Рассеянный склероз (РС) – хроническое заболевание центральной нервной системы. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что при РС развиваются два патологических процесса: очаговое аутоиммунное воспаление с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейродегенерация, проявляющаяся и локальным, и диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов. Воспалительные и дегенеративные процессы при РС различаются по проявлениям, течению, биохимическим и патоморфологическим характеристикам, ответам на терапию.
Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон. Начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т-лимфоцитами. Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС и взаимодействие с антигенами нервной ткани, в первую очередь миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается аутоиммунное воспаление и нейродегенеративные изменения. Проникновение активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии.
Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депозицией фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток. В-лимфоциты также участвуют в антиген-представлении и иммунорегуляции, могут проникать через ГЭБ. Плазматические клетки (дифференцированные потомки В-лимфоцитов) продуцируют антитела к антигенам мозга, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин.
Углубленное изучение патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов бета, глатирамера ацетата, митоксантрона (как препарат второй линии), которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ.
Многочисленные международные исследования показали, что терапия иммуномодулирующими препаратами должна начинаться как можно раньше и проводиться как можно дольше.
В то же время часть пациентов резистентны к данным препаратам, или ответ на интерфероны бета и глатирамера ацетат является не оптимальным. По данным ряда исследований, воспринимаемая неэффективность лечения может быть причиной 30–52% случаев отмены препаратов. Имеется группа пациентов с очень агрессивным течением РС, когда необходимо более активное вмешательство, подавление аутоиммунного воспаления. При приеме каждого из препаратов возможно развитие непереносимых побочных реакций, что встречается редко, но также может быть причиной отмены курса. Соблюдение режима длительного лечения нередко является проблемой для больного. Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что в среднем 19% (7–30%) больных «потеряны для наблюдения» или перестают следовать рекомендациям в течение 2 лет, еще выше этот показатель в открытых наблюдениях в повседневной практике.
В данном сообщении мы представляем рекомендации по использованию нового таблетированного иммуномодулирующего препарата – финголимода, зарегистрированного в 2010 г. в России для лечения РС. Разработанные методические рекомендации были результатом совместного обсуждения с участием 29 неврологов из 15 городов страны, представляющих ведущие неврологические центры, занимающиеся проблемами РС. В данной публикации представлен только фрагмент, касающийся препарата финголимод (торговое название Гилениа®), дополненный новыми рекомендациями Европейского комитета по лекарственным средствам для человека при EMA (CHMP) от апреля 2012 г. По мере накопления опыта использования будет уточняться место каждого из появляющихся новых препаратов в патогенетической терапии РС в зависимости от активности и стадии заболевания, результатов предшествующего лечения. В настоящее время использование финголимода может рассматриваться как эффективная альтернатива для тех больных, которые не отвечают оптимально на терапию интерферонами или глатирамера ацетатом, либо для тех, у кого отмечено быстропрогрессирующее тяжелое течение РС. Подчеркивается обязательное соблюдение плана управления рисками и недопустимость назначения препарата вне показаний и без выполнения всех условий ведения пациентов [1, 2].
Механизм действия
Финголимод (FTY720) – новый препарат из группы модуляторов сфингозин-1-фосфат-рецепторов (S1P). Финголимод представляет собой структурный аналог эндогенного сфингозина, который играет ключевую роль в развитии нейровоспалительных процессов [2, 3].
Действие препарата основано на модуляции S1P-рецепторов лимфоцитов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимод фосфат связывается с S1P-рецепторами 1-, 3- и 4-го типов лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через ГЭБ, связываясь с S1P-рецепторами 1-, 3- и 5-го типов клеток ЦНС. Связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к обратимому перераспределению лимфоцитов в организме и снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани (рис. 1).
В течение 4–6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл, или приблизительно 30% от исходного уровня. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. В лимфоузлах сохраняются в первую очередь активированные Т-17+-клетки, которые играют большую роль в запуске и поддержании аутоиммунных заболеваний, в т.ч. РС. Однако около 15–20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющих важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.
В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 6–8 недель после прекращения лечения.
