Г.И. СТОРОЖАКОВ1, Е.И. ПОЖАРИЦКАЯ1, И.Г. ФЕДОРОВ1,2
1 Кафедра госпитальной терапии №2 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
2 Городская клиническая больница №12 Департамента здравоохранения г. Москвы
Краткий обзор посвящен различным аспектам скрининга колоректального рака, направленного на выявление его ранних форм в группах риска.
Проведение стандартного обследования, направленного на выявление и профилактику колоректального рака (КРР), является неотъемлемой частью профилактической медицины.
Цель скрининга КРР: своевременное обследование мужчин и женщин, у которых имеется высокая вероятность наличия аденоматозных полипов или рака, а у лиц с положительным результатом скрининга – своевременное оперативное лечение.
Ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. случаев КРР, а 440 тыс. человек погибает от этого заболевания [1]. Наиболее высокие показатели регистрируют в экономически развитых странах, самые низкие – в Африке и Азии, за исключением Японии (не отличаются от европейских показателей КРР).
По данным российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, среди онкологических заболеваний в России КРР находится на 3 месте: у мужчин – после рака легких и желудка, у женщин – после рака молочных желез и желудка. Рак ободочной кишки чаще всего встречается в г. Санкт-Петербурге (22,5% и 17,7% – у мужчин и женщин соответственно), в г. Москве и Магаданской области; рак прямой кишки – у мужчин в Карелии, Новгородской области, в г. Санкт-Петербурге, а у женщин – в Чукотском автономном округе, Пермской и Сахалинской областях.
Около 85% случаев КРР приходится на возраст старше 55 лет, максимальная заболеваемость наблюдается у пациентов старше 70 лет. Несмотря на инновации последних лет, диагностическую аппаратуру, новые химиопрепараты и методики, пятилетняя выживаемость не превышает 40% [2, 3]. Такой рост заболеваемости КРР, вероятно, связан со старением населения, увеличением популяции как в развитых, так и с ограниченным экономическим ресурсом.
Установлено, что риск развития КРР у человека составляет приблизительно 6%, а риск смерти от КРР – около 2,6%. Пациент, погибающий от КРР, в среднем живет меньше на 13 лет, чем лица, относящиеся к «условно» здоровой популяции.
Известно несколько факторов риска для развития КРР, тем не менее важно отметить, что в 75% случаях КРР возникает у пациентов без каких-либо предрасполагающих факторов [4]. Вероятность заболеть КРР у человека в возрасте 50 лет за оставшуюся жизнь составляет 5%, а вероятность умереть от него — 2,5%.
К факторам риска развития КРР относят:
• хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), полипы толстой кишки (особенно семейный полипоз);
• рак толстой кишки у близких родственников в возрасте до 60 лет;
• возраст (заболеваемость в возрасте 40 лет составляет 8 случаев на 100 тыс. населения, в возрасте 60 лет — 150 случаев на 100 тыс. населения).
Поскольку КРР часто возникает повторно, пациентов, получивших лечение по поводу этой болезни, рассматривают как группу риска возникновения второй опухоли в кишечнике. Новые полипы возникают в среднем у 50% этих лиц, и в 5% случаев они малигнизируются [5].
Выделяют низкую, среднюю, высокую степени риска развития КРР.
Группа низкого риска: лица старше 50 лет с отрицательным семейным анамнезом. Рекомендуется анализ фекалий на скрытую кровь и пальцевое исследование ежегодно; колоноскопия – один раз в 5 лет.
Группа среднего риска: лица того же возраста, имеющие одного или двух родственников, страдающих КРР. Рекомендуется проведение скрининга, начиная с 40 лет по вышеуказанной схеме.
Группа высокого риска: это больные семейным полипозом, ЯК, БК. Рекомендуется ежегодно проводить колоноскопию начиная с 12–14 лет.
В 2008 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала достоверным фактором риска развития опухолей ночную освещенность.
Изучено влияние мелатонина на канцерогенез толстой кишки у крыс, индуцируемый 1,2-диметилгидразином (ДМГ) [6]. В результате достоверно выявлен ингибирующий эффект мелатонина на канцерогенез кишечника у крыс, который проявлялся снижением частоты и множественности опухолей, в основном толстой кишки, а также в снижении степени инвазии и размеров опухолей, а также в повышении их дифференцировки. Механизмы свободнорадикального окисления, участвующие в процессе канцерогенеза, также находятся под влиянием мелатонина. В связи с установленным участием гормона мелатонина в регуляции функций ЖКТ важным является определение уровня мелатонина в собственной оболочке толстой кишки (СОТК) при ВЗК и КРР.
Можно предполагать, что одним из факторов риска развития КРР является ночной график работы.
Многие эпидемиологические исследования подтверждают существование определенной взаимосвязи между избыточной массой тела и вероятностью возникновения опухолевого процесса в толстой кишке. Однако ожирение может быть связано не только с нарушением баланса между количеством потребляемых калорий и физической нагрузкой, но и с особенностями утилизации потребляемой энергии.
В медицинской литературе также часто упоминается вредное влияние жареных и копченых продуктов на риск развития КРР. Кроме того, многие эпидемиологические исследования показали ассоциацию между курением и умеренным увеличением риска развития КРР [7].
Диагностика колоректального рака
Существует ряд диагностических, скрининговых тестов, позволяющих выявить группы и степень риска развития КРР, а также ранние формы КРР.
Анализ кала на скрытую кровь – самое распространенное исследование для выявления КРР; рекомендуется как начальное исследование. Если определение скрытой крови проведено своевременно, это позволяет снизить число больных раком на 33% и смертность от рака – на 15–20%. Тест не только выявляет рак, но и аденоматозные полипы, что позволяет своевременно провести полипэктомию.
