СТРОКОВ И.А., д.м.н., профессор, ГОЛОВАЧЕВА В.А., БРАНД П.Я., к.м.н., Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Невропатическая боль вызывается первичным повреждением или болезнью соматосенсорной системы. В основе невропатической боли лежит патологическая активация путей проведения боли, что может быть связано с повреждением нервной системы на уровне периферических нервов, сплетений и задних корешков (периферическая невропатическая боль) или спинного и головного мозга (центральная невропатическая боль). Невропатическая боль снижает качество жизни больных, их социальную адаптацию и трудоспособность и во многих случаях боль плохо поддается лечению. Распространенность невропатической боли в популяции - 6 - 8% и она ассоциирована с хроническими болевыми синдромами, женским полом, пожилым возрастом больных, частым обращением за медицинской помощью и невысоким уровнем социального положения, которые могут рассматриваться как факторы риска.
По данным российского исследования EPIC из 85923 пациентов, обратившихся к врачам-неврологам, жалобы на боль были у 33664 больных (39%). По результатам тестирования с помощью опросника DN4, невропатическая боль выявлена у 15301 пациента (17,8%) [1]. Распространенность невропатической боли, среди всех обратившихся к врачам-неврологам больных в Испании была существенно меньше и составила всего 3,88% [2]. Причины формирования невропатической боли в исследовании EPIC были аналогичны большинству зарубежных исследований, т.е. в большинстве случаев (91.74%) причиной являлись периферические невропатические боли. По частоте доминировали боли в спине (50,58%), а на втором месте также традиционно располагался болевой синдром при ДПН (10,64%). Проблема диагностики и лечения невропатической боли одна из важнейших в современной медицине.
В клинической практике диагностика невропатического характера боли часто бывает затруднена. Ощущение боли всегда субъективно, его нельзя точно измерить и не существует абсолютных критериев, позволяющих выделить невропатическую боль. Судить о патофизиологических механизмах, лежащих в основе болевого синдрома, можно только ориентировочно, основываясь на характеристиках болевых ощущений, данных неврологического осмотра и результатах нейрофизиологического исследования. Причем выявление клинических признаков и изменений электрофизиологических показателей, показывающих патологическое изменение состояния ноцицептивной системы, достоверно не доказывает наличие невропатической боли. Невропатическая боль может возникать сразу после повреждения соматосенсорной системы, например, при острой невропатии тонких волокон, а может развиваться через годы и даже десятилетия после повреждения или появления болезни. Диагностировать невропатический характер боли можно в случае подтверждения нарушения функции соматосенсорной системы при наличии: 1) спонтанных сенсорных симптомов; 2) результатов клинического осмотра с выявлением симптомов поражения нервной системы: позитивная невропатическая симптоматика (стимулозависимая боль) и негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит); 3) данных нейрофизиологических исследований (ЭМГ, количественное сенсорное тестирование, вызванные соматосенсорные потенциалы). При этом выбор методов исследования определяется результатами неврологического осмотра.
Неврологическая симптоматика позволяет определить наличие, степень и локализацию поражения нервной системы. Для диагностики феномена невропатической боли врача в первую очередь интересует состояние сенсорной системы. Понятно, что в зависимости от периферической или центральной локализации патологического процесса, большое значение для диагностики имеет исследование общего неврологического статуса, включая двигательную и вегетативную системы, в этом случае к негативной симптоматике будут относиться, например, снижение рефлексов, силы мышц, наличие атрофии мышц, сухость и изменение окраски кожи. При выявлении поражения сенсорной системы для диагностики невропатической боли ориентируются на состояние чувствительности, связанной с активацией тонких слабомиелинизированных Aδ- (холодовой стимул и укол тупой иглой) и тонких немиелинизированных С-волокон (болевые и тепловые стимулы). При этом следует помнить, что невропатическая боль обычно возникает в зоне снижения или отсутствия чувствительности, то есть зона болей и нарушений чувствительности в этих случаях совпадает. В последние годы проведение эпидемиологических исследований по изучению распространенности боли базируется на использовании специальных опросников, которые позволяют с высокой степенью точности определить характер боли [3,4].
Невропатическая боль возникает при широком спектре заболеваний периферической и центральной нервной систем (табл.1, табл.2), причем по распространенности периферическая невропатическая боль намного опережает центральную невропатическую боль.
Лечение невропатической боли базируется на современных представлениях о патофизиологических механизмах ее развития [5]. Используются фармакологические воздействия, направленные на уменьшение периферической афферентации, поддерживающей изменение возбудимости ноцицептивных структур спинного и головного мозга, препараты, уменьшающие возбудимость ноцицептивных нейронов, и препараты, усиливающие супраспинальные нисходящие тормозные антиноцицептивные влияния. В тяжелых случаях используется введение фармакологических препаратов близко к центральным рецепторам (интрадурально). Возможно применение электростимуляции периферических нервов, в первую очередь проприоцептивных волокон, для усиления тормозных влияний на возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга, и иглорефлексотерапии. Хирургическое лечение в случаях, резистентных к фармакотерапии, может включать использование вживляемых электродов в головной или спинной мозг, освобождение нерва из спаек или его декомпрессию, химическое разрушение или перерезку нерва. В таблице 3 представлены европейские рекомендации по лечению невропатической боли, основанные на анализе Кокрановской базы данных контролируемых исследований, за период с 1966 года по 2006 год [6]. Эти рекомендации были разработаны группой экспертов по невропатической боли, возглавляемой французским неврологомв Н. Атталь и обсуждены на нескольких специализированных симпозиумах. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли было уделено особое внимание анализу европейских рекомендаций [7].
