Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
В статье обобщены современные данные о роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы у детей и антилейкотриеновых препаратов в терапии этого страдания. Определены показания и перспективы к применению монтелукаста в терапии бронхиальной астмы у детей.
Относительное единство взглядов на бронхиальную астму, ее патогенез, подходы к диагностике и лечению сложилось лишь в 1990-х гг. прошлого века в связи с разработкой и внедрением международного согласительного документа GINA (1995), на основе которого в России была разработана первая Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) [3, 8]. В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы очень многообразен [1, 2, 7, 8]. Однако во всех случаях в основе заболевания у детей, как доказано многочисленными исследованиями, лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. В нем участвуют различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы -- цитокины. Число известных науке цитокинов в настоящее время уже перевалило за сотню. Одну из ключевых ролей в патогенезе аллергического воспаления играют лейкотриены (LT), совокупность которых впервые была описана в 1938 г. патофизиологами W. Fedberg и C. Kellaway в качестве «медленно реагирующей субстанции анафилаксии» (МРС-А), выделенной из яда кобры и вызывавшей в эксперименте при введении морским свинкам длительный бронхоспазм, не связанный с действием гистамина [17]. Впоследствии В. Samuelsson и соавт. природа МРС-А была расшифрована как комплекс биологически активных веществ, производных незаменимых полиненасыщенных жирных кислот -- лейкотриенов, синтезируемых главным образом из арахидоновой кислоты, входящей в состав клеточных мембран. Активация фосфолипазы А под действием специфических и неспецифических стимулов приводит к распаду клеточных мембран лейкоцитов. Образующаяся арахидоновая кислота под действием фермента 5-липоксигеназы превращается в 5-гидроксиэйкозотетраеновую кислоту (5-HPETE), которая, в свою очередь, конвертируется, с одной стороны, в LTB4, а с другой -- в LTC4 → LTD4 → LTE4, вместе образующие семейство цистеиниловых лейкотриенов (собственно МРС-А) [1, 2, 7, 9]. Другим (альтернативным) путем метаболизма арахидоновой кислоты является ее превращение под действием циклооксигеназы в простагландины и тромбоксаны. В отличие от преформированных (ранее накопленных в тучных клетках), вновь синтезируемые в ходе аллергической реакции медиаторы, каковыми являются лейкотриены, высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического процесса. Лейкотриены играют при бронхиальной астме исключительно важную роль. У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаруживается в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости [9, 15]. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.
Основными клетками-продуцентами LT являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки. Синтез LTC4 усиливается под воздействием интерлейкина-4, Th2-цитокинов и снижается под действием эндотоксина. Роль LT в патогенезе бронхиальной астмы разнообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный клиренс и привлекают клетки в очаг воспаления [29]. Лейкотриены C4, D4, E4 вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1 000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы -- реакцию антиген — антитело, стимуляцию рецепторов комплемента и др. Лейкотриен B4 является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов. Лейкотриены являются основными медиаторами бронхиальной обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании больными бронхиальной астмой холодного сухого воздуха. Помимо локального действия лейкотриенов в дыхательных путях, они обладают такими системными механизмами, как поддержание Th2-опосредованных реакций. Воздействием лейкотриенов объясняются тяжелейшие астматические проявления, связанные с ингибицией циклооксигеназы под воздействием нестероидных противовоспалительных средств и многократным увеличением синтеза лейкотриенов у лиц с наследственной метаболической аномалией, именуемой аспириновой триадой или аспириновой астмой [2, 5, 6].
После расшифровки роли лейкотриенов в патогенезе аллергии и бронхиальной астмы резко возрос интерес к поиску средств контроля синтеза и действия этих медиаторов аллергии. Синтезирован не один десяток препаратов, влияющих на различные звенья метаболического каскада арахидоновой кислоты [24], в частности:
- ингибиторы 5-липооксигеназы, напрямую блокирующие активность этого фермента и синтез лейкотриенов (зилеутон -- в России не зарегистрирован);
- антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов, селективно блокирующие связывание LT с соответствующими рецепторами (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст).