Существует 2 вида проб на скрытую кровь:
- стандартный гваяковый тест на скрытую кровь в стуле (гТСК) получил свое название в связи с использованием для его проведения гваяковой смолы. Гваяковый тест позволяет определить кровопотерю, составляющую не менее 10 мл/сут. Чувстви-тельность и специфичность гТСК довольно вариабельны и зависят от варианта используемой тест-системы (Hemoccult, Hemoccult II, Hemoccult SENSA), техники сбора проб, числа проб для одного теста, интервалов проведения исследования и др. По результатам разных исследований, чувствительность однократного гТСК в отношении КРР составляет от 9% [8] до 64,3% [9]. Однако чувствительность скрининговых программ, основанных на регулярном использовании гТСК, намного выше и достигает 90% [10]. Специфичность менее чувствительных вариантов теста высокая и составляет около 98%, однако при высокой чувствительности специфичность снижается до 86–87%;
- иммунохимический тест основан на реакции с антителами и обладает высокой специфичностью к человеческому гемоглобину (именно к глобину), не требует диетических ограничений, но значительно дороже. Многочисленные исследования показали, что чувствительность иммунохимических тестов для выявления КРР составила от 47 до 69%, а специфичность – от 88 до 97%. Специфичность этих тестов для диагностики рака высока (до 95%).
Ложнопозитивные результаты могут быть обусловлены другими заболеваниями ЖКТ, проявляющимися кровотечениями. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что не рекомендуется принимать аспирин, препараты железа, витамин С за три дня до исследования.
Ложнонегативные результаты могут быть обусловлены тем, что кровотечение в кишечнике возникает периодически и в момент взятия пробы фекалий крови в них может не быть.
В то же время единственная проба, отобранная во время аппаратного осмотра прямой кишки, не может заменить стандартную пробу на скрытую кровь, поскольку ее чувствительность ниже в 5 раз. Взятые последовательно три пробы фекалий демонстрируют высокую чувствительность на скрытую кровь [11].
Тест на фекальную ДНК
Тест на определение генетических отклонений (соматических мутаций) в образцах фекалий может предлагаться для выявления КРР. Колоректальные эпителиальные клетки попадают в фекалии и стабильная форма ДНК может быть извлечена из образцов и исследована с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот процесс позволяет выявить мутации в нескольких генах, включая К-RAS, APC, BAT-26, p53.
Данные небольших исследований показали, что чувствительность этого метода составляет 91% в отношении выявления КРР и 82% – аденоматозных полипов более 1 см в диаметре; специфичность в обоих случаях достигает около 90%.
По другим данным, чувствительность метода колебалась в диапазоне от 52 до 91% – при диагностике КРР и 27–82% – при аденоматозных полипах. Некоторые эксперты с целью выявления КРР включают тест на фекальную ДНК в необходимый объем исследований [12].
Опухолевые маркеры КРР
Раково-эмбриональный антиген (РЭА)
Этот показатель относится к числу наиболее изученных опухолевых маркеров как в практическом, так и теоретическом отношении. Впервые его обнаружили P. Gold и S. Freedman, 1965, при исследовании тканей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека и аденокарциномы толстой кишки, а затем РЭА был выявлен в сыворотке крови больных КРР [13]. В последующем при совершенствовании методов обнаружения РЭА и накоплении данных этот маркер удалось выделить как при различных опухолях, так и при неопухолевых заболеваниях.
N. Uedo и соавт., 2000, изучали уровни РЭА в смывах толстой кишки у 213 пациентов до проведения рутинного эндоскопического исследования и доказали, что этот простой тест может быть полезным в практической медицине для выявления группы пациентов с высоким риском развития КРР [14]. Применение РЭА в диагностических целях ограничено его низкой специфичностью, обусловленной повышением концентрации антигена в сыворотке крови при неопухолевых заболеваниях, а также влиянием на синтез этого маркера некоторых экзогенных и эндогенных факторов [15]. Поэтому при обследовании больных опухолями толстой кишки в качестве маркера второй линии используют СА-19-9. Особое значение это имеет при РЭА-негативных новообразованиях.
В последнее время большое внимание исследователи уделяют изучению не только биохимических, но и молекулярно-биологических маркеров в смывах толстой кишки при КРР.
СА-19-9 и а-фетопротеин
С.В. Скворцов и соавт. провели сравнительное изучение одновременно трех опухолевых маркеров (СА-19-9, РЭА и альфа-фетопротеина) в сыворотке крови 108 больных КРР при различных стадиях опухолевого процесса, у 26 больных ЯК и у практически здоровых людей [15]. Авторы выявили достоверное различие этих показателей с локальным КРР и ЯК (СА–19-9 и РЭА), а также у больных с локальным и генерализованным КРР. Показатели опухолевых маркеров при ЯК соответствовали нормальным зна-чениям. Ни в одном наблюдении при ограниченном процессе уровень СА-19-9 не превышал 1 000 ед/мл, РЭА — 20,0 нг/мл. Показатели альфа-фетопротеина у больных КРР были в пределах нормативных значений и повышались только при генерализации опухолевого процесса, что не позволяет применять этот маркер в диагностике КРР. При использовании комплекса СА–19-9 и РЭА диагностическая чувствительность со-ставила 91% и значительно превышала этот показатель в сравнении с диагностической чувствительностью одного опухолевого маркера.
СА-125
G. Mavligit и соавт. обнаружили высокие уровни СА-125 у больных с метастазами КРР в печени при нормальном уровне РЭА [16]. Авторы полагают, что определение СА-125 у больных КРР с нормальными значениями РЭА может быть полезно в оценке распространенности опухолевого процесса.
К сожалению, исходя из вышеизложенных данных «идеального» опухолевого маркера, обладающего высоким уровнем специфичности и чувствительности к определенному виду опухоли, не существует. Но при одновременном определении исследуемых онкомаркеров можно с высокой достоверностью (~100%) предположить наличие КРР, уточнить стадию процесса (рост уровня СА-125 при метастатическом поражении печени).
В настоящее время существует мультикомплексные системы, т. н. биологические микрочипы, позволяющие определить одновременно до 6 маркеров онкологических заболеваний, которые высоко коррелируют с результатами, полученными при индивидуальном определении каждого онкомаркера с использованием стандартных тест-систем ИФА [17]. Данный метод определения онкомаркеров наиболее удобный и экономически выгодный, что позволяет использовать его в скрининге КРР.
