Статья посвящена патогенетическому обоснованию лечебной тактики при непереносимости углеводов у детей первого года жизни. Особое внимание уделено причинно-значимым факторам и механизмам формирования патологических процессов при различных ферментопатиях в детском возрасте. Патогенетически обоснованны принципы терапии, включающие диетические мероприятия и применение лекарственных средств. Медикаментозная терапия определена механизмом действия лекарственных средств и совместимостью их с определенными компонентами пищи. Показаны и патогенетически обоснованны возможности применения интерферонов α для коррекции дисбиотических и иммунологических нарушений при интестинальных ферментопатиях у детей.
Введение
Совокупность расстройств, обусловленных наследственным или приобретенным снижением активности тех или иных кишечных ферментов, участвующих в процессах синтеза (малдигестия), переваривания (малассимиляция) и всасывания (малабсорбция) нутриентов в кишечнике, в настоящее время объединена в единое понятие «малабсорбция» [2]. Наиболее частой причиной последнего является нарушение структуры и функции тонкой кишки за счет дефицита синтеза ферментов, участвующих в переваривании и всасывании углеводов (глюкозы/галактозы), дефицит сахаразы/изомальтазы, трегалазы, лактазы и др. [7].
Немаловажное значение в процессах пристеночного и мембранного гидролиза нутриентов имеет степень зрелости эпителиальных клеток и микроворсинок слизистой оболочки, а также активность транспортных систем тонкой и толстой кишок [2, 7]. Все это обусловливает многообразие клинических проявлений этих ферментопатий. Неспецифичность клинической картины затрудняет возможность дифференцированного подхода к терапевтической коррекции этих нарушений.
Причинно-значимые факторы и клинические варианты непереносимости углеводов у детей первого года жизни
Нарушения переваривания и всасывания углеводов – наиболее часто встречающиеся тонкокишечные ферментопатии у детей. Процесс расщепления углеводов, поступающих с пищей, в основном происходит в тонкой кишке. Под влиянием панкреатической амилазы они расщепляются до ди- и моносахаридов. Дисахариды расщепляются с помощью специфических кишечных ферментов – дисахаридаз, которые локализованы в щеточной кайме энтероцитов. Таких дисахаридаз шесть: лактаза, трегалаза и четыре мальтазы (мальтаза, изомальтаза (сахараза), глюкоамилаза, дестриназа). Лактаза расщепляет лактозу на галактозу и глюкозу; мальтаза – мальтозу на две молекулы глюкозы; сахараза – пищевую сахарозу на фруктозу и глюкозу; трегалаза, глюкоамилаза, декстриназа – глюкозу [6, 7]. После расщепления образуется три моносахарида: глюкоза, фруктоза, галактоза, которые всасываются через стенку тонкой кишки в кровь портальной системы (табл. 1).
У здоровых детей только небольшое количество сахаров остается неиспользованным. В толстой кишке они подвергаются бактериальному расщеплению индигенной микрофлорой либо служат для микроорганизмов сахаролитической средой (лактоза). Поломка на любом этапе расщепления и всасывания углеводов сопровождается клинической картиной малабсорбции.
Роль индигенной микрофлоры кишечника в процессах расщепления и переваривания углеводов
Микробная флора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) находится в постоянном динамическом равновесии с разнообразными факторами внешней среды, собственного организма и естественной резистентности. Это равновесие обусловлено очень тонко сбалансированным взаимодействием между клетками пищеварительной системы, микробной флорой и иммунной системой. У детей эти взаимодействия носят лабильный характер и зависят от анатомо-физиологических особенностей ЖКТ, возраста, характера питания и образа жизни ребенка.