Наиболее широко используемым препаратом для лечения невропатической боли является прегабалин (торговое название «Лирика»). Препарат уменьшает интенсивность болевого синдрома при большинстве вариантов центральной и периферической невропатической боли. Достаточно сказать, что прегабалин зарегистрирован в США и России как препарат для лечения всех видов невропатической боли.
Прегабалин по химической структуре близок к ГАМК и обладает противосудорожным, противотревожным и противоболевым эффектом. Эффект прегабалина не реализуется через конвертацию в ГАМК или взаимодействие с ГАМК-рецепторами. По сравнению с габапентином прегабалин более быстро абсорбируется и имеет более высокую биодоступность (90% против 60%) [8]. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Важными достоинствами прегабалина по сравнению с габапентином является четкая линейная зависимость концентрации препарата в крови в пределах терапевтического окна (75-600 мг), меньшая дневная доза, более быстрое титрование препарата, меньшее количество побочных эффектов [9].
Проведенные исследования показали, что прегабалин существенно уменьшает интенсивность невропатической боли в течение первых трех суток приема препарата. Длительные исследования (15 месяцев) применения прегабалина при невропатической боли показали, что он сохраняет свой обезболивающий эффект весь период приема без развития толерантности к препарату. Прекрасный противоболевой эффект прегабалина подтверждается улучшением у больных показателей сна,
настроения и качества жизни. Следует отметить, что доказательных данных о способе отмены препарата не имеется, хотя большинство исследователей, исходя из личного опыта, рекомендуют его постепенную отмену.
Основным механизмом действия прегабалина, как и габапентина, является связывание с α2-δ протеином пресинаптических вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что приводит к уменьшению поступления кальция в нейрон и снижение уровня его возбудимости, снижению выделения таких нейротрансмиттеров как глютамат, допамин и специфического альгогена – субстанции Р. Этот механизм работает как на спинальном уровне, так и в структурах головного мозга. Следует отметить, что прегабалин обладает в шесть раз большей аффинностью к α2-δ протеину по сравнению с габапентином [10,11].
Время полувыведения препарата составляет 5,5-6,7 часов в зависимости от используемой дозы. Прегабалин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется печенью и выводится в неизмененном виде с мочой. Элиминация через почки заставляет использовать меньшие дневные дозы препарата у больных с почечной патологией. Прегабалин не взаимодействует с другими препаратами и может быть использован в различных комбинациях, например с трициклическими антидепрессантами. Прегабалин обычно хорошо переносится больными, но возможны временные дозозависимые побочные эффекты в виде головокружения и сонливости (22-29% больных). Крайне редко возникает сухость во рту, нарушение концентрации внимания, прибавка веса, расплывчатость зрения, периферические отеки на ногах.
Наиболее изученным является противоболевой эффект прегабалина при болевой диабетической полиневропатии. У больных сахарным диабетом возможно развитие разнообразных форм болевой диабетической невропатии, которые отличаются локализацией болей, остротой возникновения и характером болей, хотя во всех случаях боль является невропатической. Классическим вариантом периферической невропатической боли является болевой синдром при диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатия. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, показали, что невропатическая боль возникает при диабетической полиневропатии чаще, чем при всех вместе взятых полиневропатиях другой этиологии. По данным российского исследования EPIC невропатические боли при диабетической полиневропатии по распространенности уступают только болям в спине [3].
Диабетическая полиневропатия (ДПН) наблюдается приблизительно у 50% больных сахарным диабетом, в то время как невропатическая боль отмечается у 11-24% больных с полиневропатией, что зависит от длительности сахарного диабета и полиневропатии, а также типа диабета. Уже при первом описании больного с ДПН в 1798г. английский врач J.Rollo выделил как основные симптомы боль и парестезии. Клинические проявления, частота, выраженность и продолжительность болевого синдрома при ДПН крайне разнообразны, объединяет их общий признак – невропатический характер боли. Среди пациентов страдающих СД, хроническая боль встречается в 25% случаев, тогда как в популяции распространённость хронических болевых синдромов составляет около 15%, причем разница формируется в большей степени за счёт невропатической боли [12].
