Как защититься от гриппа?

Содержание

1. Эпидемиологические особенности гриппа
2. Сезонность гриппа
3. Клинические проявления гриппа
4. Осложнения гриппа
5. Диагностика гриппа
6. Лечение гриппа
7. Вакцинация против гриппа
8. Список литературы

Грипп (инфлюэнца – устар.) – сезонное респираторное заболевание, вызываемое вирусами гриппа, которое обладает пандемическим потенциалом и сопровождается смертью 350–650 тысяч человек во всем мире ежегодно. Грипп вызывал в XX веке самую крупную пандемию, известную как «испанка» (1918–1920 год), число жертв которой неизвестно до сих пор, но оценивается в 50–100 млн. Грипп – заболевание, которое намного легче предупредить, чем вылечить, особенно при развитии осложнений.

Эпидемиологические особенности гриппа

Вирусы гриппа А обладают способностью подвергаться периодическим изменениям антигенных характеристик гликопротеинов их оболочки, гемагглютинина и нейраминидазы. Среди вирусов гриппа А, поражающих человека, описаны три основных подтипа гемагглютининов (Н1, Н2 и Н3) и два подтипа нейраминидазы (N1 и N2). Вирусы гриппа В имеют меньшую склонность к антигенным изменениям, и были описаны только антигенные дрейфы в гемагглютинине. Вирусы гриппа С вызывают острые респираторные заболевания у детей и, реже, у взрослых.

Гемагглютинин гриппа представляет собой поверхностный гликопротеин, который связывается с остатками сиаловой кислоты на поверхностных гликопротеинах респираторных эпителиальных клеток. Это взаимодействие необходимо для инициации инфекции. После репликации вируса вирионы потомства также связываются с клеткой-хозяином. Нейраминидаза расщепляет эти связи и высвобождает новые вирионы; он также противодействует опосредованной гемагглютинином самоагрегации в дыхательных выделениях.

Существенные изменения гликопротеинов оболочки, гемагглютинина и нейраминидазы называются антигенными сдвигами, а незначительные изменения называются антигенными дрейфами. Антигенные сдвиги связаны с эпидемиями и пандемиями гриппа А, тогда как антигенные сдвиги связаны с более локализованными вспышками разной степени тяжести.

Вирусы гриппа имеют сегментированный геном, что может привести к высокой скорости рекомбинации среди вирусов, коинфицирующих одну и ту же клетку. Рекомбинация между вирусами животных и человека может привести к появлению пандемических штаммов. Такие события реассортации привели к появлению вирусов, вызвавших пандемии 1957, 1968 и 2009 годов.

Рекомбинация между различными вирусами гриппа не всегда приводит к пандемии. Например, новый реассортантный штамм вирусов гриппа A H1N2 появился у людей в сезоне 2001–2002 гг. в Северной Америке, Европе, на Ближнем Востоке и в Юго-Восточной Азии и вызвал сезонные эпидемии.

Высказывались опасения, что рекомбинация между вирусами гриппа человека и вирусами птичьего гриппа могла произойти, когда инфекции птичьего гриппа A/H5N1 были обнаружены у людей в Гонконге в марте 1997 г. во время обширной вспышки птичьего гриппа A/H5N1 среди домашней птицы. Однако такого реассортантного вируса обнаружено не было. Тем не менее возможность такой рекомбинации остается проблемой, учитывая высокую смертность людей от птичьего гриппа A/H5N1.

Многие историки сходятся во мнении, что первое признание пандемии гриппа было в 1510 году. В более поздней истории грипп 1918–1920 годов («испанка») был особенно тяжелым и широко распространенным.

Сезонность гриппа

Вспышки гриппа происходят почти исключительно в зимние месяцы в Северном и Южном полушариях. Обнаружение вирусов гриппа А в другое время крайне необычно, хотя отдельные случаи заражения и даже вспышки были зарегистрированы в теплые погодные месяцы.

Путешественникам в тропические регионы следует помнить, что грипп может возникать в тропиках в течение всего года. В исследовании лабораторно подтвержденной инфекции вирусом гриппа в 85 странах более одного эпидемического периода гриппа в год чаще встречались в тропических странах (41 %), чем в странах с умеренным климатом (15 %). Круглогодичная активность наблюдалась в 3 из 43 стран с умеренным климатом (7 %), 1 из 6 субтропических стран (17 %) и 11 из 30 тропических стран (37 %).

Кроме того, летние вспышки гриппа происходили на круизных лайнерах в Северном и Южном полушариях. Объем авиаперелетов был связан с транснациональным распространением инфекции гриппа. Повторная вакцинация не требуется для путешественников, получивших плановую вакцинацию в соответствующее время прошлой осенью или зимой.

Как вирус гриппа А сохраняется между вспышками, остается малоизученным. Возможно, что спорадические случаи вирусной инфекции в другое время вызваны гриппом, но не диагностированы как таковые, или что вирус завозится из географически удаленных мест, в которых происходят вспышки, в результате путешествий инфицированных лиц. Возможно, играют роль перелётные птицы, обеспечивающие круглогодичную сезонную миграцию вируса по планете.

Вспышки гриппа А обычно начинаются внезапно, достигают пика в течение двух-трех недель и продолжаются в течение двух-трех месяцев. В большинстве вспышек самым ранним признаком активности гриппа является рост фебрильных респираторных заболеваний у детей, за которым следует рост гриппоподобных заболеваний у взрослых. Увеличение количества прогулов на работе и в школе обычно является более поздним проявлением вспышек.

Большинство вспышек имеют уровень поражения от 10 до 20 % среди населения в целом, но при пандемиях этот показатель может превышать 50 %. Сообщалось о необычайно высоких показателях атак в институционализированных и полузакрытых популяциях.

Факторы, определяющие масштабы и тяжесть вспышек, до конца не изучены. Восприимчивость населения, определяемая по преобладанию антител к циркулирующему вирусу, явно играет главную роль. Некоторые вспышки прекращаются, когда в популяции исчезает большой пул восприимчивых лиц. Однако некоторые вспышки, по-видимому, заканчиваются, когда все еще существует большой пул восприимчивых людей. Было высказано предположение, что вирусы гриппа могут различаться по «внутренней вирулентности», такой как их эффективность передачи или их способность вызывать симптоматическую инфекцию, как это было показано на примере повышенной патогенности пандемических вирусов H1N1 в модели на хорьках.