Клиническая эффективность
Гилениа® (финголимод) выпускается в форме капсул в дозе 0,5 мг (единственная зарегистрированная доза финголимода для терапии РС). Высокая эффективность терапии финголимодом при ремиттирующем РС (РРС) была продемонстрирована в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях 3-й фазы – TRANSFORMS и FREEDOMS [4, 5]. В 12-месячном исследовании 3-й фазы TRANSFORMS сравнивали влияние препаратов Авонекс (интерферон бета-1а в/м 1 раз в неделю) и финголимод в двух дозировках (1,25 и 0,5 мг/сутки) на течение РРС [4]. Было продемонстрировано, что терапия финголимодом снижает среднюю частоту обострений на 38–52% (в зависимости от дозы) по сравнению с группой интерферона (рис. 2): частота обострений в группах пациентов, получавших финголимод (0,20 при дозе 1,25 мг и 0,16 при дозе 0,5 мг) была статистически значимо ниже, чем в группе интерферона (0,33; р < 0,001 для обоих сравнений). Значимые различия между исследуемыми группами по прогрессированию инвалидизации отсутствовали. Также было показано, что терапия финголимодом приводит к значительному подавлению МРТ-активности заболевания: на протяжении 12 месяцев наблюдения у пациентов, получавших финголимод в двух дозах, значительно меньше образовывались новые или увеличивались в размерах гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях (1,7 ± 3,9 в группе 0,5 мг и 1,5 ± 2,7 в группе 1,25 мг по сравнению с 2,6 ± 5,8 в группе интерферонов; р < 0,001); уменьшилось среднее количество накапливающих контрастное вещество очагов по сравнению с группой интерферона (0,23 ± 0,97 и 0,14 ± 0,58 соответственно по сравнению с 0,51 ± 1,86 в группе интерферона; р < 0,0001 для обоих сравнений). Также терапия финголимодом эффективно снижала скорость нарастания атрофии мозга.
В другом 2-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы FREEDOMS сравнивали эффективность терапии РРС финголимодом в дозах 0,5 и 1,25 мг по сравнению с плацебо [5]. Частота обострений в год составила 0,18 при дозе 0,5 мг, 0,16 при дозе 1,25 мг и 0,40 при приеме плацебо (р < 0,001 по сравнению с плацебо, рис. 3). Финголимод значительно снижал риск нарастания инвалидизации в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.
Суммарный риск нарастания инвалидизации составил 17,7% в группе пациентов, принимавших 0,5 мг финголимода, 16,6% – в группе больных, принимавших 1,25 мг финголимода, и 24,1% – в группе плацебо. Обе дозы препарата значительно подавляли МРТ-показатели активности болезни по сравнению с плацебо, при этом эффект не был дозозависимым.
Результаты проведенных исследований 3-й фазы позволили получить одобрение препарата регуляторными органами США и России в 2010 г., а также Швейцарии, Австралии и ЕС в 2011 г.
Показания
Финголимод зарегистрирован в России как препарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) – в качестве длительной, непрерывной монотерапии.
Всероссийское общество неврологов рекомендовало назначать препарат следующим группам пациентов:
1. Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на терапию интерферонами бета или глатирамера ацетатом. К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее 1 года) курс лечения интерферонами бета или глатирамера ацетатом не дал терапевтического эффекта. То есть на протяжении последнего года на фоне терапии интерферонами или глатирамера ацетатом пациенты должны иметь по меньшей мере одно обострение и на МРТ головного мозга выявляться по меньшей мере девять гиперинтенсивных очагов на T2-взвешенных изображениях или по меньшей мере один очаг, накапливающий гадолиний. К числу «не отвечающих на терапию» также могут быть отнесены пациенты, у которых на фоне лечения не изменилось либо увеличилось количество обострений, а также больные, перенесшие более тяжелые обострения по сравнению с предыдущим годом.
2. Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом. Под этим понимают наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение одного года и выявление на МРТ головного мозга одного или более накапливающих гадолиний очагов или значительное увеличение количества очагов на T2-взвешенных изображениях по сравнению с более ранними снимками МРТ.