Невропатическая боль при ДПН представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) и вызванной (стимулозависимой) болью. Спонтанная боль может беспокоить постоянно (жгучая боль) или возникать пароксизмально с длительностью болей от секунд до часов (стреляющая боль). Спонтанная боль обусловлена эктопической активностью ноцицептивных С-волокон в результате появления на них в условиях патологии большого числа натриевых каналов и изменением возбудимости болевых рецепторов, приводящим к их активации при низкопороговых стимулах, чего не наблюдается в условиях нормы. Возможно также появление передачи возбуждения с одного волокна на другое – феномен эфаптического возбуждения. Таким образом, усиливается болевая афферентация, приводя в дальнейшем к изменению возбудимости ноцицептивных нейронов ганглия заднего корешка и заднего рога. Процессы нарушения функционального состояния нейронов заднего рога, связанные с механизмами окружающего, пре- и постсинаптического торможения, деафферентации, а также механизмы центральной сенситизации при поражении периферических нервов подробно описаны в обзорах зарубежных и отечественных авторов [3,13,14]. Ноцицептивные сигналы от нейронов заднего рога поступают в зрительный бугор и далее в соматосенсорную кору, где происходит осознание ощущения боли. Показано, что у больных с болевой ДПН в отличие от больных сахарным диабетом без болевого синдрома происходит изменение метаболизма в таламусе [15]. Нейроны центральных сенсорных структур также могут менять свою возбудимость с формированием феномена сенситизации. Все центральные структуры проведения и перцепции боли имеют тесные связи с нисходящими тормозными и активирующими путями. Основные тормозные (антиноцицептивные) влияния связаны с нисходящими путями из околоводопроводного серого вещества и ростро-вентральных отделов продолговатого мозга к заднему рогу. Эти нисходящие тормозные влияния реализуются через норадреналиновую и серотониновую нейротрансмиттерные системы.
В клинических исследованиях прегабалин показал свою высокую эффективность при невропатической боли, обусловленной диабетическим поражением периферических нервов. Уже в первых рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях эффективности прегабалина при болевой ДПН, проведенных в начале века, было отмечено, что по сравнению с плацебо препарат достоверно уменьшает болевой синдром [16,17,18]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 146 больных с болевой ДПН было получено достоверное снижение интенсивности невропатической боли уже в течение первой недели исследования, которое поддерживалось в течение последующих 8 недель приема препарата. В качество качестве основного критерия в исследовании использовалась градуированная визуально-аналоговая шкала Ликерта. Отмечено также значительное улучшение сна и социальных возможностей больных [17]. В другом исследовании на 81 больном показано, что при неэффективности других фармакологических препаратов при болевой диабетической полиневропатии прегабалин в дозе 150-600 мг был достоверно эффективен [19]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании японские специалисты в 2011 году изучили эффективность доз 300 мг и 600 мг прегабалина по сравнению с плацебо у 317 больных с болевой ДПН [20]. Длительность курса лечения составила 14 недель, достоверное уменьшение болевого синдрома (p<0,05) при обеих дозах препарата отмечено уже с первой недели лечения. К окончанию исследования снижение боли на 50% и более отмечено при приеме 300 мг прегабалина у 29,1% больных, при приеме 600 мг препарата у 35,6% больных, а при использовании плацебо у 21,5% пациентов. Кроме уменьшения болевого синдрома в группах, получавших прегабалин, отмечено также улучшение сна, уменьшение онемения и парестезий.
В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2013 году, проведен анализ результатов 11-и рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности прегабалина при болевой ДПН и постгерпетической невралгии. Используя оригинальные статистические методики анализа авторы пришли к выводу, что улучшение качества жизни больных при лечении прегабалином связано не только с уменьшением болевого синдрома, но имеется и прямой эффект прегабалина на качество жизни, возможно связанный с анксиолитическим действием препарата [21].
Европейские и мировые рекомендации по лечению невропатической боли подчеркивают факт высокой эффективности прегабалина (лирики) при лечении невропатических болевых синдромах, в том числе при ДПН, и относят его к препаратам первой линии терапии с доказанностью эффективности А [22,23]. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли особое внимание также было уделено прегабалину [7].
Прегабалин показал свою эффективность не только при хронических невропатических болевых синдромах, но и при острой боли, например при постоперационной боли. Обычно для лечения постоперационной боли используют нестероидные противовоспалительные средства, местные анестетики, небольшие дозы кетамина, реже опиоиды. Прегабалин уменьшает сенситизацию нейронов дорзального ганглия, которая выявляется в экспериментальных моделях острой боли постоперационной боли и играет роль в хронизации болевого синдрома [24,25]. За счет этого эффекта прегабалин снижает интенсивность постоперационного болевого синдрома. В этой ситуации определенную роль имеет и анксиолитическая составляющая эффекта прегабалина. Проведено более 10 рандомизированных контролируемых исследований, показавших способность прегабалина уменьшать выраженность острой и хронической постоперационной боли.
В двойном-слепом рандомизированном исследовании эффективности прегабалина (50 и 300 мг), ибупрофена (400мг) и плацебо в постоперационный период обнаружено, что имеется достоверное отличие в способности препаратов и плацебо уменьшать интенсивность боли. Продолжительность эффекта действия 300мг прегабалина была достоверно выше, чем у ибупрофена [26].
В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали способность диазепама (10мг) и прегабалина (150,300 и 600мг) в предоперационный период (лапоскопическая гистерэктомия) и прегабалина в тех же дозах и плацебо в послеоперационный период уменьшать болевой синдром. Показано, что использовании 600 мг прегабалина достоверно снижает необходимость использования опиоидов [27].
Прегабалин показал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях при широком спектре болевых синдромов: фибромиалгии [28], после операций на позвоночнике [29], постинсультных болях [30], при болях вследствие спинальной травмы [31], при абдоминальных болях из-за хронического панкреатита [32].