Могут быть различия в тяжести заболевания, вызванные различными типами вируса гриппа. В одном отчете не было статистически значимых различий между инфекциями гриппа А и В среди госпитализированных взрослых в возрасте ≥65 лет в отношении средней продолжительности госпитализации, госпитализации в отделение интенсивной терапии или внутрибольничной смертности. Однако в других исследованиях вирусы гриппа А (H3N2) обычно вызывали наиболее тяжелое заболевание, за ними следовали вирусы гриппа В, а вирусы гриппа А (H1N1) вызывали наименее тяжелое заболевание. Сезоны, в которые одновременно циркулируют как вирусы гриппа А (H3N2), так и вирусы гриппа В, связаны с более высокими показателями госпитализации, чем ожидалось в противном случае. Напротив, в течение сезона гриппа 2010–2011 гг. пандемический штамм гриппа А (H1N1) ассоциировался с более тяжелым заболеванием, чем грипп А (H3N2) или грипп В, как у детей, так и у взрослых, которые были госпитализированы. Аналогичные результаты были получены в исследовании, в котором сравнивали взрослых, госпитализированных с пандемическим штаммом гриппа А (H1N1), и госпитализированных с сезонными штаммами гриппа.

Клинические проявления гриппа

Неосложненное заболевание. Типичный инкубационный период составляет от одного до четырех дней (в среднем два дня). Время между началом заболевания среди бытовых контактов (известное как серийный интервал) составляет от трех до четырех дней.

Грипп обычно начинается с внезапного повышения температуры, непродуктивного кашля и миалгии. В некоторых случаях начало настолько резкое, что пациенты могут вспомнить точное время появления симптомов. Лихорадка обычно колеблется от 37,8 до 40,0^°C, но может достигать 41,1^°C.

Другие симптомы, включая недомогание, боль в горле, тошноту, заложенность носа и головную боль, часто встречаются при гриппе, а также при многих других вирусных заболеваниях. Желудочно-кишечные симптомы, такие как рвота и диарея, обычно не являются частью гриппа у взрослых, но могут возникать у 10–20% детей.

Пожилые люди (≥65 лет) и пациенты с ослабленным иммунитетом чаще имеют малозаметные признаки и симптомы; они могут проявляться без лихорадки и с более легкими системными симптомами, чем у других пациентов; однако пожилые люди имеют более высокую частоту измененного психического статуса. Типичные проявления, такие как боль в горле, миалгии и лихорадка, могут отсутствовать, и могут преобладать генерализованные симптомы, такие как анорексия, недомогание, слабость и головокружение.

Другие менее распространенные проявления гриппа включают афебрильное респираторное заболевание (похожее на обычную простуду) или заболевание с системными признаками и симптомами при отсутствии поражения дыхательных путей.

Спектр клинических проявлений и тяжесть инфекции могут различаться при разных типах гриппа. Например, рвота и диарея были распространены среди взрослых во время пандемии гриппа H1N1 (с 2009 по 2010 год). Кроме того, в сезон гриппа 2014–2015 гг. было зарегистрировано необычно большое количество случаев паротита; более половины больных имели положительные тесты на грипп A H3N2.

У вакцинированных лиц клинические проявления могут быть сходными, но менее тяжелыми.

Физикальные данные, как правило, немногочисленны. Больной может казаться горячим и покрасневшим. Орофарингеальные аномалии, кроме гиперемии, встречаются редко, даже при жалобах на сильную боль в горле. Может присутствовать легкая шейная лимфаденопатия, которая чаще встречается у молодых пациентов. Физикальное обследование легких обычно ничем не примечательно.

Лабораторные данные, как правило, не помогают в постановке диагноза гриппа. Количество лейкоцитов нормальное или низкое в начале заболевания, но может повышаться позже. Количество лейкоцитов >15 тыс/мкл свидетельствует о бактериальной суперинфекции.

Рентгенография органов грудной клетки у пациентов с неосложненным гриппом обычно нормальна.

Клиническое течение. Взрослые с неосложненным гриппом обычно имеют лихорадку и респираторные симптомы в течение примерно трех дней, после чего у большинства появляются признаки улучшения; полное выздоровление может занять от 10 до 14 дней (дольше у взрослых ≥65 лет); однако у некоторых пациентов симптомы слабости или утомляемости сохраняются в течение нескольких недель.

Осложнения гриппа

Грипп может быть связан с обострением основного заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких, астму, ишемическую болезнь сердца или сердечную недостаточность.

Пневмония является наиболее частым осложнением гриппа. Формы включают вторичную бактериальную пневмонию, смешанную бактериально-вирусную пневмонию или первичную гриппозную пневмонию. Бактериальная пневмония осложняет примерно 0,5 % случаев гриппа у здоровых молодых людей и не менее 2,5 % случаев у пожилых людей и людей с предрасполагающими заболеваниями. Бактериальная пневмония обычно возникает в течение нескольких дней после начала заболевания.

Признаки и симптомы, указывающие на пневмонию, включают кашель с одышкой, тахипноэ, гипоксию и лихорадку.

Первичную гриппозную пневмонию следует заподозрить у пациентов с сохраняющимися симптомами и признаками (включая высокую температуру и одышку) после трех-пяти дней острого гриппа. У пациентов с вторичной бактериальной пневмонией часто наблюдается начальное улучшение симптомов и признаков гриппа (включая уменьшение лихорадки), за которым следует рецидив лихорадки, а также кашель с выделением гнойной мокроты. У пациентов со смешанной вирусно-бактериальной пневмонией может наблюдаться либо постепенное прогрессирование симптомов, либо временное улучшение с последующим ухудшением.

Результаты обследования грудной клетки могут включать слуховые хрипы или ослабление дыхательных шумов.

Рентгенологические проявления первичной гриппозной пневмонии включают двусторонние ретикулярные или ретикулонодулярные затемнения с наложением консолидации или без нее. Менее распространенные проявления включают очаговые участки консолидации, особенно в нижних долях, без ретикулярных или ретикулонодулярных затемнений. Компьютерная томография с высоким разрешением может выявить мультифокальную перибронховаскулярную или субплевральную консолидацию и/или помутнение по типу «матового стекла».

Микроорганизмами, наиболее часто вызывающими вторичную бактериальную пневмонию у пациентов с гриппом, являются Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (как чувствительные, так и устойчивые к метициллину) и Streptococcus группы A. Менее распространенные коинфицирующие бактерии включают Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Moraxella catarrhalis и Escherichia coli.