Многочисленные рандомизированные клинические исследования антилейкотриеновых препаратов, в т. ч. и оригинального препарата монтелукаста, показали высокую их эффективность в терапии гиперреактивности и аллергического воспаления бронхов при различных клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы у взрослых и детей [4, 12, 20, 26, 30]. Особую популярность приобрел антагонист лейкотриеновых рецепторов — оригинальный препарат монтелукаст, уменьшающий симптомы бронхиальной астмы у детей, обеспечивающий бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращающий ремоделинг дыхательных путей [18, 25]. Положительный эффект монтелукаста проявляется уже в первые сутки приема, а длительное (до 80 нед.) его применение у детей не вызывало тахифилаксии и возрастания частоты побочных эффектов [21]. Монтелукаст начинает действовать уже через 15 мин, а клинический эффект проявляется уже после однократной принятой внутрь дозы [16]. Показана одинаковая эффективность базисной терапии монтелукастом и ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) флутиказоном при нетяжелой бронхиальной астме у детей [23]. При этом монтелукаст отчетливо уменьшал количество обращений больных БА за экстренной медицинской помощью и снижал расходы на лечение [27]. Причем отмечен отчетливый синергичный эффект при сочетанном применении монтелукаста и ИГКС [19]. Подобная комбинированная терапия тем более целесообразна, что доказано отсутствие влияния глюкокортикостероидов на ингибирование синтеза LT у больных с БА [11].
Применяют монтелукаст у детей с 2-летнего возраста. В России он зарегистрирован в виде жевательных таблеток по 4 мг (для детей 2--5 лет) и по 5 мг (для детей 6--14 лет), а также в виде таблеток в оболочке по 10 мг (для детей старше 14 лет и взрослых). Применяют препарат 1 раз в сутки, жевательные таблетки — на ночь после еды, таблетки в оболочке -- независимо от приема пищи [8].
В отличие от среднетяжелой и тяжелой БА, при которых однозначно рекомендуется применение в качестве базисной терапии ИГКС, при легкой форме заболевания для базисного лечения может быть с успехом применена монотерапия монтелукастом [23]. При этом в проведенных клинических исследованиях отмечено снижение частоты обострений и достоверное улучшение функции легких. Также при необходимости усиления терапии бронхиальной астмы альтернативой увеличению дозы ИГКС может быть добавление в комплекс лечения антилейкотриенов [8].
В связи с многообразным патогенезом бронхиальная астма является очень многоликой болезнью. В фенотипической ее реализации, несмотря на общую направленность, принимают участие самые разнообразные патогенетические механизмы. Это обосновывает стремление врачей выделить отдельные клинические варианты (фенотипы) бронхиальной астмы, обусловленные превалированием в патогенезе тех или иных иммунологических и других механизмов и накладывающие свой отпечаток на клинические проявления заболевания.
В этой связи, с учетом опыта клинического применения монтелукаста, сформулированы современные показания к преимущественному применению данного препарата. Так, монтелукаст рекомендован пациентам с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, во всех случаях бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой или холодным воздухом, при бронхиальной астме, провоцируемой вирусной (особенно риновирусной) инфекцией у детей первых лет жизни [2, 4, 7, 8, 13]. Также показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств при т. н. аспириновой астме [2, 5]. При этом заболевании блок циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными препаратами вследствие наследственного метаболического дефекта приводит к многократному усилению синтеза лейкотриенов, что клинически реализуется анафилактическим шоком, тяжелейшими приступами бронхиальной астмы. Классическая аспириновая триада включает бронхиальную астму, полипоз носа, непереносимость не только аспирина, но и других нестероидных противовоспалительных препаратов [2, 5].
В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся пациентами. Степень их эффективности можно оценить уже в первые 2--3 нед. базисной терапии. В то же время следует помнить, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к антилейкотриеновым препаратам -- около ⅓ из них не реагирует на терапию [19]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к антилейкотриеновым препаратам [28]. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периода лечения. Из наиболее существенных нежелательных эффектов следует отметить боли в животе, головокружение, галлюцинации [14, 22]. Однако подобные реакции редки.
Конечно, как бы мы ни надеялись на антилейкотриеновые препараты, внедрение их в широкую медицинскую практику не решит всех проблем при лечении БА. Однако следует признать, что в настоящее время антилейкотриеновые препараты заняли свою очерченную нишу в терапии бронхиальной астмы у детей, показали свою клиническую эффективность, особенно при определенных клинико-патогенетических вариантах заболевания, что определяет хорошую перспективу их применения в педиатрии в ближайшем будущем.
Литература
1. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Булгакова В.А., Горюнов А.В., Ларькова И.А. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2006, 1: 26-35.
2. Бронхиальная астма у детей (под ред. С.Ю. Каганова). М.: Медицина, 1999. 368.