Способность прегабалина уменьшать возбудимость нейронов дорзального ганглия, заднего рога, таламуса и корковых нейронов, большой круг болевых синдромов при которых препарат показал свою способность уменьшать интенсивность болевого синдрома, улучшать сон и качество жизни делают его универсальным лекарственным средством для лечения невропатических болевых синдромов различной локализации и этиологии.
Литература.
1. Н.Н.Яхно, М.Л.Кукушкин, О.С.Давыдов и др.. Результаты Российского
эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли
(EPIC Study). Лечение невропатической боли // Consilium medicum. Неврология
2008; 2:64-70.
2. Montero H.J., Guttierez-Rivas E., Fernandez J. et al. Epidemiological study of
prevalence incidence and neuropathic pain characterization in neurology unit.
PREVADOL study // Neurologia 2005; 20: 385-389.
3. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и другие. Результаты Российского
эпидемиологического исследования распространенности невропатической
боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных,
обратившихся к врачу неврологу // Боль 2008; 3: 24-32.
4. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль // Из-во Боргес, Москва
2007: 32-55.
5. Кукушкин М.,Л., Хитров Н.К. Общая патология боли // М. 2004: 144стр.
6. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur J Neurol 2006; 13: 1153-1169.
7. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли. Под редакцией академика РАМН Н.Н.Яхно //Москва, издательство РАМН 2008: 32 стр.
8. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice // Epilepsia 2004; 45: 13-8.
9. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T. et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in 12-week, randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial of fble- and fixed-dose regiment // Pain 2005; 115:254-263.
10. Belliotti T., Capiris T., Ekhato I. et al. Structure-activity relationships of pregabalin and analogues that target the α(2)-δ protein // J Med Chem 2005; 48:2294-2307.
11. Dones D., Sorkin L. Systemic gabapentin and S(+)-3-isobutil-γ-aminobutiric acid block secondary hyperalgesia // Brain Res 1998; 810: 93-99.
12. Chan A.W., MacFarlane I.A., Bowsher D.R. et al. Chronic pain in patients with diabetes mellitus : comparison with non-diabetic population // Pain Clinic 1990; 3: 147-159.
13. Новиков А.В., Солоха О.А. Невропатическая боль: Обозрение по материалам журнала “The Lancet” (май-июнь 1999) // Неврологический Журнал 2000; 1: 56-61.
14. Besson J. The neurobiology of pain // Lancet 1999; 353: 1610-1615.
15. Sorensen L., Siddall P.J., Trenell M.I. et al. Differences in metabolites in pain-processing brain regions in patients with diabetes and painful neuropathy // Diabetes Care 2008; 31: 980-981.
16. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L. et al. Pregabaline relieves symptom of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial // Neurology 2004; 63:2104-2110.
17. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L et al. Pregabaline for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain 2004; 110:628-638.
18. Richter R.W., Portenoy R., Sharma et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial // J Pain 2005; 6:253-260.
19. Stacey B.R., Dworkin R.H., Murphy K. et al. Pregabalin in the treatment of refractory neuropathic pain: results of a 15-month open-label trial // Pain Med – 2008 Mar 11.
20. Satoh J., Yagihashi S., Baba M. et al. Efficacy and safety of pregabalin for treatment neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double-blind. placebo-controlled trial // Diabet Med 2011; 28(1): 109-116.
21. Vinic A., Emir B., Cheung R. et al. Relationship between pain relief and improvements in patient function/ quality of life in patients with painful diabetic peripheral neuropathy o postherpetic neuralgia treated with pregabalin // Clin Ther 2013; 1.
22. Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision // Eur J Neurol, 2010, 17(9), 1113-88.
23. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy // Neurology 2011; 76(20): 1758-1765.
24. Aasvang E., Kehlet H. Chronic postoperative pain/ The case of inguinal herniorrhaphy // Br J Anaesth 2005; 95: 69-76.
25. Rowbotham D/J/ Gabapentin: a new drug for postoperative pain? Br J Anaesth 2006; 96: 152-155.
26. Hill C., Balkenohl M., Thomas D. et al. Pregabalin in patients with postoperative dental pain // Eur J Pain 2001; 5:119-124.
27. Jokela R., Ahonen J., Tallgren M. et al. A randomized controlled trial of perioperative administration of pregabalin for pain after laparoscopic hysterectomy // Pain 2008; 134: 106-112.
28. Pauer L., Atkinson G., Murphy T.K. et al. Long-term maintenance of response across multiple fibromyalgia symptom domains in a randomized withdrawal study of pregabalin // Clin J Pain 2012; 28(7):609-614.
29. Ozgencil E., Yalcin S., Tuna H. et al. Perioperative administration of gabapentin 1200 mg day-1 and pregabalin 300 mg day-1 for pain following lumbar laminectomy and discectomy: a randomised, double-blinded, placebo-controlled study // Singapore Med J 2011; 52(12): 883-889.
30. Kim J.S., Bashford G., Murphy T.K. et al. Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain // Pain 2011; 152(5): 1018-1023.
31. Cardenas D.D., Nieshoff E.C., Suda K. et al. A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury // Neurology 2013; 80(6): 533-539.
32. Bouwense S.A.W., Olesen S.S., Drewes A.M. et al. Effects of pregabalin on central sensitization in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial // PLoS One, 2012 7(8): e42096.