Кардиологические осложнения. Инфекция гриппа связана с такой патологией, как инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность, миозит, миокардит и перикардит:

Транзиторные электрокардиографические изменения – изменения ЭКГ часто наблюдаются у больных гриппом; такие результаты обычно связаны с основным заболеванием сердца, а не с вирусной инфекцией. Однако транзиторные изменения ЭКГ также наблюдались у пациентов с острым гриппом при отсутствии предшествующего сердечно-сосудистого заболевания.

Острый инфаркт миокарда (ИМ). Несколько исследований показали связь между гриппом и острым ИМ:

• В поперечном исследовании, включавшем более 80 тысяч взрослых с гриппом, почти у 12 % были острые сердечно-сосудистые события; наиболее частыми событиями были острая сердечная недостаточность (ОСН) и острая ишемическая болезнь сердца (ИБС). Факторы, связанные с повышенным риском этих событий, включали пожилой возраст, употребление табака, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет и заболевания почек. Среди исследуемых пациентов, госпитализированных с гриппом, у вакцинированных значительно реже развивалась ОСН (отношение рисков 0,86, 95 % ДИ 0,80–0,92) и ИБС (отношение рисков 0,80, 95 % ДИ 0,74–0,87), чем у непривитых. Хотя исследование не предназначалось для оценки эффективности вакцинации против гриппа для профилактики гриппа или связанных с ним осложнений, эти результаты подчеркивают важность вакцинации против гриппа в качестве вторичной профилактики острых сердечно-сосудистых событий.


• В другом исследовании, включавшем 364 госпитализации по поводу ОИМ в течение одного года до и одного года после положительного результата теста на грипп, 20 случаев произошли в течение «интервала риска» (первые семь дней после забора образцов из дыхательных путей) и 344 случая — в течение «контрольного интервала» (за год до и через год после интервала риска). Коэффициент госпитализации по поводу острого ИМ в интервале риска (по сравнению с контрольным интервалом) составил 6,05 (95 % ДИ 3,86–9,50). После 7-го дня повышения заболеваемости не наблюдалось. Коэффициенты заболеваемости острым ИМ в течение 7 дней после выявления гриппа В, гриппа А, респираторно-синцитиального вируса и других вирусов составили 10,11, 5,17, 3,51 и 2,77 соответственно.

Миокардит и перикардит являются редкими осложнениями гриппа. В одном исследовании смертельных случаев инфекции гриппа B повреждение миокарда наблюдалось у 20 из 29 пациентов (69 %), у которых образцы сердца были доступны для гистологии; 10 из них имели явный миокардит. Вирусные антигены не были обнаружены иммуногистохимически, что свидетельствует о том, что повреждение миокарда не является прямым действием вируса.

Поражение центральной нервной системы. Грипп связан с широким спектром неврологических осложнений; к ним относятся судороги, энцефалопатия, энцефалит, нарушение мозгового кровообращения, острый диссеминированный энцефаломиелит и синдром Гийена-Барре. Патогенез поражения центральной нервной системы, связанного с гриппом, остается малоизученным.

Скелетно-мышечные осложнения гриппа включают тяжелый миозит и рабдомиолиз; они чаще встречаются у детей, чем у взрослых. Хотя миалгии являются характерным признаком гриппа, истинный миозит встречается реже.

Отличительной чертой острого миозита является сильная мышечная болезненность, чаще всего затрагивающая нижние конечности. В тяжелых случаях могут наблюдаться отек мышц и заболоченность.

Лабораторные данные могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови; также была описана миоглобинурия с ассоциированной почечной недостаточностью.

Патогенез миозита изучен недостаточно; описано выделение вируса гриппа из мышц.

Полиорганная недостаточность. У пациентов в критическом состоянии может наблюдаться полиорганная недостаточность, шок и сепсис. Могут возникнуть дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром и рефрактерная гипоксемия, а также острая почечная недостаточность и почечная недостаточность. Уровни печеночных аминотрансфераз могут быть повышены, но печеночная недостаточность встречается редко.

Сопутствующая инфекция. Формы сопутствующей инфекции у больных гриппом включают пневмонию, бактериемию, менингит и аспергиллез. Обследование на сопутствующую инфекцию необходимо для пациентов с гриппом, у которых сохраняется лихорадка более трех-пяти дней, развивается лихорадка после снижения температуры или наблюдается ухудшение симптомов.

Описаны бактериемия и синдром токсического шока, связанные с инфекцией S. aureus или S. pyogenes в условиях гриппа.

Описана связь между менингококковым менингитом и гриппом.

Сообщалось об инвазивном аспергиллезе легких среди пациентов с гриппом, поступивших в отделение интенсивной терапии.

Другие осложнения гриппа включают паротит, бронхит, синусит и реактивное заболевание дыхательных путей.

Диагностика гриппа

Клинический подход. Диагноз неосложненного гриппа следует заподозрить у пациентов с внезапным началом лихорадки, кашля и миалгии, когда активность гриппа присутствует в обществе; другие симптомы, такие как недомогание, боль в горле, тошнота, заложенность носа и головная боль, часто встречаются при гриппе, а также при некоторых других вирусных заболеваниях. Среди пациентов с иммуносупрессией и взрослых ≥65 лет грипп следует заподозрить при наличии более легких системных симптомов с лихорадкой или без нее.

Среди взрослых моложе 65 лет с острым фебрильным респираторным заболеванием, которые не относятся к группе высокого риска осложнений гриппа, не нуждаются в госпитализации и прошли диагностическое обследование на COVID-19, клинический диагноз гриппа может производиться в сезон гриппа на основании клинических проявлений; в таких случаях тестирование на грипп не требуется для подтверждения клинического диагноза. Однако у взрослых ≥65 лет могут быть малозаметные признаки и симптомы; таким образом, эти пациенты должны пройти лабораторное тестирование на грипп.

В случае спорадических случаев гриппоподобного заболевания более срочно необходимо установить окончательный диагноз, особенно в связи с появлением новых вирусных патогенов, таких как SARS-CoV-2 и MERS. Спорадические случаи нельзя отличить от других респираторных вирусных инфекций только по клиническим признакам.

Показания к тестированию. Тестирование на грипп оправдано, если его результаты повлияют на клинические управленческие решения (такие как противовирусная или противомикробная терапия, дальнейшая диагностическая оценка, профилактика контактов с высоким риском и/или меры инфекционного контроля) или деятельность общественного здравоохранения (например, меры для борьбы со вспышками).