Опухолевая М2-пируваткиназа (М2-П) – высокоспецифичный опухолевый белок, не обладает органоспецифичностью и может быть маркером выбора для диагностики разных опухолей. М2-П является метаболическим маркером, наиболее рано и в достаточном для определения количестве поступает в кровоток. Является индикатором агрессивности злокачественной опухоли [1]. В совокупности с определением других онкомаркеров опухолевая М2-П может быть использована в скрининге КРР.
Тканевые маркеры колоректального рака
MSI (микросателлитная нестабильность) – тканевой маркер КРР. Микросателлиты – повторяющиеся короткие (1–5 нуклеотидов) последовательности ДНК. MSI – потеря или добавление такой последовательности аллеля микросателлита, которая возникает из-за отсутствия гена коррекционной репарации ДНК (MMR). MSI является суррогатным маркером и может использоваться для определения прогноза и эффективности адьювантной терапии при КРР. MSI является положительным прогностическим марке-ром, при ее наличии результаты лечения КРР улучшаются на 15% [18].
р53 – тканевой маркер КРР, является геном-супрессором опухоли и кодирует фактор транскрипции, участвующий в регуляции апоптоза, ангиогенеза, клеточного цикла. Мутации гена р53 определяются примерно у половины больных КРР и, по-видимому, возникают сравнительно поздно в процессе онкогенеза на этапе перерождения диспластических полипов в инвазивный рак. Являясь значимым негативным прогностическим фактором, р53 также играет роль в развитии резистентности опухоли к лучевой терапии [19].
K-RAS – тканевой маркер КРР, онкоген, гуанин-связывающий белок, участвующий в передаче сигналов, влияющих на клеточную пролиферацию и индукцию апоптоза. Му-тации K-RAS определяются у 40–50% больных КРР и связаны с отрицательным прогнозом и резистентностью к таргетным препаратам – антителам к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Прогностическую роль мутации K-RAS нельзя считать до конца установленной, т. к. имеются данные, что только специфический ее тип, встречающийся у 10% пациентов, связан с отрицательным прогнозом [20].
Эндоскопические методы исследования толстой кишки
Фиброколоноскопия (ФКС) является золотым стандартом в скрининге КРР, позволяет выявить и удалить полипы, провести биопсию опухоли, расположенной в толстой кишке. Специфичность и чувствительность ФКС при выявлении полипов и новообразований высока.
В отделении гастроэнтерологии ГКБ №12 г. Москвы (клиническая база кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РHИМУ им. Н.И. Пирогова) проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов, обследованных за период 2007–2009 гг. с обязательным проведением ФКС как основного критерия включения в исследование.
В анализируемую группу вошли 652 пациента от 40 до 76 лет. Преобладали (58%) лица пожилого возраста (60–76 лет). Средний возраст обследованных составил 57 ± 8,5 лет. Из них: 251 (38,4%) мужчина и 401 (61,5%) женщина. Показаниями для проведения ФКС данным пациентам послужили жалобы на боли по ходу толстой кишки (n = 203; 52,4%), анемический синдром (n = 265; 40,6%), диарея (n = 33; 8,5%), снижение массы тела (n = 31;8%), обстипация (n = 97; 25%), патологические примеси в кале (n = 23; 5,9%).
Оценивались данные физикального осмотра, изменения показателей клинического и биохимического анализов крови. Всем пациентам проводилось копрологическое исследование и анализ фекалий на скрытую кровь. В 223 (34,2%) случаях при ФКС выполнялась биопсия слизистой из различных участков толстой кишки.
У 328 (50,6%) пациентов установлено функциональное расстройство кишечника. Полипы толстой кишки обнаружены у 130 (19,9%) пациентов. У 4/130 (1,2%) больных, по данным морфологического исследования, выявлена малигнизация полипов. Реже диагностировали дивертикулярную болезнь толстой кишки (n = 102; 15,3%), НЯК (n = 20; 3,1%), БК (n = 10; 1,5%), псевдомембранозный колит (n = 34; 0,5%). У 59/652 (9,1%) пациентов при ФКС обнаружен КРР с последующей морфологической верификацией.
Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую частоту выявления органической патологии у обследованных пациентов в нашей клинике, причем почти у 10% диагностированы различные стадии злокачественных новообразований толстой кишки. Кроме того, по результатам ФКС, 130 пациентов отнесли к группе высокого риска развития КРР, что диктует необходимость проведения у них ежегодного обследования толстой кишки.
Кроме стандартной колоноскопии в настоящее время существует несколько вариантов визуализации толстой кишки, позволяющих обнаружить скрытые повреждения толстой кишки, плоские поражения, которые при обычной ФКС не могут быть выявлены. К таким методам относят: электронную хромоэндоскопию, виртуальную колоноскопию, МРТ толстой кишки.
Электронная хромоэндоскопия – наиболее точный метод на сегодняшний день для выявления плоских форм опухолей и полипов. Он является простым, информативным и не требующим специального оборудования методом, объединяя хромоскопию и колоноскопию, значительно повышает диагностические возможности обычного эндоскопического исследования в выявлении скрытых патологических морфофункциональных изменений слизистой оболочки толстой кишки, что особенно важно на догоспитальном этапе обследования больных [21].
Вирутальная колоноскопия является исключительно диагностической процедурой. Для выполнения биопсии образований, удаления полипов требуется обычная ФКС.
Кроме того приобретает широкое распространение неинвазивный метод осмотра тол-стой кишки – компьютерная колоноскопия, преимуществами которой является неинвазивность исследования и минимальный риск повреждения толстой кишки в сравнении с ФКС; может выполняться пациентам, которым противопоказано проведение колоноскопии. Чувствительность данного метода при диагностике полипов более 1 см составляет 90%, при полипах размером 0,5–0,9 см – 80% и 67% – при полипах до 5 мм. Специфичность метода зависит от размера новообразования [22]. Но существует также и ряд недостатков данной манипуляции: ограничено применение у пациентов с выраженным ожирением, а также следует учитывать уровень рентгеновского облучения (при однократном проведении компьютерной колоноскопии доза полученной радиации соответствует уровню, приобретаемому человеком в течение 20 мес. обычной жизни).