Невропатическая боль вызывается первичным повреждением или болезнью соматосенсорной системы. В основе невропатической боли лежит патологическая активация путей проведения боли, что может быть связано с повреждением нервной системы на уровне периферических нервов, сплетений и задних корешков (периферическая невропатическая боль) или спинного и головного мозга (центральная невропатическая боль). Невропатическая боль снижает качество жизни больных, их социальную адаптацию и трудоспособность и во многих случаях боль плохо поддается лечению. Распространенность невропатической боли в популяции - 6 - 8% и она ассоциирована с хроническими болевыми синдромами, женским полом, пожилым возрастом больных, частым обращением за медицинской помощью и невысоким уровнем социального положения, которые могут рассматриваться как факторы риска.
По данным российского исследования EPIC из 85923 пациентов, обратившихся к врачам-неврологам, жалобы на боль были у 33664 больных (39%). По результатам тестирования с помощью опросника DN4, невропатическая боль выявлена у 15301 пациента (17,8%) [1]. Распространенность невропатической боли, среди всех обратившихся к врачам-неврологам больных в Испании была существенно меньше и составила всего 3,88% [2]. Причины формирования невропатической боли в исследовании EPIC были аналогичны большинству зарубежных исследований, т.е. в большинстве случаев (91.74%) причиной являлись периферические невропатические боли. По частоте доминировали боли в спине (50,58%), а на втором месте также традиционно располагался болевой синдром при ДПН (10,64%). Проблема диагностики и лечения невропатической боли одна из важнейших в современной медицине.
В клинической практике диагностика невропатического характера боли часто бывает затруднена. Ощущение боли всегда субъективно, его нельзя точно измерить и не существует абсолютных критериев, позволяющих выделить невропатическую боль. Судить о патофизиологических механизмах, лежащих в основе болевого синдрома, можно только ориентировочно, основываясь на характеристиках болевых ощущений, данных неврологического осмотра и результатах нейрофизиологического исследования. Причем выявление клинических признаков и изменений электрофизиологических показателей, показывающих патологическое изменение состояния ноцицептивной системы, достоверно не доказывает наличие невропатической боли. Невропатическая боль может возникать сразу после повреждения соматосенсорной системы, например, при острой невропатии тонких волокон, а может развиваться через годы и даже десятилетия после повреждения или появления болезни. Диагностировать невропатический характер боли можно в случае подтверждения нарушения функции соматосенсорной системы при наличии: 1) спонтанных сенсорных симптомов; 2) результатов клинического осмотра с выявлением симптомов поражения нервной системы: позитивная невропатическая симптоматика (стимулозависимая боль) и негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит); 3) данных нейрофизиологических исследований (ЭМГ, количественное сенсорное тестирование, вызванные соматосенсорные потенциалы). При этом выбор методов исследования определяется результатами неврологического осмотра.
Неврологическая симптоматика позволяет определить наличие, степень и локализацию поражения нервной системы. Для диагностики феномена невропатической боли врача в первую очередь интересует состояние сенсорной системы. Понятно, что в зависимости от периферической или центральной локализации патологического процесса, большое значение для диагностики имеет исследование общего неврологического статуса, включая двигательную и вегетативную системы, в этом случае к негативной симптоматике будут относиться, например, снижение рефлексов, силы мышц, наличие атрофии мышц, сухость и изменение окраски кожи. При выявлении поражения сенсорной системы для диагностики невропатической боли ориентируются на состояние чувствительности, связанной с активацией тонких слабомиелинизированных Aδ- (холодовой стимул и укол тупой иглой) и тонких немиелинизированных С-волокон (болевые и тепловые стимулы). При этом следует помнить, что невропатическая боль обычно возникает в зоне снижения или отсутствия чувствительности, то есть зона болей и нарушений чувствительности в этих случаях совпадает. В последние годы проведение эпидемиологических исследований по изучению распространенности боли базируется на использовании специальных опросников, которые позволяют с высокой степенью точности определить характер боли [3,4].
Невропатическая боль возникает при широком спектре заболеваний периферической и центральной нервной систем (табл.1, табл.2), причем по распространенности периферическая невропатическая боль намного опережает центральную невропатическую боль.
Лечение невропатической боли базируется на современных представлениях о патофизиологических механизмах ее развития [5]. Используются фармакологические воздействия, направленные на уменьшение периферической афферентации, поддерживающей изменение возбудимости ноцицептивных структур спинного и головного мозга, препараты, уменьшающие возбудимость ноцицептивных нейронов, и препараты, усиливающие супраспинальные нисходящие тормозные антиноцицептивные влияния. В тяжелых случаях используется введение фармакологических препаратов близко к центральным рецепторам (интрадурально). Возможно применение электростимуляции периферических нервов, в первую очередь проприоцептивных волокон, для усиления тормозных влияний на возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга, и иглорефлексотерапии. Хирургическое лечение в случаях, резистентных к фармакотерапии, может включать использование вживляемых электродов в головной или спинной мозг, освобождение нерва из спаек или его декомпрессию, химическое разрушение или перерезку нерва. В таблице 3 представлены европейские рекомендации по лечению невропатической боли, основанные на анализе Кокрановской базы данных контролируемых исследований, за период с 1966 года по 2006 год [6]. Эти рекомендации были разработаны группой экспертов по невропатической боли, возглавляемой французским неврологомв Н. Атталь и обсуждены на нескольких специализированных симпозиумах. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли было уделено особое внимание анализу европейских рекомендаций [7].