Формирование микроэкологии кишечника (МЭК) у детей проходит несколько этапов. Известно, что кожа и пищеварительный тракт плода стерильны. Первично микробная контаминация их происходит в процессе родов микроорганизмами влагалища, кожи и фекалий матери. Инфицирование новорожденных из окружающей среды в период формирования микрофлоры носит вторичный характер [2]. В процессе колонизации ЖКТ, которая осуществляется оральным путем, на поверхности ворсинок слизистой оболочки (СО) пищеварительного тракта формируется мощная складчатая биопленка из разнообразных по морфологии и типам бактерий. При этом одна группа бактерий представлена свободноживущими, другая – фиксированными к эпителиальным клеткам кишечника микроорганизмами аутохтонной (постоянная, индигенная, резидентная) микрофлоры. Прикрепление микробных клеток к поверхности СО происходит за счет их адгезии. Последняя осуществляется путем формирования водородных и ионных связей и способностью микроорганизмов к внеклеточной продукции полисахаридов. Экзополисахариды покрывают микробную клетку и защищают ее от действия простейших, бактериофагов и других неблагоприятных факторов. Внутри экзополисахаридного матрикса осуществляется деление микробных клеток с формированием микроколоний морфологически идентичных клеток [2, 7].
Микроорганизмы кишечника (кишечные палочки, лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и др.), кроме экзополисахаридов, продуцируют высокоактивный фермент – лактазу, который расщепляет лактозу до моносахаридов – глюкозы и галактозы. Микробная биотрансформация поступающей с пищей лактозы осуществляется не только в толстой кишке, но и в верхних отделах пищеварительного тракта под влиянием молочной кислоты. Представители индигенной микрофлоры, в свою очередь, также продуцируют лактозу. Лактоза микробного происхождения помогает утилизировать повышенные концентрации поступающей с пищей лактозы [7].
У детей первого года жизни этот сложный механизм утилизации лактозы достаточно часто нарушается. В возрасте от 2 до 4 месяцев жизни у детей уровень лактазы в 4–8 раз ниже, чем у плода начиная с последнего триместра беременности и детей до 2 месяцев после рождения. Физиологический дефицит лактазы приводит к нарушению ферментирования лактозы, поступающей с грудным молоком и молочными смесями. Вследствие этого активируется рост условно-патогенной (бактерии рода протея, сульфитредуцирующие клостридии и др.) и патогенной (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии и др.) микрофлоры. Уменьшается количество бифидо- и лактобактерий, участвующих в процессах биотрансформации лактозы. Развиваются клинические признаки лактазной недостаточности.
Роль иммунной системы в процессах переваривания и всасывания углеводов у детей
После рождения ребенка степень утилизации углеводов может быть обусловлена особенностями становления иммунной системы в период новорожденности. В формировании местной иммунной системы кишечника новорожденного принимают участие лимфоциты грудного молока. Последние способны синтезировать иммуноглобулины, комплемент, интерфероны, которые в свою очередь влияют на колонизационную резистентность тонкой кишки. Доминирующее развитие бифидофлоры в этом возрасте объясняется присутствием в женском молоке галактолигосахаридов (ГОС), обладающих бифидогенным действием.
Таким образом, особенности иммунитета в неонатальном периоде, с одной стороны, предохраняют новорожденного от нежелательных иммунопатологических реакций, с другой – незрелость барьерных функций способствует беспрепятственному заселению попадающей в пищеварительный тракт микробной флоры, что в свою очередь определяет особенности всасывания и расщепления углеводов. Так, в возрасте от 2 до 4 месяцев наблюдается практически полный катаболизм материнских АТ, свои собственные иммуноглобулины G (IgG) только начинают вырабатываться, секреторный IgА ребенок по-прежнему получает только с грудным молоком. В клеточном звене сохраняется преобладание выработки Т-супрессорных клеток.
В связи с этим характер вскармливания ребенка первого года жизни оказывает существенное воздействие на состав кишечной флоры. В кишечнике детей, находящихся на грудном вскармливании, доминируют бифидобактерии и присутствуют в небольших количествах энтеробактерии. Грудное молоко содержит вещества, которые прямо влияют на становление облигатной микрофлоры:
- бифидус-фактор стимулирует рост Bifidobacterium bifidum;
- лактоза способствует росту бактерий, способных ее расщеплять до моносахаров;
- при ферментировании лактозы до уксусной кислоты в кишечнике повышается рН, стимулируется рост индигенной микрофлоры и подавляется колонизация многих патогенных организмов.