Применение современной эндоскопической аппаратуры для диагностики ранних дегенеративно-воспалительных изменений слизистой оболочки и неоплазий с помощью узкоспектральной (NBI) и магнификационной (Zoom) эндоскопии, эндосонографии и конфокальной эндоскопии ограничено в широкой клинической практике из-за экономических проблем (дорогостоящее оборудование) и сложной интерпретации полученных результатов.
Заключение
ФКС необходимо включать в обязательный перечень методов обследования пациентов гастроэнтерологического профиля после 40 лет с целью раннего выявления органической патологии толстой кишки независимо от характера жалоб, поскольку более поло-вины пациентов попадают в общехирургические стационары в связи с развитием осложнений (острая толстокишечная непроходимость, перфорация опухоли, перитонит и др.).
С целью ранней диагностики патологии толстой кишки необходимо проводить скрининг КРР уже на этапе амбулаторной службы для выявления групп риска, для чего необходимо создать универсальный алгоритм обследования пациентов на основании использования современных инструментальных диагностических методов, внедрить суммарный тест на наличие КРР с помощью биочипов, включающий онкомаркеры (СА-125, СА-19-9, РЭА, М2-пируваткиназа).
Целесообразно также проводить генетическое обследование родственников первой ли-нии пациентов с КРР. Кроме этого, необходимо создать информационно-образовательную программу для пациентов и их родственников, интернет-сайт, бюллетень, школы и др., разработать учебно-методические пособия (рекомендации), отражающие аспекты ранней диагностики и профилактики КРР.
Литература
1. Земляной В.П., Трофимова Т.Н., Непомнящая С.Л. и др. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки // Практ. онкол. – 2005. - № 2. – С. 71-80.
2. Black R.J., Sharp L., Kendruck S.W. Trends in Cancer Survival in Scotland 1968-1990 // Edinbourgh: National Health Service in Scotland, Information & Statistics Division - 1993.
3. Levi F., Lucchini F., Negri E. et al. Cancer mortality in the European Union, 1988-1997: The fall may approach 80000 deaths a year // J. Cancer – 2002. - Vol. 98. - P. 636-637.
4. Burt R.W., Bishop D.T., Lynch H.T. et al. Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal cancer // Bull World Health Organ – 1990. - Vol. 68. - Р. 655–665
5. Руководство по медицинской профилактике // Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. – М // ГЭОТАР-Медиа – 2007 - С. 464.
6. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпита-ламина на активность антиоксидантных защитных систем у крыс // Докл. РАН - 1997 - Т. 352. - С. 831-833.
7. Boyle P., Leon M.E. Epidemiology of colorectal cancer // Brit. Med. Bull. – 2002. – Vol. 64. – P. 1-25.
8. Collins J.F., Lieberman D.A., Durbin T.E. at al. Accuracy of screening for fecal oc-cult blood on a single stool sample obtained by digital rectal examination: a compar-ison with recommended sampling practice // Ann. Intern. Med. – 2005. – Vol. 142. – Р. 81–85.
9. Allison J.E., Sakoda L.C., Levin T.R. et al. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics // J. Natl. Cancer Inst. – 2007. – Vol. 99 – Р. 1462–1470.
10. Сolorectal cancer screening World Gastroenterology Organisation/International Di-gestive Cancer Alliance Practice Guidelines http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/06_colorectal cancer_screening.pdf.
11. Greenberger N.J., Blumberg R.S., Burakoff R. et al. Current Diagnosis and Treat-ment // Gastroenterol. Hepatol. Endoscopy. – 2009. – Vol. 22 – Р. 263-264.
12. Ahlquist D.A., Skoletsky J.E., Boynton K.A. et al. Colorectal cancer screening by detection of altered human DNA in stool: feasibility of a multitarget assay panel // Gastroenterol. – 2000. – Vol. 119. – Р. 1219-1227.
13. Gold., Freedman S.O. Specific carcinoembrionic antigens of the human digestive system // 11 J. Exp. Med. – 1965. - Vol. 122. - P. 467-481
14. Uedo N., Isbikawa H., Narahara H. et al. // Cancer Detect. Prev. – 2000. - Vol. 24. - P. 290-294.
15. Скворцов СВ., Храмченко ИМ., Кушликский Н.Е. Опухолевые маркеры в оценке степени распространенности опухолевого процесса при злокачествен-ных новообразованиях желудочно-кишечного тракта // Клин. лаб. диагн. - 1999. - № 9. - С.26.
16. Mavligit G.M., Eitrov Z. // Am. J. Clin. Oncol. – 2000. - Vol. 23. - P. 213-215.
17. Савватеева Е.Н., Дементьева Е.И. Биологический микрочип для одновремен-ного количественного иммунологического анализа маркеров онкологических заболеваний в сыворотке крови человека // Бюл. экспер. Биол: ежемесячный международный научно-теоретический журнал. – 2009. - № 6. - С. 679-683.
18. Popat S.,.Hubner R.,.Houlston .R.S. Systematic review of microsatellite instability and .colorectal cancer prognosis // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 86. – Р. 609-618.
19. Munro A.J., Lain S., Lane D.P. P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: a systematic review // Br. J. Cancer. – 2005. – Vol. 14. – Р. 434-444.
20. Andreyev H.J., Norman A.R., Cunningham D. at al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the multicenter "RASCAL" study // 1998. - Vol. 69. – Р. 675-684.
21. Andreyev H.J., Norman A.R., Cunningham D. at al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the 'RASCAL II' study. – 2001. - Vol. 85. – Р. 692-696.
22. Sonnenberg A., Delco F., Bauerfeind P. Is virtual colonoscopy a cost effective op-tion to screen for colorectal cancer? // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 2268-2274.