Наиболее широко используемым препаратом для лечения невропатической боли является прегабалин (торговое название «Лирика»). Препарат уменьшает интенсивность болевого синдрома при большинстве вариантов центральной и периферической невропатической боли. Достаточно сказать, что прегабалин зарегистрирован в США и России как препарат для лечения всех видов невропатической боли.
Прегабалин по химической структуре близок к ГАМК и обладает противосудорожным, противотревожным и противоболевым эффектом. Эффект прегабалина не реализуется через конвертацию в ГАМК или взаимодействие с ГАМК-рецепторами. По сравнению с габапентином прегабалин более быстро абсорбируется и имеет более высокую биодоступность (90% против 60%) [8]. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Важными достоинствами прегабалина по сравнению с габапентином является четкая линейная зависимость концентрации препарата в крови в пределах терапевтического окна (75-600 мг), меньшая дневная доза, более быстрое титрование препарата, меньшее количество побочных эффектов [9].
Проведенные исследования показали, что прегабалин существенно уменьшает интенсивность невропатической боли в течение первых трех суток приема препарата. Длительные исследования (15 месяцев) применения прегабалина при невропатической боли показали, что он сохраняет свой обезболивающий эффект весь период приема без развития толерантности к препарату. Прекрасный противоболевой эффект прегабалина подтверждается улучшением у больных показателей сна,
настроения и качества жизни. Следует отметить, что доказательных данных о способе отмены препарата не имеется, хотя большинство исследователей, исходя из личного опыта, рекомендуют его постепенную отмену.
Основным механизмом действия прегабалина, как и габапентина, является связывание с α2-δ протеином пресинаптических вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что приводит к уменьшению поступления кальция в нейрон и снижение уровня его возбудимости, снижению выделения таких нейротрансмиттеров как глютамат, допамин и специфического альгогена – субстанции Р. Этот механизм работает как на спинальном уровне, так и в структурах головного мозга. Следует отметить, что прегабалин обладает в шесть раз большей аффинностью к α2-δ протеину по сравнению с габапентином [10,11].
Время полувыведения препарата составляет 5,5-6,7 часов в зависимости от используемой дозы. Прегабалин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется печенью и выводится в неизмененном виде с мочой. Элиминация через почки заставляет использовать меньшие дневные дозы препарата у больных с почечной патологией. Прегабалин не взаимодействует с другими препаратами и может быть использован в различных комбинациях, например с трициклическими антидепрессантами. Прегабалин обычно хорошо переносится больными, но возможны временные дозозависимые побочные эффекты в виде головокружения и сонливости (22-29% больных). Крайне редко возникает сухость во рту, нарушение концентрации внимания, прибавка веса, расплывчатость зрения, периферические отеки на ногах.
Наиболее изученным является противоболевой эффект прегабалина при болевой диабетической полиневропатии. У больных сахарным диабетом возможно развитие разнообразных форм болевой диабетической невропатии, которые отличаются локализацией болей, остротой возникновения и характером болей, хотя во всех случаях боль является невропатической. Классическим вариантом периферической невропатической боли является болевой синдром при диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатия. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, показали, что невропатическая боль возникает при диабетической полиневропатии чаще, чем при всех вместе взятых полиневропатиях другой этиологии. По данным российского исследования EPIC невропатические боли при диабетической полиневропатии по распространенности уступают только болям в спине [3].
Диабетическая полиневропатия (ДПН) наблюдается приблизительно у 50% больных сахарным диабетом, в то время как невропатическая боль отмечается у 11-24% больных с полиневропатией, что зависит от длительности сахарного диабета и полиневропатии, а также типа диабета. Уже при первом описании больного с ДПН в 1798г. английский врач J.Rollo выделил как основные симптомы боль и парестезии. Клинические проявления, частота, выраженность и продолжительность болевого синдрома при ДПН крайне разнообразны, объединяет их общий признак – невропатический характер боли. Среди пациентов страдающих СД, хроническая боль встречается в 25% случаев, тогда как в популяции распространённость хронических болевых синдромов составляет около 15%, причем разница формируется в большей степени за счёт невропатической боли [12].
