8 привела к статистически значимому улучшению одышки (по шкале Transitional Dyspnea Index), но не было различий по другим показателям эффективности (функциональные параметры, качество жизни и 6-минутный тест). Была отмечена хорошая переносимость препарата.
Лейкотриен B4 (LTB4), дериват арахидоновой кислоты, является хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов [80]. Эффективность ингибитора синтеза лейкотриенов BAYx1005 была изучена в небольшом исследовании II фазы у больных ХОБЛ [82]. Терапия препаратом в течение 14 дней приводила к значительному снижению концентрации LTB4 в мокроте по сравнению с плацебо [82]. Так как подавление синтеза лейкотриенов может быть важным методом влияния на нейтрофильное воспаление, обсуждается вопрос о проведении дальнейших исследований с подобными препаратами при ХОБЛ [83].
Заключение
Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов ХОБЛ, но менее выражено. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым). К числу широко используемых противовоспалительных препаратов при ХОБЛ относятся ИГКС, как правило, в виде комбинаций с ДДБА. Новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ связывают с препаратами из класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт), с макролидами, статинами и новыми антагонистами медиаторов.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции
Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011. www.goldcopd.org/.
2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932–946.
3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741–50.
4. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L. et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance – United States, 1971–2000. MMWR Surveill Summ 2002; 51: 1–16.
5. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498–504.
6. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.
7. Hogg J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 709–21.
8. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 269–80.
9. Barnes P.J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 245–52.
10. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliott W.M., Liu C., Wang X.D. et al. Emphysematous lung destruction by cigarette smoke. The effects of latent adenoviral infection on the lung inflammatory response. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 52–7.
11. Ito K., Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1b-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12. Mol Cell Biol 2000; 20: 6891–903.
12. Hogg J.C., Macklem P.T., Thurlbeck W.M. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355–1360.
13. O’Donnell R.A., Peebles C., Ward J.A. et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD. Thorax 2004; 59: 837–842.
14. Nadel J.A. Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbations, and proposed therapies. Chest 2000; 117: Suppl. 2, 386S–389S.
15. Finkelstein R., Ma H.D., Ghezzo H. et al. Morphometry of small airways in smokers and its relationship to emphysema type and hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 267–276.
16. Frankenberger M., Menzel M., Betz R. et al. Characterization of a population of small macrophages in induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and healthy volunteers. Clin Exp Immunol 2004; 138: 507–516.
17. Saetta M., Mariani M., Panina-Bordignon P. et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404–1409.
18. Fairclough L, Urbanowicz RA, Corne J, et al. Killer cells in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond) 2008; 114: 533–541.
19. Grashoff WF, Sont JK, Sterk PJ, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bronchiolar mast cells and macrophages. Am J Pathol 1997; 151: 1785–1790.
20. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646–1652.
21. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114–1121.
22. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM, et al. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur Respir J 2008; 31: 70–77.
23. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, Kauffman HF, Der Mark TW, ter GH, et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax 2000; 55: 12–18.
24. Antoniu S.A. New therapeutic options in the management of COPD focus on roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6: 147-155.
25. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H. Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations. Eur Respir J 2012; 40: 485-494.
26. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 1-11.
27. Cazzola M, Dahl R. Inhaled combination therapy with long-acting ß2-agonists and corticosteroids in stable COPD. Chest 2004; 126: 220-237.
28. Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroid and long-acting b-agonist combination therapy on outcomes in COPD. Pulmon Pharmacol Ther 2008; 21: 540-550.
29. Welte T. Optimising treatment for COPD – new strategies for combination therapy. Int J Clin Pract 2009; 63: 1136–1149
30. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–191.
31. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, et al. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 542–548.
32. Gan WQ, Man SF, Sin DD. Effects of inhaled corticosteroids on sputum cell counts in stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and a meta-analysis. BMC Pulm Med 2005; 5: 3.
33. Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, et al. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised controlled trial. Thorax 2007; 62: 938–943.
34. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A, Thiadens HA, Vonk JM, Boezen HM, ten Hacken NH, Sont JK, et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 151: 517–527.
35. Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, et al. The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1592–1596.
36. Barnes NC, Qiu Y-S, Pavord ID, et al. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 736–743.
37. Jen R, Rennard SI, Sin DD. Effects of inhaled corticosteroids on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Int J COPD 2012; 7: 587-595.
38. Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1967–1976.
39. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK on behalf of the ISOLDE study investigators. Randomised, double blind, placebo controled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. Brit Med J 2000; 320: 1297-1303.
41. Wouters EF, Postma DS, Fokkens B, et al. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomised controlled trial. Thorax 2005; 60: 480–487.
42. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775–789.
43. Cyr M-C, Beauchesne M-F, Lemière C, et al. Effects of inhaled corticosteroids in monotherapy or combined with long-acting β2-agonists on mortality among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Pharmacotherapy 2010; 44: 613-622.