3. Пациенты с высокой активностью заболевания и непереносимостью интерферонов бета или глатирамера ацетата.
Данные рекомендации близки к действующим в странах Европейского сообщества. Терапия финголимодом должна назначаться и контролироваться квалифицированными лечащими врачами, имеющими опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний (оптимально – в центре РС).
Противопоказания и предосторожности
В настоящий момент определены пациенты, которым применение финголимода противопоказано.
Противопоказания к терапии финголимодом:
1. Препарат не назначается в комбинации с бета-интерферонами или глатирамера ацетатом.
2. В настоящий момент препарат противопоказан детям и подросткам. Применение финголимода у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.
3. Не следует назначать финголимод женщинам во время беременности, лактации. При наступлении беременности терапию финголимодом немедленно прекратить. Пациенткам, получающим препарат, противопоказано грудное вскармливание.
4. Препарат отменяется при выявлении гиперчувствительности к финголимоду или к любому из составляющих веществ.
5. Препарат не рекомендуется назначать пациентам со злокачественными новообразованиями.
6. Препарат не назначается пациентам со сниженным иммунитетом в связи с сопутствующим заболеванием или вследствие приема ИСТ, включая циклоспорин, митоксантрон и т.д.; ВИЧ-инфицированным.
7. После анализа данных постмаркетингового использования препарата, показавшего повышение риска сердечно-сосудистых проблем у больных с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными (проблемы с кровоснабжением головного мозга) заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов, получающих препараты, снижающие частоту сердечных сокращений, ЕMA пришло к выводу, что применение Гилениа® у этих групп больных не рекомендуется.
Назначения препарата с осторожностью (данные пациенты не участвовали в клинических исследованиях)
В настоящее время отсутствует опыт применения финголимода у пациентов, получающих в данный момент или получавших ранее иммуносупрессивную терапию (ИСТ). Учитывая механизм действия финголимода, надо с осторожность назначать этот препарат данной группе пациентов, оценивая соотношение пользы от лечения и возможного потенциального риска. Перед назначением финголимода надо убедиться в отсутствии у пациента иммунодефицита (клинически и иммунологически), необходимо соблюдать сроки по периоду «отмывки» от предыдущей ИСТ (не менее 1 года для митоксантрона и других цитостатиков; 6 месяцев после последней инфузии натализумаба). Пациенты, получавшие ранее лечение интерферонами бета и глатирамера ацетатом, при отсутствии лимфопении могут быть переведены на лечение финголимодом без перерыва, в день приема очередной дозы.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд – Пью), сахарным диабетом или при наличии увеита в анамнезе, пациентам с тяжелыми заболеваниями легких (туберкулез, ХОБЛ, тяжелой бронхиальной астмой).
Больным, не имеющим в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, рекомендуется перед терапией финголимодом провести серологическое исследование с целью определения титра антител к данному вирусу. При получении негативного результата назначение препарата противопоказано, пациенту рекомендуется выполнить вакцинацию против вируса Varicella zoster с последующим серологическим исследованием и решением вопроса о назначении финголимода.
В январе 2012 г. Европейское агентство по регистрации лекарственных средств (EMA) приступило к пересмотру данных по сердечно-сосудистой безопасности препарата Гилениа® после того, как была получена информация о необъяснимой внезапной смерти пациента в течение 24 часов после первого приема препарата. На тот момент комитет выдал временные рекомендации врачам: проводить ЭКГ-мониторинг в течение 6 часов после приема первой дозы и рассматривать вопрос о продлении мониторинга по показаниям. В настоящее время активно обсуждается связь между приемом финголимода и случаями внезапной или необъяснимой смерти больных, получающих терапию финголимодом в сроки от 1 дня до 45 месяцев, которые зарегистрированы в Европе и США. К апрелю 2012 г. можно было говорить о таких 11 случаях. Большее число смертей и сердечно-сосудистых проблем отмечены среди пациентов, имевших нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе, или одновременно получавших другие препараты. Изученные данные не позволили сделать однозначного вывода о том, стал ли именно препарат Гилениа® причиной этих смертей.