1 Кафедра госпитальной терапии №2 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
2 Городская клиническая больница №12 Департамента здравоохранения г. Москвы
Краткий обзор посвящен различным аспектам скрининга колоректального рака, направленного на выявление его ранних форм в группах риска.
Проведение стандартного обследования, направленного на выявление и профилактику колоректального рака (КРР), является неотъемлемой частью профилактической медицины.
Цель скрининга КРР: своевременное обследование мужчин и женщин, у которых имеется высокая вероятность наличия аденоматозных полипов или рака, а у лиц с положительным результатом скрининга – своевременное оперативное лечение.
Ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. случаев КРР, а 440 тыс. человек погибает от этого заболевания [1]. Наиболее высокие показатели регистрируют в экономически развитых странах, самые низкие – в Африке и Азии, за исключением Японии (не отличаются от европейских показателей КРР).
По данным российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, среди онкологических заболеваний в России КРР находится на 3 месте: у мужчин – после рака легких и желудка, у женщин – после рака молочных желез и желудка. Рак ободочной кишки чаще всего встречается в г. Санкт-Петербурге (22,5% и 17,7% – у мужчин и женщин соответственно), в г. Москве и Магаданской области; рак прямой кишки – у мужчин в Карелии, Новгородской области, в г. Санкт-Петербурге, а у женщин – в Чукотском автономном округе, Пермской и Сахалинской областях.
Около 85% случаев КРР приходится на возраст старше 55 лет, максимальная заболеваемость наблюдается у пациентов старше 70 лет. Несмотря на инновации последних лет, диагностическую аппаратуру, новые химиопрепараты и методики, пятилетняя выживаемость не превышает 40% [2, 3]. Такой рост заболеваемости КРР, вероятно, связан со старением населения, увеличением популяции как в развитых, так и с ограниченным экономическим ресурсом.
Установлено, что риск развития КРР у человека составляет приблизительно 6%, а риск смерти от КРР – около 2,6%. Пациент, погибающий от КРР, в среднем живет меньше на 13 лет, чем лица, относящиеся к «условно» здоровой популяции.
Известно несколько факторов риска для развития КРР, тем не менее важно отметить, что в 75% случаях КРР возникает у пациентов без каких-либо предрасполагающих факторов [4]. Вероятность заболеть КРР у человека в возрасте 50 лет за оставшуюся жизнь составляет 5%, а вероятность умереть от него — 2,5%.
К факторам риска развития КРР относят:
• хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), полипы толстой кишки (особенно семейный полипоз);
• рак толстой кишки у близких родственников в возрасте до 60 лет;
• возраст (заболеваемость в возрасте 40 лет составляет 8 случаев на 100 тыс. населения, в возрасте 60 лет — 150 случаев на 100 тыс. населения).
Поскольку КРР часто возникает повторно, пациентов, получивших лечение по поводу этой болезни, рассматривают как группу риска возникновения второй опухоли в кишечнике. Новые полипы возникают в среднем у 50% этих лиц, и в 5% случаев они малигнизируются [5].
Выделяют низкую, среднюю, высокую степени риска развития КРР.
Группа низкого риска: лица старше 50 лет с отрицательным семейным анамнезом. Рекомендуется анализ фекалий на скрытую кровь и пальцевое исследование ежегодно; колоноскопия – один раз в 5 лет.
Группа среднего риска: лица того же возраста, имеющие одного или двух родственников, страдающих КРР. Рекомендуется проведение скрининга, начиная с 40 лет по вышеуказанной схеме.
Группа высокого риска: это больные семейным полипозом, ЯК, БК. Рекомендуется ежегодно проводить колоноскопию начиная с 12–14 лет.
В 2008 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала достоверным фактором риска развития опухолей ночную освещенность.
Изучено влияние мелатонина на канцерогенез толстой кишки у крыс, индуцируемый 1,2-диметилгидразином (ДМГ) [6]. В результате достоверно выявлен ингибирующий эффект мелатонина на канцерогенез кишечника у крыс, который проявлялся снижением частоты и множественности опухолей, в основном толстой кишки, а также в снижении степени инвазии и размеров опухолей, а также в повышении их дифференцировки. Механизмы свободнорадикального окисления, участвующие в процессе канцерогенеза, также находятся под влиянием мелатонина. В связи с установленным участием гормона мелатонина в регуляции функций ЖКТ важным является определение уровня мелатонина в собственной оболочке толстой кишки (СОТК) при ВЗК и КРР.
Можно предполагать, что одним из факторов риска развития КРР является ночной график работы.
Многие эпидемиологические исследования подтверждают существование определенной взаимосвязи между избыточной массой тела и вероятностью возникновения опухолевого процесса в толстой кишке. Однако ожирение может быть связано не только с нарушением баланса между количеством потребляемых калорий и физической нагрузкой, но и с особенностями утилизации потребляемой энергии.
В медицинской литературе также часто упоминается вредное влияние жареных и копченых продуктов на риск развития КРР. Кроме того, многие эпидемиологические исследования показали ассоциацию между курением и умеренным увеличением риска развития КРР [7].
Диагностика колоректального рака
Существует ряд диагностических, скрининговых тестов, позволяющих выявить группы и степень риска развития КРР, а также ранние формы КРР.
Анализ кала на скрытую кровь – самое распространенное исследование для выявления КРР; рекомендуется как начальное исследование. Если определение скрытой крови проведено своевременно, это позволяет снизить число больных раком на 33% и смертность от рака – на 15–20%. Тест не только выявляет рак, но и аденоматозные полипы, что позволяет своевременно провести полипэктомию.