Обнаружение вируса гриппа может уменьшить количество ненужных тестов на другие этиологии, уменьшить ненадлежащее использование антибиотиков, повысить эффективность мер по профилактике и контролю инфекций и повысить надлежащее использование противовирусных препаратов.

Однако результаты анализов не должны задерживать начало эмпирического противовирусного лечения или реализацию мер по профилактике инфекций.

На решение о проведении тестирования не должен влиять статус вакцинации против гриппа; вакцина против гриппа обеспечивает переменную защиту от заражения вирусом гриппа.

При циркуляции вируса гриппа (в северном полушарии, как правило, с сентября по апрель; в южном полушарии, как правило, с апреля по сентябрь) тестирование необходимо при следующих обстоятельствах:

• Пациенты с ослабленным иммунитетом или с высоким риском осложнений с гриппоподобным заболеванием, пневмонией или неспецифическим респираторным заболеванием (например, кашель без лихорадки).
• Пациенты с острыми респираторными симптомами (с лихорадкой или без нее) и обострением хронического заболевания (например, астмы, хронической обструктивной болезни легких или сердечной недостаточности) или осложнением гриппа (например, пневмонией).
• Госпитализированные пациенты либо с острыми респираторными симптомами (с лихорадкой или без нее), либо с обострением хронического заболевания (например, астмы, хронической обструктивной болезни легких или сердечной недостаточности).

Когда вирус гриппа не циркулирует, тестирование на указанные выше группы требует рассмотрения в условиях соответствующего эпидемиологического воздействия (например, контакт с человеком, у которого диагностирован грипп, вспышка гриппа, вспышка респираторного заболевания). неизвестной причины или недавнее путешествие в район с известной активностью гриппа).

Лечение гриппа

Для лечения гриппа в мировой практике доступны три класса этиотропных противовирусных препаратов:

• Ингибиторы нейраминидазы: занамивир, осельтамивир и перамивир, которые активны как против гриппа А, так и против гриппа В.
• Селективный ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы гриппа балоксавир марбоксил, активный в отношении гриппа А и В.
• Адамантаны: амантадин и римантадин, которые активны только против гриппа А. В связи с заметным увеличением резистентных изолятов рекомендовано не использовать адамантаны для лечения гриппа, за исключением отдельных случаев.

При своевременном начале противовирусная терапия ингибитором нейраминидазы или балоксавиром может сократить продолжительность симптомов гриппа примерно на 0,5–3 дня. В большинстве исследований польза была наибольшей при назначении в течение первых 24–30 часов и у пациентов с лихорадкой при поступлении. Большинство испытаний осельтамивира у амбулаторных пациентов были ограничены пациентами, поступившими в течение 48 часов после появления симптомов. Преобладающее впечатление заключалось в том, что польза от терапии, начатая через два дня или более после начала заболевания неосложненным гриппом, незначительна или отсутствует вовсе. Однако опрос пациентов показал, что только 13 % пациентов позвонили своему врачу в течение 48 часов после появления гриппоподобных симптомов.

Некоторые исследования показали, что противовирусная терапия снижает тяжесть и частоту осложнений гриппа, потребность в госпитализации, продолжительность пребывания у госпитализированных по поводу гриппа, включая пожилых людей, и смертность, связанная с гриппом. Однако другие исследования иммунокомпетентных пациентов не показали снижения осложнений гриппа среди пациентов, получавших противовирусную терапию.

Имеются данные о том, что противовирусная терапия недостаточно используется у пациентов с высоким риском осложнений гриппа. В исследовании, охватывающем пять сезонов гриппа, было выявлено 15972 амбулаторных пациента с острым респираторным заболеванием и повышенным риском осложнений гриппа; 3196 (20 %) имели лабораторно подтвержденный грипп, и из них 1292 (40 %) обратились за медицинской помощью в течение двух дней после появления симптомов. Из этих 1292 пациентов только 472 (37 %) были назначены противовирусные препараты. Более раннее проявление было связано с противовирусным лечением (отношение шансов [ОШ] 4,1, 95 % ДИ 3,5–4,8), как и лихорадка (ОШ 3,2, 95 % ДИ 2,7–3,8), хотя 25 % амбулаторных пациентов с высоким риском заражения гриппом были афебрильный. Для лечения одного пациента с гриппозной инфекцией потребовалось эмпирическое лечение четырех амбулаторных пациентов с острыми респираторными заболеваниями из группы высокого риска.

Лица с тяжелым заболеванием (требующим госпитализации или с признаками инфекции нижних дыхательных путей) или с высоким риском осложнений должны получать противовирусную терапию. Противовирусная терапия, если она показана, должна быть начата как можно скорее.

К группе высокого риска, которым противовирусную терапию рекомендовано начинать как можно раньше, относятся следующие взрослые:

• Лица старше 65 лет
• Беременные женщины или женщины в послеродовом периоде (в течение двух недель после родов)
• Резиденты учреждений длительного ухода (дома престарелых и т.п.)
• Люди с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥40)
• Лица с определенными хроническими заболеваниями (например, с иммунодефицитом, хроническими заболеваниями легких, хроническими заболеваниями сердца, хроническими заболеваниями почек)
• Пациенты, получающие глюкокортикоиды или другие иммунодепрессанты

Из групп, описанных выше, наибольшему риску осложнений гриппа могут подвергаться лица с сопутствующим заболеванием легких и/или тяжелой иммуносупрессией (например, реципиенты трансплантата легкого, лица с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией [CD4 <200 клеток/мкл]).

Противовирусное лечение следует рассматривать у пациентов с аспленией и гриппом. Хотя нет данных о риске тяжелого или осложненного течения гриппа у лиц с аспленией, грипп является фактором риска вторичных бактериальных инфекций, которые могут вызвать тяжелое заболевание у таких пациентов.

Перед выбором терапии для пациентов с гриппом важно оценить риск развития резистентного к осельтамивиру гриппа. Клиницистам следует просмотреть данные эпиднадзора за гриппом на местном или государственном уровне, чтобы определить, какие типы гриппа (A или B) и подтипы гриппа A (H1N1 или H3N2) циркулируют.