44. Hubbard RF, Tattersfield AF, Smith CF, et al. Use of inhaled corticosteroids and the risk of fracture. Chest 2006; 130: 1687–1688.
45. Weatherall M, Clay J, James K, Perrin K, Shirtcliffe P, Beasley R. Dose-response relationship of inhaled corticosteroids and cataracts: a systematic review and meta-analysis. Respirology 2009; 14: 983–990.
46. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. Amer J Med 2010; 123: 1001-1006.
47. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. The PDE4 inhibitor roflumilast reduces sputum neutrophil and eosinophil numbers in patients with COPD. Thorax 2007; 62: 1081–7.
48. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011; 163: 53–67.
49. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Roflumilast – an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 563–571.
50. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685-694
51. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, Bredenbröker D, Martinez FJ. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011, 12: 18.
52. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Roflumilast with long-acting b2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011; 38: 553–560
53. Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154–161.
54. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 695–703.
55. Tenor H HA, Beume R, Lahu G, Zech K, Bethke T. Pharmacology, clinical efficacy and tolerability of phosphodiesterase-4 inhibitors: impact of human pharmacokinetics. In: Francis SH et al. (eds). In “Phosphodiesterases as drug targets, handbook of experimental pharmacology 204”. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2011.
56. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004; 117(Suppl. 9A): 5S–11S.
57. Takizawa H, Desaki M, Ohtoshi T, et al. Erythromycin modulates IL-8 expression in normal and inflamed human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 266–271.
58. Stamatiou R., Paraskeva E., Boukas K. et al. Azithromycin has an antiproliferative and autophagic effect on airway smooth muscle cells. Eur Respir J 2009; 34: 721-730.
59. Murphy DM, Forrest IA, Ward C, et al. Effect of azithromycin on primary bronchial epithelial cells derived from stable lung allografts. Thorax 2007; 62: 834.
60. Vanaudenaerde BM, Meyts I, Vos R, et al. A dichotomy in bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation revealed by azithromycin therapy. Eur Respir J 2008; 32: 832-842.
61. Mitsuya Y, Kawai S, Kobayashi H. Influence of macrolides on guanosine diphospho-D-mannose dehydrogenase activity in Pseudomonas biofilm. J Infect Chemother 2000; 6: 45–50.
62. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365: 689-98.
63. Vanderkooi OG, Low DE, Green K, et al. Predicting antimicrobial resistance in invasive pneumococcal infections. Clin Inf Dis 2005; 40: 1288–97.
64. Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, et al. The disease-modifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treat Respir Med 2005; 4: 117–22.
65. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-90.
66. Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax 2006; 61: 729-34.
67. Roche N., Marthan R., Berger P., et al. Beyond corticosteroids: future prospects in the management of inflammation in COPD. Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 175–182.
68. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Potential benefits of statins on morbidity and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a review of the evidence. Postgrad Med J 2009; 85: 414–421.
69. Dobler CC, Wong KK, Marks GB. Associations between statins and COPD: a systematic review. BMC Pulm Med 2009; 9: 32.
70. Janda S, Park K, Fitzgerald M, et al. Statins in COPD. A systematic review. Chest 2009; 136: 734–743.
71. Blamoun AI, Batty GN, DeBari VA, et al. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence form a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008; 62: 1373–1378.
72. Soyseth V, Brekke PH, Smith P, et al. Statin use is associated with reduced mortality of COPD. Eur Respir J 2007; 29: 279–283.
73. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJV, et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res 2009; 10: 45.
74. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, et al. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007; 132: 1764-1771.
75. Alexeeff SE, Litonjua AA, Sparrow D, et al. Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 742–747.
76. Lee TM, Lin MS, Chang NC. Usefulnes of C-reactive protein and interleukin-6 as predictors of outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease receiving pravastatin. Am J Cardiol 2008; 101: 530–535.
77. Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest 2008; 134; 1278-1286.
78. De Godoy I, Donahoe M, Calhoun WJ, Mancino J, Rogers RM. Elevated TNF-α production by peripheral blood monocytes of weight-losing COPD patients. Am J Respir Сrit Care Med 1996; 153: 633–637.
79. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, et al. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Сrit Care Med 2007; 175: 926–934.
80. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Emerging anti-inflammatory strategies for COPD. Eur Respir J 2012; 40: 724–741.
81. Mahler DA, Huang S, Tabrizi M, Bell GM. Efficacy and safety of a monoclonal antibody recognizing lnterleukin-8 in COPD: a pilot study. Chest 2004; 126: 926–934.
82. Gompertz S, Stockley RA. A randomized, placebo-controlled trial of a leukotriene synthesis inhibitor in patients with COPD. Chest 2002; 122: 289–294.
83. Rafii R, Albertson TE, Louie S, Chan AL. Update on Pharmaceutical andMinimally Invasive Management Strategies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Pulm Med 2011, doi:10.1155/2011/257496.