Невропатическая боль при ДПН представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) и вызванной (стимулозависимой) болью. Спонтанная боль может беспокоить постоянно (жгучая боль) или возникать пароксизмально с длительностью болей от секунд до часов (стреляющая боль). Спонтанная боль обусловлена эктопической активностью ноцицептивных С-волокон в результате появления на них в условиях патологии большого числа натриевых каналов и изменением возбудимости болевых рецепторов, приводящим к их активации при низкопороговых стимулах, чего не наблюдается в условиях нормы. Возможно также появление передачи возбуждения с одного волокна на другое – феномен эфаптического возбуждения. Таким образом, усиливается болевая афферентация, приводя в дальнейшем к изменению возбудимости ноцицептивных нейронов ганглия заднего корешка и заднего рога. Процессы нарушения функционального состояния нейронов заднего рога, связанные с механизмами окружающего, пре- и постсинаптического торможения, деафферентации, а также механизмы центральной сенситизации при поражении периферических нервов подробно описаны в обзорах зарубежных и отечественных авторов [3,13,14]. Ноцицептивные сигналы от нейронов заднего рога поступают в зрительный бугор и далее в соматосенсорную кору, где происходит осознание ощущения боли. Показано, что у больных с болевой ДПН в отличие от больных сахарным диабетом без болевого синдрома происходит изменение метаболизма в таламусе [15]. Нейроны центральных сенсорных структур также могут менять свою возбудимость с формированием феномена сенситизации. Все центральные структуры проведения и перцепции боли имеют тесные связи с нисходящими тормозными и активирующими путями. Основные тормозные (антиноцицептивные) влияния связаны с нисходящими путями из околоводопроводного серого вещества и ростро-вентральных отделов продолговатого мозга к заднему рогу. Эти нисходящие тормозные влияния реализуются через норадреналиновую и серотониновую нейротрансмиттерные системы.
В клинических исследованиях прегабалин показал свою высокую эффективность при невропатической боли, обусловленной диабетическим поражением периферических нервов. Уже в первых рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях эффективности прегабалина при болевой ДПН, проведенных в начале века, было отмечено, что по сравнению с плацебо препарат достоверно уменьшает болевой синдром [16,17,18]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 146 больных с болевой ДПН было получено достоверное снижение интенсивности невропатической боли уже в течение первой недели исследования, которое поддерживалось в течение последующих 8 недель приема препарата. В качество качестве основного критерия в исследовании использовалась градуированная визуально-аналоговая шкала Ликерта. Отмечено также значительное улучшение сна и социальных возможностей больных [17]. В другом исследовании на 81 больном показано, что при неэффективности других фармакологических препаратов при болевой диабетической полиневропатии прегабалин в дозе 150-600 мг был достоверно эффективен [19]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании японские специалисты в 2011 году изучили эффективность доз 300 мг и 600 мг прегабалина по сравнению с плацебо у 317 больных с болевой ДПН [20]. Длительность курса лечения составила 14 недель, достоверное уменьшение болевого синдрома (p<0,05) при обеих дозах препарата отмечено уже с первой недели лечения. К окончанию исследования снижение боли на 50% и более отмечено при приеме 300 мг прегабалина у 29,1% больных, при приеме 600 мг препарата у 35,6% больных, а при использовании плацебо у 21,5% пациентов. Кроме уменьшения болевого синдрома в группах, получавших прегабалин, отмечено также улучшение сна, уменьшение онемения и парестезий.
В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2013 году, проведен анализ результатов 11-и рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности прегабалина при болевой ДПН и постгерпетической невралгии. Используя оригинальные статистические методики анализа авторы пришли к выводу, что улучшение качества жизни больных при лечении прегабалином связано не только с уменьшением болевого синдрома, но имеется и прямой эффект прегабалина на качество жизни, возможно связанный с анксиолитическим действием препарата [21].
Европейские и мировые рекомендации по лечению невропатической боли подчеркивают факт высокой эффективности прегабалина (лирики) при лечении невропатических болевых синдромах, в том числе при ДПН, и относят его к препаратам первой линии терапии с доказанностью эффективности А [22,23]. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли особое внимание также было уделено прегабалину [7].
Прегабалин показал свою эффективность не только при хронических невропатических болевых синдромах, но и при острой боли, например при постоперационной боли. Обычно для лечения постоперационной боли используют нестероидные противовоспалительные средства, местные анестетики, небольшие дозы кетамина, реже опиоиды. Прегабалин уменьшает сенситизацию нейронов дорзального ганглия, которая выявляется в экспериментальных моделях острой боли постоперационной боли и играет роль в хронизации болевого синдрома [24,25]. За счет этого эффекта прегабалин снижает интенсивность постоперационного болевого синдрома. В этой ситуации определенную роль имеет и анксиолитическая составляющая эффекта прегабалина. Проведено более 10 рандомизированных контролируемых исследований, показавших способность прегабалина уменьшать выраженность острой и хронической постоперационной боли.
В двойном-слепом рандомизированном исследовании эффективности прегабалина (50 и 300 мг), ибупрофена (400мг) и плацебо в постоперационный период обнаружено, что имеется достоверное отличие в способности препаратов и плацебо уменьшать интенсивность боли. Продолжительность эффекта действия 300мг прегабалина была достоверно выше, чем у ибупрофена [26].
В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали способность диазепама (10мг) и прегабалина (150,300 и 600мг) в предоперационный период (лапоскопическая гистерэктомия) и прегабалина в тех же дозах и плацебо в послеоперационный период уменьшать болевой синдром. Показано, что использовании 600 мг прегабалина достоверно снижает необходимость использования опиоидов [27].
Прегабалин показал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях при широком спектре болевых синдромов: фибромиалгии [28], после операций на позвоночнике [29], постинсультных болях [30], при болях вследствие спинальной травмы [31], при абдоминальных болях из-за хронического панкреатита [32].