Противовирусные препараты для лечения гриппа включают ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир и перамивир) и ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы гриппа (балоксавир марбоксил):

• Для лечения пациентов с неосложненным гриппом (с подозрением или подтвержденным диагнозом) можно использовать ингибитор нейраминидазы (осельтамивир, занамивир или перамивир) или балоксавир марбоксил.
• Для лечения пациентов с тяжелым гриппом предпочтительным препаратом является осельтамивир. Перамивир можно использовать для пациентов, которые не переносят пероральную терапию. Данные об эффективности балоксавира марбоксила у пациентов с тяжелым течением гриппа ограничены. В регионах, где доступен занамивир для внутривенного (в/в) введения (Великобритания и Европейский союз), его рекомендуется применять, когда нельзя использовать другие противовирусные препараты.

Осельтамивир или перамивир следует использовать только в том случае, если не подозревается устойчивый к осельтамивиру грипп. Резистентность к осельтамивиру встречается редко; когда он присутствует, он придает перекрестную устойчивость к перамивиру, но обычно не к занамивиру.

Адамантаны, такие как амантадин и римантадин, активны только против вирусов гриппа А. Среди вирусов гриппа А развился высокий уровень резистентности к адамантанам, и эти препараты не показаны.

Агенты, показавшие многообещающие результаты на животных моделях и/или людях, включают конъюгированную сиалидазу, ингибиторы гемагглютинина, малую интерферирующую РНК, ингибиторы полимеразы, ингибиторы протеазы, моноклональные антитела и аналог сфингозина.

Пимодивир представляет собой пероральный ингибитор основного белка 2 полимеразы, который, как было обнаружено в исследовании фазы IIb, значительно уменьшает площадь под кривой вирусной нагрузки, определяемой количественной полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой в образцах мазков из носоглотки, от исходного уровня до 8-го дня. по сравнению с плацебо. Исследование было остановлено досрочно, поскольку этот критерий (первичная конечная точка) был достигнут и был наиболее благоприятным у пациентов, получавших пимодивир в дозе 600 мг два раза в день плюс осельтамивир 75 мг два раза в день, затем следуют те, кто получал пимодивир 600 мг два раза в день, и те, кто получал пимодивир 300 мг два раза в день. Однако время до разрешения симптомов гриппа показало лишь незначительную тенденцию к более быстрому исчезновению симптомов у тех, кто получал пимодивир 600 мг два раза в день плюс осельтамивир 75 мг два раза в день или только пимодивир 600 мг.

Нитазоксанид — противопаразитарное средство, обладающее активностью также в отношении вирусов гриппа; он блокирует созревание вирусного гемагглютинина на посттрансляционном уровне. В исследовании фазы IIb/III у пациентов с неосложненным гриппом нитазоксанид в дозе 600 мг два раза в день (но не в дозе 300 мг два раза в день) ассоциировался с более короткой продолжительностью симптомов, чем плацебо Однако в последующем рандомизированном исследовании фазы II нитазоксанид не уменьшал продолжительность госпитализации у пациентов с тяжелым гриппоподобным заболеванием.

Рибавирин является аналогом нуклеозида, обладающим активностью in vitro против вирусов гриппа А и В. Однако клинические данные о его эффективности неубедительны; таким образом, он не рекомендуется для лечения гриппозной инфекции.

Было предложено несколько дополнительных методов лечения пациентов с гриппом, но ни один из них не имеет достаточных доказательств в поддержку его использования.

Статины. Было высказано предположение, что противовоспалительное действие статинов может снизить тяжесть заболевания, связанного с гриппозной инфекцией, хотя это не установлено. В обзорном исследовании 3043 госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией сезонного гриппа 1013 пациентов, получавших статины, имели более низкую вероятность смерти, чем те, кто их не принимал (скорректированное отношение шансов 0,59, ДИ 0,38–0,92), хотя могли присутствовать искажающие факторы. Рандомизированные испытания необходимы, чтобы определить, приводят ли статины к улучшению выживаемости у пациентов с гриппозной инфекцией.

Глюкокортикоиды. Существует интерес к потенциалу глюкокортикоидов улучшать исходы у пациентов с гриппозной инфекцией за счет уменьшения воспаления. Однако в метаанализе обсервационных исследований применение глюкокортикоидов было связано с повышенным риском смертности (отношение шансов 3,90, 95% ДИ 2,31–6,60). Было найдено одно рандомизированное исследование дополнительных глюкокортикоидов у пациентов с внебольничной пневмонией, но оно было исключено из метаанализа, поскольку число пациентов с гриппом было слишком мало, чтобы делать выводы относительно эффекта глюкокортикоидов. Учитывая предположение о вреде, глюкокортикоиды не следует использовать в качестве дополнительной терапии у пациентов с гриппозной инфекцией, если нет отдельных четких показаний к их применению.

Кларитромицин и напроксен. В ходе открытого исследования взрослые, госпитализированные с гриппом H3N2 и пневмонией, были случайным образом распределены на двухдневную комбинированную схему лечения осельтамивиром , кларитромицином и напроксеном, а затем на три дня монотерапии осельтамивиром; контрольная группа получала осельтамивир пять дней. Все пациенты также получали амоксициллин-клавуланат перорально при внебольничной бактериальной пневмонии. Комбинированная терапия ассоциировалась с более низкой 30-дневной смертностью (0,9% по сравнению с 8,2%), более низкой 90-дневной смертностью (1,9% по сравнению с 10,0%), менее частой госпитализацией в отделения интенсивной терапии и более коротким пребыванием в стационаре. Титр вируса, индекс тяжести пневмонии и образцы назофарингеального аспирата с ≥5% резистентных к ингибитору нейраминидазы квазивидов вируса были ниже в группе комбинированной терапии. Причина атипичной пневмонии не была диагностирована ни у одного пациента в обеих группах. Возможные объяснения улучшения результатов в группе комбинированной терапии включают иммуномодулирующее и/или прямое противовирусное действие кларитромицина и/или напроксена и лучшее лечение бактериальной пневмонии. Необходимо дальнейшее изучение этой стратегии.

Внутривенный иммуноглобулин, реконвалесцентная плазма и гипериммунный глобулин. Существует также интерес к использованию внутривенного иммуноглобулина, реконвалесцентной плазмы или гипериммунного глобулина в качестве дополнительной терапии тяжелых инфекций гриппа. Однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем эти препараты можно будет рекомендовать для лечения гриппа.