Существует 2 вида проб на скрытую кровь:
- стандартный гваяковый тест на скрытую кровь в стуле (гТСК) получил свое название в связи с использованием для его проведения гваяковой смолы. Гваяковый тест позволяет определить кровопотерю, составляющую не менее 10 мл/сут. Чувстви-тельность и специфичность гТСК довольно вариабельны и зависят от варианта используемой тест-системы (Hemoccult, Hemoccult II, Hemoccult SENSA), техники сбора проб, числа проб для одного теста, интервалов проведения исследования и др. По результатам разных исследований, чувствительность однократного гТСК в отношении КРР составляет от 9% [8] до 64,3% [9]. Однако чувствительность скрининговых программ, основанных на регулярном использовании гТСК, намного выше и достигает 90% [10]. Специфичность менее чувствительных вариантов теста высокая и составляет около 98%, однако при высокой чувствительности специфичность снижается до 86–87%;
- иммунохимический тест основан на реакции с антителами и обладает высокой специфичностью к человеческому гемоглобину (именно к глобину), не требует диетических ограничений, но значительно дороже. Многочисленные исследования показали, что чувствительность иммунохимических тестов для выявления КРР составила от 47 до 69%, а специфичность – от 88 до 97%. Специфичность этих тестов для диагностики рака высока (до 95%).
Ложнопозитивные результаты могут быть обусловлены другими заболеваниями ЖКТ, проявляющимися кровотечениями. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что не рекомендуется принимать аспирин, препараты железа, витамин С за три дня до исследования.
Ложнонегативные результаты могут быть обусловлены тем, что кровотечение в кишечнике возникает периодически и в момент взятия пробы фекалий крови в них может не быть.
В то же время единственная проба, отобранная во время аппаратного осмотра прямой кишки, не может заменить стандартную пробу на скрытую кровь, поскольку ее чувствительность ниже в 5 раз. Взятые последовательно три пробы фекалий демонстрируют высокую чувствительность на скрытую кровь [11].
Тест на фекальную ДНК
Тест на определение генетических отклонений (соматических мутаций) в образцах фекалий может предлагаться для выявления КРР. Колоректальные эпителиальные клетки попадают в фекалии и стабильная форма ДНК может быть извлечена из образцов и исследована с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот процесс позволяет выявить мутации в нескольких генах, включая К-RAS, APC, BAT-26, p53.
Данные небольших исследований показали, что чувствительность этого метода составляет 91% в отношении выявления КРР и 82% – аденоматозных полипов более 1 см в диаметре; специфичность в обоих случаях достигает около 90%.
По другим данным, чувствительность метода колебалась в диапазоне от 52 до 91% – при диагностике КРР и 27–82% – при аденоматозных полипах. Некоторые эксперты с целью выявления КРР включают тест на фекальную ДНК в необходимый объем исследований [12].
Опухолевые маркеры КРР
Раково-эмбриональный антиген (РЭА)
Этот показатель относится к числу наиболее изученных опухолевых маркеров как в практическом, так и теоретическом отношении. Впервые его обнаружили P. Gold и S. Freedman, 1965, при исследовании тканей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека и аденокарциномы толстой кишки, а затем РЭА был выявлен в сыворотке крови больных КРР [13]. В последующем при совершенствовании методов обнаружения РЭА и накоплении данных этот маркер удалось выделить как при различных опухолях, так и при неопухолевых заболеваниях.
N. Uedo и соавт., 2000, изучали уровни РЭА в смывах толстой кишки у 213 пациентов до проведения рутинного эндоскопического исследования и доказали, что этот простой тест может быть полезным в практической медицине для выявления группы пациентов с высоким риском развития КРР [14]. Применение РЭА в диагностических целях ограничено его низкой специфичностью, обусловленной повышением концентрации антигена в сыворотке крови при неопухолевых заболеваниях, а также влиянием на синтез этого маркера некоторых экзогенных и эндогенных факторов [15]. Поэтому при обследовании больных опухолями толстой кишки в качестве маркера второй линии используют СА-19-9. Особое значение это имеет при РЭА-негативных новообразованиях.
В последнее время большое внимание исследователи уделяют изучению не только биохимических, но и молекулярно-биологических маркеров в смывах толстой кишки при КРР.
СА-19-9 и а-фетопротеин
С.В. Скворцов и соавт. провели сравнительное изучение одновременно трех опухолевых маркеров (СА-19-9, РЭА и альфа-фетопротеина) в сыворотке крови 108 больных КРР при различных стадиях опухолевого процесса, у 26 больных ЯК и у практически здоровых людей [15]. Авторы выявили достоверное различие этих показателей с локальным КРР и ЯК (СА–19-9 и РЭА), а также у больных с локальным и генерализованным КРР. Показатели опухолевых маркеров при ЯК соответствовали нормальным зна-чениям. Ни в одном наблюдении при ограниченном процессе уровень СА-19-9 не превышал 1 000 ед/мл, РЭА — 20,0 нг/мл. Показатели альфа-фетопротеина у больных КРР были в пределах нормативных значений и повышались только при генерализации опухолевого процесса, что не позволяет применять этот маркер в диагностике КРР. При использовании комплекса СА–19-9 и РЭА диагностическая чувствительность со-ставила 91% и значительно превышала этот показатель в сравнении с диагностической чувствительностью одного опухолевого маркера.
СА-125
G. Mavligit и соавт. обнаружили высокие уровни СА-125 у больных с метастазами КРР в печени при нормальном уровне РЭА [16]. Авторы полагают, что определение СА-125 у больных КРР с нормальными значениями РЭА может быть полезно в оценке распространенности опухолевого процесса.
К сожалению, исходя из вышеизложенных данных «идеального» опухолевого маркера, обладающего высоким уровнем специфичности и чувствительности к определенному виду опухоли, не существует. Но при одновременном определении исследуемых онкомаркеров можно с высокой достоверностью (~100%) предположить наличие КРР, уточнить стадию процесса (рост уровня СА-125 при метастатическом поражении печени).
В настоящее время существует мультикомплексные системы, т. н. биологические микрочипы, позволяющие определить одновременно до 6 маркеров онкологических заболеваний, которые высоко коррелируют с результатами, полученными при индивидуальном определении каждого онкомаркера с использованием стандартных тест-систем ИФА [17]. Данный метод определения онкомаркеров наиболее удобный и экономически выгодный, что позволяет использовать его в скрининге КРР.