Способность прегабалина уменьшать возбудимость нейронов дорзального ганглия, заднего рога, таламуса и корковых нейронов, большой круг болевых синдромов при которых препарат показал свою способность уменьшать интенсивность болевого синдрома, улучшать сон и качество жизни делают его универсальным лекарственным средством для лечения невропатических болевых синдромов различной локализации и этиологии.
Литература.
1. Н.Н.Яхно, М.Л.Кукушкин, О.С.Давыдов и др.. Результаты Российского
эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли
(EPIC Study). Лечение невропатической боли // Consilium medicum. Неврология
2008; 2:64-70.
2. Montero H.J., Guttierez-Rivas E., Fernandez J. et al. Epidemiological study of
prevalence incidence and neuropathic pain characterization in neurology unit.
PREVADOL study // Neurologia 2005; 20: 385-389.
3. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и другие. Результаты Российского
эпидемиологического исследования распространенности невропатической
боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных,
обратившихся к врачу неврологу // Боль 2008; 3: 24-32.
4. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль // Из-во Боргес, Москва
2007: 32-55.
5. Кукушкин М.,Л., Хитров Н.К. Общая патология боли // М. 2004: 144стр.
6. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur J Neurol 2006; 13: 1153-1169.
7. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли. Под редакцией академика РАМН Н.Н.Яхно //Москва, издательство РАМН 2008: 32 стр.
8. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice // Epilepsia 2004; 45: 13-8.
9. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T. et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in 12-week, randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial of fble- and fixed-dose regiment // Pain 2005; 115:254-263.
10. Belliotti T., Capiris T., Ekhato I. et al. Structure-activity relationships of pregabalin and analogues that target the α(2)-δ protein // J Med Chem 2005; 48:2294-2307.
11. Dones D., Sorkin L. Systemic gabapentin and S(+)-3-isobutil-γ-aminobutiric acid block secondary hyperalgesia // Brain Res 1998; 810: 93-99.
12. Chan A.W., MacFarlane I.A., Bowsher D.R. et al. Chronic pain in patients with diabetes mellitus : comparison with non-diabetic population // Pain Clinic 1990; 3: 147-159.
13. Новиков А.В., Солоха О.А. Невропатическая боль: Обозрение по материалам журнала “The Lancet” (май-июнь 1999) // Неврологический Журнал 2000; 1: 56-61.
14. Besson J. The neurobiology of pain // Lancet 1999; 353: 1610-1615.
15. Sorensen L., Siddall P.J., Trenell M.I. et al. Differences in metabolites in pain-processing brain regions in patients with diabetes and painful neuropathy // Diabetes Care 2008; 31: 980-981.
16. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L. et al. Pregabaline relieves symptom of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial // Neurology 2004; 63:2104-2110.
17. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L et al. Pregabaline for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain 2004; 110:628-638.
18. Richter R.W., Portenoy R., Sharma et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial // J Pain 2005; 6:253-260.
19. Stacey B.R., Dworkin R.H., Murphy K. et al. Pregabalin in the treatment of refractory neuropathic pain: results of a 15-month open-label trial // Pain Med – 2008 Mar 11.
20. Satoh J., Yagihashi S., Baba M. et al. Efficacy and safety of pregabalin for treatment neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double-blind. placebo-controlled trial // Diabet Med 2011; 28(1): 109-116.
21. Vinic A., Emir B., Cheung R. et al. Relationship between pain relief and improvements in patient function/ quality of life in patients with painful diabetic peripheral neuropathy o postherpetic neuralgia treated with pregabalin // Clin Ther 2013; 1.
22. Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision // Eur J Neurol, 2010, 17(9), 1113-88.
23. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy // Neurology 2011; 76(20): 1758-1765.
24. Aasvang E., Kehlet H. Chronic postoperative pain/ The case of inguinal herniorrhaphy // Br J Anaesth 2005; 95: 69-76.
25. Rowbotham D/J/ Gabapentin: a new drug for postoperative pain? Br J Anaesth 2006; 96: 152-155.
26. Hill C., Balkenohl M., Thomas D. et al. Pregabalin in patients with postoperative dental pain // Eur J Pain 2001; 5:119-124.
27. Jokela R., Ahonen J., Tallgren M. et al. A randomized controlled trial of perioperative administration of pregabalin for pain after laparoscopic hysterectomy // Pain 2008; 134: 106-112.
28. Pauer L., Atkinson G., Murphy T.K. et al. Long-term maintenance of response across multiple fibromyalgia symptom domains in a randomized withdrawal study of pregabalin // Clin J Pain 2012; 28(7):609-614.
29. Ozgencil E., Yalcin S., Tuna H. et al. Perioperative administration of gabapentin 1200 mg day-1 and pregabalin 300 mg day-1 for pain following lumbar laminectomy and discectomy: a randomised, double-blinded, placebo-controlled study // Singapore Med J 2011; 52(12): 883-889.
30. Kim J.S., Bashford G., Murphy T.K. et al. Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain // Pain 2011; 152(5): 1018-1023.
31. Cardenas D.D., Nieshoff E.C., Suda K. et al. A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury // Neurology 2013; 80(6): 533-539.
32. Bouwense S.A.W., Olesen S.S., Drewes A.M. et al. Effects of pregabalin on central sensitization in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial // PLoS One, 2012 7(8): e42096.