Симптоматическое лечение. Парацетамол или НПВС можно использовать для лечения лихорадки, головной боли и миалгии, связанных с гриппом. Следует избегать применения салицилатов, особенно у детей и подростков в возрасте до 18 лет, из-за связи между применением салицилатов и синдромом Рея у больных гриппом. Людям, страдающим кашлем, можно назначать средства от кашля, хотя кашель, связанный с гриппом, в большинстве случаев проходит самостоятельно. Пациентам следует рекомендовать поддерживать адекватную гидратацию (тёплое обильное питьё). Физическая активность может потребовать снижения (постельный режим на время интенсивных симптомов), но затем можно вернуться к прежнему ритму – по мере восстановления переносимости нагрузок.

Лица с гриппом, находящиеся на амбулаторном лечении, должны оставаться дома, не ходить на работу, в школу и в другие населенные пункты, по крайней мере, в течение 24 часов после того, как у них перестанет лихорадить без использования жаропонижающих средств. Меры инфекционного контроля в домашних условиях могут быть полезными.

Рандомизированное исследование показало, что сочетание гигиены рук и лицевых масок, применяемое в течение 36 часов после появления симптомов у основного пациента, предотвращает передачу сезонного гриппа в домашних условиях (скорректированное отношение шансов 0,33, 95% ДИ 0,13–0,87).

В ходе исследования, проводившегося на базе сообщества, люди были случайным образом распределены для получения доступа или отсутствия доступа к автоматизированному сетевому вмешательству по мытью рук, которое максимизировало намерение мыть руки, отслеживало поведение при мытье рук, обеспечивало индивидуализированную обратную связь, усиливало полезное отношение и нормы и устраняло негативные убеждения. Через 16 недель меньше людей в группе вмешательства сообщили об одном или нескольких эпизодах инфекции дыхательных путей, чем в контрольной группе (51% против 59%; многофакторный коэффициент риска [ОР] 0,86, 95% ДИ 0,83-0,89). Вмешательство также снизило передачу инфекций дыхательных путей (зарегистрированных в течение одной недели от другого члена семьи) как к основному человеку, так и от него.

Вакцинация против гриппа

Вакцинация наряду с режимно-ограничительными мероприятиями остаётся одним из самых эффективных средств снижения числа случаев тяжёлого течения гриппа и связанной с ним смертности.

Вирус гриппа отличается высокой частотой мутаций, что ставит под угрозу способность иммунной системы защищать от новых вариантов. По этой причине каждый год производятся новые вакцины, соответствующие циркулирующим вирусам. Производство вакцины занимает примерно шесть месяцев от выбора штамма до получения конечной вакцины. Антигены гриппа для включения в вакцины готовят перед сезоном гриппа на основе глобального эпиднадзора за вирусами гриппа, циркулирующими в конце предыдущего сезона гриппа. Могут быть несоответствия между вакцинными штаммами и циркулирующими штаммами, что приводит к снижению эффективности вакцины.

Вирусы гриппа А претерпевают периодические изменения антигенных характеристик гликопротеинов оболочки, гемагглютинина (HA) и нейраминидазы. Среди вирусов гриппа А, поражающих млекопитающих, заболевание у людей обычно вызывают три основных подтипа HA (H1, H2 и H3) и два подтипа нейраминидазы (N1 и N2); другие подтипы вызывали спорадические инфекции (например, H5N1, H7N9). Основные изменения в этих гликопротеинах называются антигенными сдвигами, а незначительные изменения называются антигенными дрейфами. Антигенные сдвиги обычно связаны с пандемиями гриппа А. Антигенные сдвиги связаны с обычными ежегодными эпидемиями и требуют ежегодного обновления антигенного состава вакцины.

Вирусы гриппа В имеют меньшую склонность к антигенным изменениям; описаны только антигенные дрейфы в НА. Среди вирусов птичьего гриппа А описано больше подтипов НА и нейраминидазы по сравнению с вирусами гриппа А, вызывающими инфекции сезонного гриппа.

Две генетические линии вирусов гриппа В циркулируют с середины 1980-х годов. Потенциальная польза от использования четырехвалентной вакцины иллюстрируется отчетом, показывающим, что во время 12 сезонных вспышек гриппа в период с 1999 по 2012 год 42 процента всех инфекций гриппа В были вызваны вирусами генетической линии, которая не была включена в используемую трехвалентную вакцину. в те сезоны. Вирусы гриппа В составляют 26% всех типированных вирусов.

Нынешняя стратегия вакцинации уязвима перед появлением эпидемических или пандемических штаммов, которые не представлены в существующих вакцинах. Текущие исследования сосредоточены на разработке универсальной вакцины, которая будет вырабатывать защитные антитела против консервативных вирусных белков.

Показана ежегодная вакцинация против гриппа для всех лиц в возрасте ≥6 месяцев, не имеющих противопоказаний. Лица из групп высокого риска, их близкие контакты и медицинские работники остаются приоритетными реципиентами в кампаниях по вакцинации.

Пожилые люди и люди с сопутствующими проблемами со здоровьем подвергаются повышенному риску осложнений гриппа, включая смерть. Вакцинация против гриппа не только снижает риск заражения гриппом, но и снижает тяжесть заболевания у инфицированных. Вирус гриппа обычно вызывает острое самокупирующееся лихорадочное заболевание у здоровых молодых людей; вакцинация приводит к меньшему количеству случаев заражения гриппом и меньшему количеству пропущенных дней работы у таких людей.

Широко распространенная иммунизация детей, по-видимому, приводит к коллективному иммунитету и снижению заболеваемости гриппом среди непривитых детей и взрослых всех возрастов.

Группы высокого приоритета. Несмотря на то, что ежегодная вакцинация против гриппа рекомендуется для всех лиц в возрасте ≥ 6 месяцев, когда запасы вакцины ограничены, реципиенты с повышенным риском осложнений, а также лица, находящиеся в домашнем контакте, и лица, осуществляющие уход за такими лицами, должны быть получателями наивысшего приоритета.

К лицам, подверженным повышенному риску осложнений гриппа, относятся люди преклонного возраста, беременные женщины, люди с ослабленным иммунитетом, люди с некоторыми хроническими заболеваниями и другие. Хотя данных о риске тяжелого или осложненного течения гриппа у лиц с аспленией нет, грипп является фактором риска развития вторичной бактериальной пневмонии, которая у таких пациентов может быть тяжелой.