3. Геппе Н.А., Колосова Н.Г. К 15-летию первой Национальной программы по бронхиальной астме у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (под ред. Мизерницкого Ю.Л., Царегородцева А.Д.). 2013, 13: 204-212.
4. Геппе Н.А., Фарбер И.М. Применение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста для лечения бронхиальной астмы у детей первых лет жизни. Пульмонология, 2009, 5: 113-118.
5. Каганов С.Ю., Круглый Б.И., Сулаквилидзе И.В., Нестеренко В.Н., Святкина О.Б., Вельтищев Ю.Е. Аспириновая астма у детей. Педиатрия, 1988, 10: 56-60.
6. Княжеская Н.П. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – противовоспалительные препараты для лечения бронхиальной астмы. Consilium Medicum, 2013, 11: 13-16.
7. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма. Хронические заболевания легких у детей (под ред. Розиновой Н.Н., Мизерницкого Ю.Л.). М.: «Практика», 2011: 149-168.
8. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд., М., 2012, 108.
9. Тулуевская Л. Роль медиаторов липидной природы в патогенезе немедленной аллергии: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1992, 22.
10. Baek HS, Cho J, Kim JH, Oh JW, Lee HB. Ratio of leukotriene e(4) to exhaled nitric oxide and the therapeutic response in children with exercise-induced bronchoconstriction. Allergy Asthma Immunol Res., 2013, 5(1): 26-33.
11. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 161: 73-76.
12. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2005, 171 (4): 315–322.
13. Byrne PM. Leukotriene bronchoconstriction induced by allergen and exercise. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(suppl.): 68-72.
14. Callero-Viera A, Infante S, Fuentes-Aparicio V, Zapatero L, Alonso-Lebrero E. Neuropsychiatric reactions to montelukast. J Investig Allergol Clin Immunol., 2012, 22(6): 452-453.
15. Csoma Z, Kharitonov SA, Balint B et al. Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166: 1345–1349.
16. Dockhorn RJ, Baumgartner RA, Leff JA et al. Comparison of the effects of intravenous and oral montelucast on airway function: a double blind, placebo controlled, three period, crossover study in asthmatic patients. Thorax, 2000, 55: 260-265.
17. Fedberg W, Kellaway CH. Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom. J. Physiol., 1938, 94 (2): 187-226.
18. Henderson WRJr, Chiang GKS, Tien Y-T et al. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173: 718–728.
19. Holgate S, Sampson A. Antileukotriene therapy. Am. J. Repir. Crit. Care Med., 2000, 161: 147-153.
20. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of ent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics, 2001, 108 (3): 48.
21. Knorr B, Matz J, Bernstein JA et al. Montelukast for chronic asthma in to children: a randomized trial. Pediatric Montelukast Study Group. J.A.M.A., 1998, 279 (15): 1181–1186.
22. Kocyigit A, Gulcan Oksuz B, Yarar F, Uzun F, Igde M, Islek I. Hallucination development with montelukast in a child with asthma: case presentation. Iran J Allergy Asthma Immunol., 2013, 28, 12(4): 397-399.
23. Massingham K, Fox S, Smaldone A. Asthma therapy in pediatric patients: a systematic review of treatment with montelukast versus inhaled corticosteroids. J Pediatr Health Care. 2014, 28(1): 51-62.
24. Pauwels RA, Joos GF, Kips JC. Leukotrienes as therapeutic target in asthma. Allergy 1995, 50: 615–622.
25. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: A randomized, controlled trial. Eur Respir J, 1999, 14: 12–18.
26. Scadding GW, Scadding GK. Recent advances in antileukotriene therapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010, 10(4): 370-376.
27. Stanford RH, Shah M, Chaudhari SL. Clinical and economic outcomes associated with low-dose fluticasone propionate versus montelukast inchildren with asthma aged 4 to 11 years. Open Respir Med J. 2012, 6: 37-43.
28. Szczeklik A, Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104: 5-13.
29. Visitsunthorn N, Chirdjirapong V, Santadilog S, Pajarn P, Jirapongsananuruk O, Komoltri C, Vichyanon P. The effect of montelukast on bronchial hyperreactivity and lung function in asthmatic children aged 6-13 years. Asian Pac J Allergy Immunol, 2011, 29(2): 127-133.
30. Wahn U, Dass SB. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin Ther, 2008, 30: 1026-1035.
Источник: Медицинский совет, № 14, 2014