Перевод ребенка на искусственное вскармливание на значительный период отодвигает формирование собственной бифидофлоры кишечника. Его населяют бактероиды, клостридии и стрептококки.
Таким образом, процессы переваривания и всасывания углеводов у детей первого года жизни напрямую зависят от нескольких факторов:
- уровня пищеварительных ферментов (лактазы, сахаразы, мальтазы и др.);
- становления микробиоценоза кишечника;
- особенностей иммунологического статуса.
Знание физиологических основ нарушений процессов пищеварения и всасывания необходимо для подбора патогенетической терапии этих состояний.
Клинико-патогенетическое обоснование назначения иммуномодуляторов в комплексной терапии непереносимости углеводов у детей
Супрессия Т-клеточного звена лимфоцитов, снижение выработки иммуноглобулинов, комплемента, интерферонов, недостаточность фагоцитоза диктуют необходимость включения неспецифических иммуномодуляторов в комплексную терапию непереносимости углеводов у детей. Дефицит выработки интерферонов указывает на то, что препаратом выбора в этих случаях могут быть препараты интерферона.
Интерфероны являются медиаторами иммунитета и относятся к семейству регуляторных цитокинов, стимулирующих фагоцитоз, активность естественных киллеров, усиливают экспрессию антигенов гистосовместимости 1-го и 2-го классов.
В клинической практике наиболее широко применяются интерфероны α, среди которых полученные генно-инженерным путем рекомбинантные интерфероны α2. У детей используют несколько препаратов интерферона α2: рекомбинантный интерферон 2α; 2β; 2с. В России зарегистрирован и разрешен для применения препарат Виферон® [1].
Виферон® представляет собой комплекс рекомбинатного интерферона α2β в сочетании с препаратами антиоксидантного действия – α-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты.
Виферон® активизирует работу Т-хелперов. В результате такого взаимодействия Т-хелперы оказывают помощь В-лимфоцитам в продукции антител. Синергизм с ИЛ-2 обеспечивает Т-зависимую секрецию IgM, IgG, IgE, что определяет не только течение воспалительного процесса, но и выраженность реакций ГНТ и ГЗТ. Это делает Виферон® препаратом выбора при непереносимости углеводов, сопровождающихся атопическими реакциями.
Кроме того, Т-лимфоциты-хелперы с помощью активированной выработки Вифероном ИЛ-4 ингибирует синтез IgG В-лимфоцитами, и такая ингибиция не ограничена антигенами гистосовместимости и антигеннеспецифична. При назначении Виферона нет опасности сенсибилизации и развития анафилактических реакций.
Активация выработки ИЛ-8 способствует усилению хемотаксиса и тем самым регулирует воспалительные реакции. Учитывая, что индукторами выработки ИЛ-8 в организме являются липополисахариды бактерий, является патогенетически обоснованным применение Виферона при дефиците индигенной микрофлоры кишечника.
Интерферон α (Виферон®) стимулирует только липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. В 2–3 раза повышает продукцию лейкотриена В4; лейкотриена С4 – подавляет; простагландина Е (ПГЕ) – не нарушает. Это позволяет рассматривать его в качестве перспективного средства для подавления анафилактических реакций.
Виферон® стимулирует синтез С1-ингибитора комплемента, что способствует развитию воспалительных реакций по альтернативному пути [1].
Антиоксиданты, и в первую очередь токоферола ацетат, влияют на различные звенья иммунного ответа: препятствуют бесферментному окислению ненасыщенных жирных кислот и тем самым тормозят биосинтез ПГЕ, оказывают регулирующее влияние на процессы фагоцитоза, способны нейтрализовать повреждающее влияние свободных радикалов кислорода (рис. 1) [9].
Все вышеизложенное делает Виферон® препаратом выбора для коррекции микробиоценоза кишечника и иммунных нарушений у детей с непереносимостью углеводов.