Тем не менее Европейский комитет по лекарственным средствам для человека при EMA (CHMP) рекомендует врачам не назначать препарат Гилениа® пациентам с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также пациентам, которые принимают препараты, замедляющие частоту сердечных сокращений. Однако если таким пациентам все же требуется лечение препаратом финголимод, EMA рекомендует проводить мониторинг сердечной деятельности как минимум до следующего утра после приема первой дозы препарата Гилениа. Необходимо получить консультацию кардиолога по поводу того, как правильно провести такой мониторинг [7].
Не рекомендуется назначать финголимод пациентам с патологической брадикардией, обусловленной АВ-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе), с синдромом слабости синусового узла, ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, цереброваскулярными нарушениями. Следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в покое (менее 55 ударов в минуту, не связанной с нарушениями функции сердца), при одновременном применении бета-адреноблокаторов, синкопе в анамнезе.
Обследование пациента перед назначением терапии.
- Клиническое обследование пациента, включающее подробный сбор анамнеза как по заболеванию, так и по предшествующей терапии; полный неврологический осмотр.
- Информирование пациента о характере предстоящей терапии, о возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне терапии.
- Развернутый общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза), анализ мочи.
- Определение антител к ВИЧ, гепатиту В, С, сифилису, а также титра антител к вирусу Varicella zoster у пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию.
- Рентгенография органов грудной клетки.
- Электрокардиография (ЭКГ), холтеровское мониторирование по показаниям (особенно пациентам из группы риска по кардиологическому анамнезу), учитывая возможный риск развития кардиологических осложнений у пациентов без данных об отягощенном кардиологическом анамнезе, в ряде стран рекомендуется проводить 6–24-часовой мониторинг сердечной деятельности до назначения препарата.
- Офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна и оценка остроты зрения).
- С женщинами детородного возраста перед назначением терапии финголимодом обсудить вопрос о необходимости соблюдения адекватной контрацепции на протяжении всего периода терапии и 2 месяцев после терапии.
Прием первой дозы препарата
Препарат назначается только после тщательного предварительного обследования больного (согласно плану управления рисками). Первая доза финголимода принимается в лечебном учреждении под контролем лечащего врача, ведущего наблюдение за пациентом в течение не менее 6 часов после приема препарата..
Рекомендуемая доза препарата – одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Если пациент пропустил прием финголимода, то он должен принять следующую дозу на следующий день в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Первую дозу препарата желательно принять до 12:00 часов в связи с необходимостью последующего 6-часового наблюдения. Перед приемом препарата и затем каждый час в течение первых 6 часов проводится измерение пульса и артериального давления (АД) в положении сидя.
Европейский комитет в апреле 2012 г. рекомендовал проводить мониторинг сердечной деятельности всем пациентам, которым назначено лечение препаратом Гилениа®, перед получением первой дозы препарата и непрерывно в течение как минимум 6 часов после него. У пациентов, у которых развиваются клинически выраженные серьезные проблемы с сердцем, например брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений) или атриовентрикулярная (АВ) блокада (замедление проводимости), мониторинг должен длиться как минимум до следующего утра и дольше [7]. Пациент должен быть оставлен под наблюдением врача в лечебном учреждении до разрешения данной ситуации, обязательно проконсультирован кардиологом, совместно с которым назначается необходимая терапия.
Пациенты спустя 6 часов могут быть отпущены домой при наличии следующих критериев:
- частота пульса выше минимального значения в ходе 6-часового наблюдения (если частота пульса снижалась) или соответствует исходной (если снижения частоты не было);
- отсутствие клинических симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения, боли в груди).
Пациента следует предупредить о том, что если в течение 24 часов на фоне первой дозы он почувствует признаки брадикардии, то должен сообщить об этом врачу по телефону. Если возникли клинические симптомы брадикардии в течение 24 часов на фоне первой дозы препарата, то рекомендуется 6-часовое наблюдение и после приема 2-й дозы. Повторное 6-часовое наблюдение после приема препарата может потребоваться также при перерыве в лечении сроком более 2 недель.
Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у больных с почечной недостаточностью, а также при легкой и умеренной печеночной недостаточности.