Опухолевая М2-пируваткиназа (М2-П) – высокоспецифичный опухолевый белок, не обладает органоспецифичностью и может быть маркером выбора для диагностики разных опухолей. М2-П является метаболическим маркером, наиболее рано и в достаточном для определения количестве поступает в кровоток. Является индикатором агрессивности злокачественной опухоли [1]. В совокупности с определением других онкомаркеров опухолевая М2-П может быть использована в скрининге КРР.
Тканевые маркеры колоректального рака
MSI (микросателлитная нестабильность) – тканевой маркер КРР. Микросателлиты – повторяющиеся короткие (1–5 нуклеотидов) последовательности ДНК. MSI – потеря или добавление такой последовательности аллеля микросателлита, которая возникает из-за отсутствия гена коррекционной репарации ДНК (MMR). MSI является суррогатным маркером и может использоваться для определения прогноза и эффективности адьювантной терапии при КРР. MSI является положительным прогностическим марке-ром, при ее наличии результаты лечения КРР улучшаются на 15% [18].
р53 – тканевой маркер КРР, является геном-супрессором опухоли и кодирует фактор транскрипции, участвующий в регуляции апоптоза, ангиогенеза, клеточного цикла. Мутации гена р53 определяются примерно у половины больных КРР и, по-видимому, возникают сравнительно поздно в процессе онкогенеза на этапе перерождения диспластических полипов в инвазивный рак. Являясь значимым негативным прогностическим фактором, р53 также играет роль в развитии резистентности опухоли к лучевой терапии [19].
K-RAS – тканевой маркер КРР, онкоген, гуанин-связывающий белок, участвующий в передаче сигналов, влияющих на клеточную пролиферацию и индукцию апоптоза. Му-тации K-RAS определяются у 40–50% больных КРР и связаны с отрицательным прогнозом и резистентностью к таргетным препаратам – антителам к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Прогностическую роль мутации K-RAS нельзя считать до конца установленной, т. к. имеются данные, что только специфический ее тип, встречающийся у 10% пациентов, связан с отрицательным прогнозом [20].
Эндоскопические методы исследования толстой кишки
Фиброколоноскопия (ФКС) является золотым стандартом в скрининге КРР, позволяет выявить и удалить полипы, провести биопсию опухоли, расположенной в толстой кишке. Специфичность и чувствительность ФКС при выявлении полипов и новообразований высока.
В отделении гастроэнтерологии ГКБ №12 г. Москвы (клиническая база кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РHИМУ им. Н.И. Пирогова) проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов, обследованных за период 2007–2009 гг. с обязательным проведением ФКС как основного критерия включения в исследование.
В анализируемую группу вошли 652 пациента от 40 до 76 лет. Преобладали (58%) лица пожилого возраста (60–76 лет). Средний возраст обследованных составил 57 ± 8,5 лет. Из них: 251 (38,4%) мужчина и 401 (61,5%) женщина. Показаниями для проведения ФКС данным пациентам послужили жалобы на боли по ходу толстой кишки (n = 203; 52,4%), анемический синдром (n = 265; 40,6%), диарея (n = 33; 8,5%), снижение массы тела (n = 31;8%), обстипация (n = 97; 25%), патологические примеси в кале (n = 23; 5,9%).
Оценивались данные физикального осмотра, изменения показателей клинического и биохимического анализов крови. Всем пациентам проводилось копрологическое исследование и анализ фекалий на скрытую кровь. В 223 (34,2%) случаях при ФКС выполнялась биопсия слизистой из различных участков толстой кишки.
У 328 (50,6%) пациентов установлено функциональное расстройство кишечника. Полипы толстой кишки обнаружены у 130 (19,9%) пациентов. У 4/130 (1,2%) больных, по данным морфологического исследования, выявлена малигнизация полипов. Реже диагностировали дивертикулярную болезнь толстой кишки (n = 102; 15,3%), НЯК (n = 20; 3,1%), БК (n = 10; 1,5%), псевдомембранозный колит (n = 34; 0,5%). У 59/652 (9,1%) пациентов при ФКС обнаружен КРР с последующей морфологической верификацией.
Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую частоту выявления органической патологии у обследованных пациентов в нашей клинике, причем почти у 10% диагностированы различные стадии злокачественных новообразований толстой кишки. Кроме того, по результатам ФКС, 130 пациентов отнесли к группе высокого риска развития КРР, что диктует необходимость проведения у них ежегодного обследования толстой кишки.
Кроме стандартной колоноскопии в настоящее время существует несколько вариантов визуализации толстой кишки, позволяющих обнаружить скрытые повреждения толстой кишки, плоские поражения, которые при обычной ФКС не могут быть выявлены. К таким методам относят: электронную хромоэндоскопию, виртуальную колоноскопию, МРТ толстой кишки.
Электронная хромоэндоскопия – наиболее точный метод на сегодняшний день для выявления плоских форм опухолей и полипов. Он является простым, информативным и не требующим специального оборудования методом, объединяя хромоскопию и колоноскопию, значительно повышает диагностические возможности обычного эндоскопического исследования в выявлении скрытых патологических морфофункциональных изменений слизистой оболочки толстой кишки, что особенно важно на догоспитальном этапе обследования больных [21].
Вирутальная колоноскопия является исключительно диагностической процедурой. Для выполнения биопсии образований, удаления полипов требуется обычная ФКС.
Кроме того приобретает широкое распространение неинвазивный метод осмотра тол-стой кишки – компьютерная колоноскопия, преимуществами которой является неинвазивность исследования и минимальный риск повреждения толстой кишки в сравнении с ФКС; может выполняться пациентам, которым противопоказано проведение колоноскопии. Чувствительность данного метода при диагностике полипов более 1 см составляет 90%, при полипах размером 0,5–0,9 см – 80% и 67% – при полипах до 5 мм. Специфичность метода зависит от размера новообразования [22]. Но существует также и ряд недостатков данной манипуляции: ограничено применение у пациентов с выраженным ожирением, а также следует учитывать уровень рентгеновского облучения (при однократном проведении компьютерной колоноскопии доза полученной радиации соответствует уровню, приобретаемому человеком в течение 20 мес. обычной жизни).