Беременность. Учитывая, что гриппозная инфекция связана с большим числом осложнений и летальным исходом у беременных женщин, рекомендуется проводить вакцинацию против гриппа для беременных женщин инактивированной вакциной.

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Рекомендуется вводить инактивированную противогриппозную вакцину для пациентов с ослабленным иммунитетом, включая ВИЧ-инфицированных, больных раком и реципиентов трансплантатов. Живая аттенуированная гриппозная вакцина (ЖГВ) противопоказана лицам с ослабленным иммунитетом.

Тесные контакты с пациентами с ослабленным иммунитетом. Вакцинация особенно важна для лиц, которые могут передавать грипп лицам с высоким риском осложнений. К таким лицам относятся медицинские работники, работники учреждений по оказанию хронической помощи, лица, осуществляющие уход на дому за лицами из групп высокого риска, и бытовые контакты лиц из групп высокого риска.

Медицинские работники и лица, контактировавшие с домохозяйствами и находящиеся в тесном контакте с лицами с тяжелым иммунодефицитом, которым требуется защитная среда, должны не ЖГВ, а другие варианты.

Выбор состава вакцины зависит от нескольких факторов, включая возраст, сопутствующие заболевания и риск побочных реакций. Противопоказания и меры предосторожности следует тщательно изучить до выбора состава вакцины.

• Здоровым небеременным взрослым в возрасте до 49 лет можно вводить любую из инактивированных противогриппозных вакцин (ИГВ) или ЖГВ.
• Для лиц в возрасте от 50 до 64 лет и для лиц в возрасте ≤49 лет, имеющих противопоказания к приему ЖГВ (например, ослабленный иммунитет, хронические сердечно-сосудистые, легочные или метаболические заболевания, беременность, можно использовать любую ИГВ.
• Людям в возрасте ≥65 лет лучше использовать более высокие дозы вакцин, если они доступны. Местные реакции легкой и средней степени тяжести чаще встречаются при использовании высокодозовой вакцины, чем при использовании стандартной вакцины, но частота серьезных нежелательных явлений в этой возрастной группе аналогична.
• Людям, которые боятся инъекций, может быть предложена ЖГВ, вводимая интраназально.
• Доступны также расщеплённые и субъединичные вакцины, которые согласно рекомендациям ВОЗ, должны содержать по 15 мкг антигенов каждого из рекомендованного штаммов, соответственно, они могут быть трёх- или четырёхвалентными.

График вакцинации. Взрослым следует ежегодно вводить одну дозу вакцины против гриппа. Ежегодная иммунизация необходима, даже если прошлогодняя вакцина содержала один или несколько антигенов, подлежащих введению, поскольку иммунитет снижается в течение года после вакцинации.

Не рекомендовано более одной дозы вакцины против гриппа для взрослых за один сезон, безопасность такой схемы не изучалась.

В идеале вакцинация должна быть предложена до начала активности гриппа в обществе (к концу октября в северном полушарии и к апрелю в южном полушарии).

Вакцинация против гриппа может проводиться в любое время в течение сезона гриппа, продолжительность которого варьирует от года к году. Доказательства значительной активности гриппа в обществе следует использовать для определения того, насколько поздно в сезоне следует предлагать вакцинацию.

В тропиках грипп встречается круглый год. Кроме того, летние вспышки гриппа происходили на круизных лайнерах в северном и южном полушариях и во время пандемий. Повторная вакцинация не требуется у тех, кто получил плановую вакцинацию в соответствующее время прошлой осенью или зимой.

Совместное введение с другими вакцинами также возможно, но здесь необходимо учитывать несколько нюансов.

• COVID-19 — вакцину против гриппа можно вводить одновременно с вакциной против COVID-19; поставщики должны проверять наличие обновлений по совместному введению, так как на сегодняшний день имеется ограниченный опыт. Чтобы снизить риск местных реакций при одновременном введении этих вакцин, их следует вводить в разные анатомические области.
  Этот подход, например, подтверждается исследованием, включающим более 600 взрослых, ранее иммунизированных однократной дозой вакцины против COVID-19 (ChAdOx1 или BNT162b2 ), которые были случайным образом распределены для одновременного введения противогриппозной вакцины (клеточной четырехвалентной, рекомбинантной четырехвалентной или трехвалентной с адъювантом MF59C) или плацебо вместе со второй дозой вакцины против COVID-19. Опасений по поводу безопасности не было, большинство системных реакций на вакцинацию были легкими или умеренными, а иммунный ответ на обе вакцины сохранялся.
• ИГВ – ИГВ не влияют на иммунный ответ на другие инактивированные вакцины или живые вирусные вакцины. Следовательно, ИГВ можно вводить одновременно (но в другое место) с другими рекомендуемыми вакцинами. Дельтовидная мышца является предпочтительным местом для внутримышечного введения противогриппозной вакцины у взрослых.
• ЖГВ – ЖГВ можно вводить одновременно с другими живыми вирусными вакцинами или инактивированными вакцинами. Однако, если она не вводится в тот же день, что и другие живые вирусные вакцины (например, вакцина против опоясывающего герпеса), ее следует вводить по крайней мере через четыре недели, поскольку иммунный ответ на одну живую вирусную вакцину может быть нарушен, если ее вводить в течение четырех недель. другой живой вирусной вакцины.

Вакцинация при сопутствующих заболеваниях. Инактивированные вакцины против гриппа можно вводить лицам с легкими респираторными заболеваниями при наличии или отсутствии лихорадки. У пациентов с умеренным или тяжелым острым заболеванием, с лихорадкой или без нее вакцинацию против гриппа следует отложить до исчезновения симптомов, чтобы избежать путаницы между основным заболеванием и побочными эффектами вакцины.

Следует избегать введения живой аттенуированной противогриппозной вакцины, которую вводят интраназально, у пациентов с инфекцией верхних дыхательных путей, учитывая опасения по поводу неадекватной репликации вируса и/или неадекватного воздействия антигена.

Для пациентов с COVID-19 вакцинацию против гриппа следует отложить до разрешения болезни, чтобы избежать путаницы поствакцинальных реакций с симптомами COVID-19. На сегодняшний день имеется ограниченная информация об иммунном ответе на вакцину против гриппа у людей с инфекцией SARS-CoV-2.