Наблюдение на фоне приема препарата
- Пациент должен быть инструктирован о необходимости незамедлительно информировать лечащего врача при возникновении симптомов любого инфекционного заболевания.
- Пациент должен быть инструктирован о необходимости избегать выполнения вакцинаций живыми ослабленными вакцинами на фоне терапии финголимодом.
- Офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна и оценка остроты зрения) проводится всем пациентам через 3–4 месяца после начала приема финголимода, а также в любое время при появление зрительных нарушений. Пациентам с сахарным диабетом или имеющим в анамнезе указания на перенесенный увеит рекомендуется проводить регулярные офтальмологические осмотры (не реже 1 раза в 12 месяцев).
- Мониторинг уровня печеночных ферментов при появлении клинических симптомов.
- Исследование функции внешнего дыхания при возникновении соответствующих симптомов.
Наблюдение после окончания терапии финголимодом
- Пациент должен быть инструктирован о необходимости незамедлительно информировать лечащего врача при возникновении симптомов любого инфекционного заболевания в течение 2 месяцев после последней дозы.
- Женщины детородного возраста должны быть инструктированы о необходимости соблюдать адекватные методы контрацепции 2 месяца после последней дозы.
- Если прием препарата прекращался на период более 14 дней, при повторном назначении терапии нужно соблюдать все инструкции, как при применении первой дозы (см. выше).
Применение в сочетании с другими лекарственными средствами
Применение финголимода в сочетании с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами в настоящий момент не рекомендуется. Необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени препараты, подавляющие иммунную систему, такие как митоксантрон.
При применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций. Таким образом, на фоне терапии финголимодом можно использовать короткие курсы кортикостероидов для терапии обострений РС.
Невозможно назначение финголимода одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Финголимод не следует назначать вместе с антиаритмическими препаратами Ia и III классов (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол) в связи с возможностью развития брадиаритмии.
Применение у женщин репродуктивного возраста
Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2 месяцев после его отмены у женщин репродуктивного возраста рекомендовано использование надежных методов контрацепции. При назначении финголимода врач должен проинформировать женщин о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод. При планировании беременности препарат следует отменить не менее чем за 2 месяца до предполагаемого зачатия. Использование препарата во время грудного вскармливания также не рекомендуется.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 6–8 недель после последнего приема финголимода. Таким образом, действие его может сохраняться до 2 месяцев после отмены, что следует учитывать при оценке риска инфекций, назначении иммунодепрессантов и проведении вакцинации. Анализ результатов клинических исследований показал, что после отмены финголимода активность рассеянного склероза возвращается к исходной. Таким образом, подтверждено отсутствие феномена «рикошета» после отмены препарата [6].
Финголимод является новым высокоэффективным методом лечения РС. Эффективность его доказана в ряде многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований. При соблюдении показаний и плана управления рисками он может быть с успехом использован в лечении РС [7]. Европейское медицинское агентство и Всероссийское общество неврологов отмечают, что возможный риск поражения сердца у пациентов, получающих препарат финголимод, можно свести к минимуму путем выполнения четких указаний по предосторожности и при тщательном контроле состояния больных. При соблюдении этих условий преимущества препарата Гилениа® перевешивают риски. Место финголимода в терапии РС будет уточняться по мере завершения постмаркетинговых исследований и накопления опыта его использования в повседневной практике.
Литература
1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии. №2. 2011. Вып.2, приложение. С. 104–106.
2. Summary of opinion Committee for medicinal products for human use EMEA. 20 January 2011.
3. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158: 1173–1182.
4. Cohen J.A., Barkhof F., Comi G. et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402–415.
5. Kappos L., Radue E.W., O'Connor P. et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387–401.
6. De Vera A. et al. Pooled efficacy data demonstrate that fingolimod reduces multiple sclerosis relapse rate with no evidence of rebound after discontinuing treatment. Multiple Sclerosis, 2010; 16: S295.
7. EMA review 19 April 2012, EMA/254587/2012, EMEA/H/C/002202/A20/0008 and EMA press release 20 April 2012 EMA/263105/2012.
Рисунки - в прикрепленном файле