Применение современной эндоскопической аппаратуры для диагностики ранних дегенеративно-воспалительных изменений слизистой оболочки и неоплазий с помощью узкоспектральной (NBI) и магнификационной (Zoom) эндоскопии, эндосонографии и конфокальной эндоскопии ограничено в широкой клинической практике из-за экономических проблем (дорогостоящее оборудование) и сложной интерпретации полученных результатов.
Заключение
ФКС необходимо включать в обязательный перечень методов обследования пациентов гастроэнтерологического профиля после 40 лет с целью раннего выявления органической патологии толстой кишки независимо от характера жалоб, поскольку более поло-вины пациентов попадают в общехирургические стационары в связи с развитием осложнений (острая толстокишечная непроходимость, перфорация опухоли, перитонит и др.).
С целью ранней диагностики патологии толстой кишки необходимо проводить скрининг КРР уже на этапе амбулаторной службы для выявления групп риска, для чего необходимо создать универсальный алгоритм обследования пациентов на основании использования современных инструментальных диагностических методов, внедрить суммарный тест на наличие КРР с помощью биочипов, включающий онкомаркеры (СА-125, СА-19-9, РЭА, М2-пируваткиназа).
Целесообразно также проводить генетическое обследование родственников первой ли-нии пациентов с КРР. Кроме этого, необходимо создать информационно-образовательную программу для пациентов и их родственников, интернет-сайт, бюллетень, школы и др., разработать учебно-методические пособия (рекомендации), отражающие аспекты ранней диагностики и профилактики КРР.
Литература
1. Земляной В.П., Трофимова Т.Н., Непомнящая С.Л. и др. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки // Практ. онкол. – 2005. - № 2. – С. 71-80.
2. Black R.J., Sharp L., Kendruck S.W. Trends in Cancer Survival in Scotland 1968-1990 // Edinbourgh: National Health Service in Scotland, Information & Statistics Division - 1993.
3. Levi F., Lucchini F., Negri E. et al. Cancer mortality in the European Union, 1988-1997: The fall may approach 80000 deaths a year // J. Cancer – 2002. - Vol. 98. - P. 636-637.
4. Burt R.W., Bishop D.T., Lynch H.T. et al. Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal cancer // Bull World Health Organ – 1990. - Vol. 68. - Р. 655–665
5. Руководство по медицинской профилактике // Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. – М // ГЭОТАР-Медиа – 2007 - С. 464.
6. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпита-ламина на активность антиоксидантных защитных систем у крыс // Докл. РАН - 1997 - Т. 352. - С. 831-833.
7. Boyle P., Leon M.E. Epidemiology of colorectal cancer // Brit. Med. Bull. – 2002. – Vol. 64. – P. 1-25.
8. Collins J.F., Lieberman D.A., Durbin T.E. at al. Accuracy of screening for fecal oc-cult blood on a single stool sample obtained by digital rectal examination: a compar-ison with recommended sampling practice // Ann. Intern. Med. – 2005. – Vol. 142. – Р. 81–85.
9. Allison J.E., Sakoda L.C., Levin T.R. et al. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics // J. Natl. Cancer Inst. – 2007. – Vol. 99 – Р. 1462–1470.
10. Сolorectal cancer screening World Gastroenterology Organisation/International Di-gestive Cancer Alliance Practice Guidelines http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/06_colorectal cancer_screening.pdf.
11. Greenberger N.J., Blumberg R.S., Burakoff R. et al. Current Diagnosis and Treat-ment // Gastroenterol. Hepatol. Endoscopy. – 2009. – Vol. 22 – Р. 263-264.
12. Ahlquist D.A., Skoletsky J.E., Boynton K.A. et al. Colorectal cancer screening by detection of altered human DNA in stool: feasibility of a multitarget assay panel // Gastroenterol. – 2000. – Vol. 119. – Р. 1219-1227.
13. Gold., Freedman S.O. Specific carcinoembrionic antigens of the human digestive system // 11 J. Exp. Med. – 1965. - Vol. 122. - P. 467-481
14. Uedo N., Isbikawa H., Narahara H. et al. // Cancer Detect. Prev. – 2000. - Vol. 24. - P. 290-294.
15. Скворцов СВ., Храмченко ИМ., Кушликский Н.Е. Опухолевые маркеры в оценке степени распространенности опухолевого процесса при злокачествен-ных новообразованиях желудочно-кишечного тракта // Клин. лаб. диагн. - 1999. - № 9. - С.26.
16. Mavligit G.M., Eitrov Z. // Am. J. Clin. Oncol. – 2000. - Vol. 23. - P. 213-215.
17. Савватеева Е.Н., Дементьева Е.И. Биологический микрочип для одновремен-ного количественного иммунологического анализа маркеров онкологических заболеваний в сыворотке крови человека // Бюл. экспер. Биол: ежемесячный международный научно-теоретический журнал. – 2009. - № 6. - С. 679-683.
18. Popat S.,.Hubner R.,.Houlston .R.S. Systematic review of microsatellite instability and .colorectal cancer prognosis // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 86. – Р. 609-618.
19. Munro A.J., Lain S., Lane D.P. P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: a systematic review // Br. J. Cancer. – 2005. – Vol. 14. – Р. 434-444.
20. Andreyev H.J., Norman A.R., Cunningham D. at al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the multicenter "RASCAL" study // 1998. - Vol. 69. – Р. 675-684.
21. Andreyev H.J., Norman A.R., Cunningham D. at al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the 'RASCAL II' study. – 2001. - Vol. 85. – Р. 692-696.
22. Sonnenberg A., Delco F., Bauerfeind P. Is virtual colonoscopy a cost effective op-tion to screen for colorectal cancer? // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 2268-2274.