Виферон® хорошо сочетается с другими иммуномодуляторами (иммуноглобулинами – иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП), противомикробными средствами (бактериофаги), энтеросорбентами (Лактусан, Смекта), пре- и пробиотиками. Назначается в свечах, два раза в сутки с интервалом в 12 часов.
Клинико-патогенетические аспекты терапевтической коррекции непереносимости углеводов у детей
Учитывая, что основной симптомокомплекс интестинальных ферментопатий составляют: диарея, вздутие и боль в животе. Лечение их проводится назначением лекарственных средств, направленных на:
- борьбу с обезвоживанием;
- коррекцию дефицита ферментов;
- нормализацию микроэкологии кишечника;
- коррекцию иммунологических нарушений.
При коррекции обезвоживания у детей следует избегать употребления гиперосмолярных растворов (газированные напитки, фруктовые соки). Необходим прием негазированной минеральной воды и специальных регидратационных растворов с низкой осмолярностью (с 311 до 224 ммоль\л).
Выбор ферментных препаратов (ФП) зависит от причины, вызвавшей диарею. При ферментопатиях, обусловленных изменениями в СО тонкой кишки: лактазной недостаточностью, непереносимостью сахарозы, глюкозы и галактозы, сопровождающихся нарушением расщепления лактозы и неполным расщеплением жиров, назначаются ферменты поджелудочной железы (Креон) и препараты, расщепляющие лактозу (Лактаза Бэби и др.) [6].
В настоящее время накоплен обширный опыт коррекции микробиоценоза кишечника у детей с непереносимостью углеводов, которая включает в себя назначение лекарственных средств (ЛС), влияющих на разные звенья этиопатогенеза дисбиозов. Назначаются лекарственные средства (ЛС), содержащие живые штаммы индигенной микрофлоры кишечника, – пробиотики и ЛС, стимулирующие рост индигенной микрофлоры кишечника без усиления роста и размножения токсигенпродуцирующих клостридий, токсигенных штаммов кишечной палочки и бактероидов, – пребиотики, иммуномодуляторы.
Наиболее частой непереносимостью углеводов у детей раннего возраста является дефицит лактазы (лактазная недостаточность – ЛН). Она сопровождается диареей, метеоризмом, болью и урчанием в животе. Стул частый, жидкий, пенистый, с кислым запахом. Характерна взаимосвязь появления симптомов с употреблением грудного молока и молочных продуктов. Выявляется при определении повышенной экскреции углеводов, в частности, лактозы с калом методом тонкослойной хроматографии и при проведении нагрузочного теста с лактозой. Улучшение наступает при уменьшении поступления с пищей лактозы [7].
Лактазная недостаточность, сопровождающаяся избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (ИБРТК), нуждается в коррекции микробиоценоза кишечника. Микробный пейзаж в этих случаях обычно представлен наличием в фекалиях условно-патогенных бактерий (УПФ), обусловленных в большинстве случаев ростом гемолитической кишечной палочки, клостридий, увеличением транзиторной микрофлоры Staphyllococcus aureus на фоне угнетения роста лакто- и бифидобактерий. Лечение, как правило, начинается с заместительной терапии пробиотиками [7, 8].
Согласно проведенным нами исследованиям более чем на 500 больных с лактазной недостаточностью было выявлено, что более эффективной схемой коррекции МЭК при ИБРТК является назначение на первом этапе бактериофагов в сочетании с иммуномодуляторами КИП и Вифероном. Патогенетическим обоснованием такого подхода к коррекции МЭК при непереносимости углеводов является то, что при ИБРТК происходит защелачивание тонкой кишки. Это оптимальная среда для активной работы бактериофагов. КИП и Виферон® являются синергистами последних. Ферменты, улучшающие расщепление лактозы (Лактаза Бэби), способствуют расщеплению необходимого количества экзогенной лактозы. На втором этапе подключаются заместительная терапия пробиотиками, содержащими споровые анаэробы (Споробактерин, Бактиспорин и др.), лактобактерии (Ацилак, Аципол, Линекс и др). Завершают лечение назначением пребиотиков, представленных низкомолекулярными углеводами: фруктозоолигосахаридов (Инулин); галактолигосахаридов (Лактулоза, Лактиол), Хилак форте.
Сравнительные исследования в трех группах детей с непереносимостью лактозы, сопровождающейся в иммунограмме снижением Т-хелперов, ЕК, повышением активности Т-супрессоров, снижением выработки ИФН-α, проведены по следующим схемам:
- 1-я группа, получающая симптоматическую терапию ферментами и пробиотиками;
- 2-я группа: 1-й этап – бактериофаги + КИП, 2-й этап – пробиотики + ферменты;
- 3-я группа: 1-й этап – бактериофаги + Виферон® + КИП, 2-й этап – пробиотики + пребиотики + ферменты.
Исследования показали, что только у детей 3-й группы удалось нивелировать клиническую картину и нормализовать нарушения МЭК по окончании лечения.
Обращало на себя внимание то, что включение Виферона в комплексную терапию лактазной недостаточности способствовало в течение 3 дней исчезновению атопических реакций, метеоризма и кишечных колик. В течение 7 дней нормализовался стул, тогда как у детей 1-й группы диспепсические явления исчезали к концу 2-й недели, у детей 2-й группы – к концу 10 суток, стул нормализовался через 10–7 дней соответственно. При этом было отмечено, что, казалось бы, достаточно успешная терапия у детей 1–2-й групп сопровождалась возвращением клинических симптомов непереносимости углеводов у детей 1-й группы через 1 неделю, 2-й группы – через 2 недели после окончания лечения. Восстановление показателей иммунного статуса в виде нормализации Т-лимфоцитов и ИФН-α отмечалось только у детей 3-й группы к концу лечения. Комплексное лечение непереносимости углеводов представлено на рисунке 2.
Заключение
Таким образом, основной симптомокомплекс непереносимости углеводов составляют: диарея, вздутие и боль в животе. Все эти изменения в той или иной степени сопровождаются структурными изменениями эпителиоцитов тонкой кишки, дефицитом интестинальных ферментов (лактазы, мальтазы, сахаразы, глюкоамилазы и др.) и явлениями дегидратации, изменениями МЭК, иммунодефицитными состояниями. В связи с этим лечение непереносимости углеводов должно включать борьбу с обезвоживанием, назначение заместительной терапии ФП, коррекцию МЭК, иммуномодулирующую терапию. Патогенетически обоснованным является назначение Виферона, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным и антигистаминным действиями. Такая лечебная тактика позволяет достичь в короткие сроки максимального терапевтического эффекта при интестинальных ферментопатиях у детей.
Литература
1. Бабаянц А.А. Малиновская В.В. Мешкова Е.Н. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении // Вопр. вирус. 1: 83–84, 1986.
2. Брин В.В. Физиология человека в схемах и таблицах // Ростов-на-Дону. 1999. С. 346.
3. Волков А.И., Варначева Л.Н., Сазанова Н.Е., Дорофейчук В.Г. и др. Синдром хронической диареи у детей раннего возраста, дифференциальная диагностика, лечение, профилактика // Пособие для врачей. Н. Новгород, М., 1999. С. 31.
4. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Диареи у детей // Библиотека практического врача. М.: Дрофа. 2001. С. 160.
5. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи. М.: Геотар медицина. 2000. С. 135.
6. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения // Руководство для врачей. М., 2004. С. 80.
7. Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Дубровская М.И., Чубарова М.И., Корнева Т.И., Кургашева Е.К. Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей // Педиатрия. №9. Т.4. 2006. С. 12–16.
8. Мухина Ю.Г., Чубарова М.И., Гераськина В.П. Современные аспекты проблемы лактазной недостаточности у детей раннего возраста // Вопросы детской диетологии. 2003. №1. Т.1. С. 50–56.
9. Himmler A., Hauptmann R. et al. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene. J. Interferon Res, 1987: 7, p. 173–178.
Рисунки в приложении