Список литературы / References

1. Bateman AC, Kieke BA, Irving SA, et al. Effectiveness of monovalent 2009 pandemic influenza A virus subtype H1N1 and 2010-2011 trivalent inactivated influenza vaccines in Wisconsin during the 2010-2011 influenza season // J Infect Dis 2013; 207:1262.
2. Castilla J, Godoy P, Domínguez A, et al. Influenza vaccine effectiveness in preventing outpatient, inpatient, and severe cases of laboratory-confirmed influenza // Clin Infect Dis 2013; 57:167.
3. Chambers C, Skowronski DM, Sabaiduc S, et al. Detection of influenza A(H3N2) clade 3C.2a viruses in patients with suspected mumps in British Columbia, Canada, during the 2014/15 influenza season // Euro Surveill 2015; 20.
4. Chertow DS, Memoli MJ. Bacterial coinfection in influenza: a grand rounds review // JAMA 2013; 309:275.
5. Ehrlich HJ, Singer J, Berezuk G, et al. A cell culture-derived influenza vaccine provides consistent protection against infection and reduces the duration and severity of disease in infected individuals // Clin Infect Dis 2012; 54:946.
6. Heikkinen T, Ikonen N, Ziegler T. Impact of influenza B lineage-level mismatch between trivalent seasonal influenza vaccines and circulating viruses, 1999-2012 // Clin Infect Dis 2014; 59:1519.
7. Hensley SE, Das SR, Bailey AL, et al. Hemagglutinin receptor binding avidity drives influenza A virus antigenic drift // Science 2009; 326:734.
8. Jacobs JH, Viboud C, Tchetgen ET, et al. The association of meningococcal disease with influenza in the United States, 1989-2009 // PLoS One 2014; 9:e107486.
9. Kamboj M, Sepkowitz KA. Risk of transmission associated with live attenuated vaccines given to healthy persons caring for or residing with an immunocompromised patient // Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:702.
10. Khan K, Arino J, Hu W, et al. Spread of a novel influenza A (H1N1) virus via global airline transportation // N Engl J Med 2009; 361:212.
11. Kilbourne ED. Influenza immunity: new insights from old studies // J Infect Dis 2006; 193:7.
12. McAllister L, Anderson J, Werth K, et al. Needle-free jet injection for administration of influenza vaccine: a randomised non-inferiority trial // Lancet 2014; 384:674.
13. Memoli MJ, Athota R, Reed S, et al. The natural history of influenza infection in the severely immunocompromised vs nonimmunocompromised hosts // Clin Infect Dis 2014; 58:214.
14. Metersky ML, Masterton RG, Lode H, et al. Epidemiology, microbiology, and treatment considerations for bacterial pneumonia complicating influenza // Int J Infect Dis 2012; 16:e321.
15. Morens DM, Taubenberger JK, Folkers GK, Fauci AS. Pandemic influenza's 500th anniversary // Clin Infect Dis 2010; 51:1442.
16. Nesmith N, Williams JV, Johnson M, et al. Sensitive Diagnostics Confirm That Influenza C is an Uncommon Cause of Medically Attended Respiratory Illness in Adults // Clin Infect Dis 2017; 65:1037.
17. Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, et al. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial // JAMA 1999; 282:137.
18. Paules C, Subbarao K. Influenza // Lancet 2017.
19. Perez-Vilar S, Hu M, Weintraub E, et al. Guillain-Barré Syndrome After High-Dose Influenza Vaccine Administration in the United States, 2018-2019 Season // J Infect Dis 2021; 223:416.
20. Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study // Lancet Respir Med 2018; 6:782.
21. Schwartz IS, Friedman DZP, Zapernick L, et al. High Rates of Influenza-Associated Invasive Pulmonary Aspergillosis May Not Be Universal: A Retrospective Cohort Study from Alberta, Canada // Clin Infect Dis 2020; 71:1760.
22. Shepherd SJ, MacLean AR, Aitken C, Gunson RN. Letter to the editor: There is a need to consider all respiratory viruses in suspected mumps cases // Euro Surveill 2015; 20:21210.
23. Thompson CI, Ellis J, Galiano M, et al. Detection of influenza A(H3N2) virus in children with suspected mumps during winter 2014/15 in England // Euro Surveill 2015; 20.
24. Treanor JJ. Clinical Practice. Influenza Vaccination // N Engl J Med 2016; 375:1261.
25. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa // Clin Infect Dis 2019; 68:e1.
26. Uyeki TM. Influenza // Ann Intern Med 2021; 174:ITC161.
27. Uyeki TM. Preventing and controlling influenza with available interventions // N Engl J Med 2014; 370:789.
28. Волощук Л.В. и соавт. Взаимосвязь цитокинового статуса и выраженности интоксикационного синдрома при гриппе // Инфекция и иммунитет. 2013. №3.
29. Донина С.А. Локальный и гуморальный иммунный ответ у больных гриппом и у лиц, привитых против сезонных и пандемических вирусов гриппа // Вопросы вирусологии. 2013. №3.
30. Киселев О.И. Иммуносупрессия при беременности и грипп // Вопросы вирусологии. 2012. №6.
31. Коншина О.С. Результаты многолетнего изучения популяционного иммунитета к вирусам гриппа А(H1N1)pdm09, А(H3N2) и В у взрослого населения России // Инфекция и иммунитет. 2017. №1.
32. Костинов М. П. и соавт. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа A/California/7/2009(H1N1)v у иммунизированных беременных // Медицинская иммунология. 2012. №6.
33. Круз M. и соавт. Вирус гриппа в педиатрии. Показания к госпитализации // Рос вестн перинатол и педиат. 2010. №1.
34. Оспелъникова Т.П. и соавт. Особенности биомаркеров воспаления при гриппе // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018. №3.
35. Полушин Ю.С. Вирусная пневмония гриппа a (H1N1), осложненная ОРДС // Общая реаниматология. 2010. №3.
36. Сельков С.А. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции // Инфекция и иммунитет. 2019.
37. Соминина А.А. и соавт. Развитие надзора за гриппом в России в системе национального центра ВОЗ по гриппу // Вопросы вирусологии. 2012. №6.
38. Сысоева Т.И., Карпова Л.С. Особенности надзора за гриппом в России и за рубежом // Инфекция и иммунитет. 2014. №1.
39. Тимофеева Т.А. и соавт. Прогнозирование эволюционной изменчивости вируса гриппа а // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2017. №3 (34).
40. Шахтахтинская Ф.Ч., Намазова-Баранова Л.С. и соавт. Актуальные вопросы вакцинопрофилактики гриппа // ВСП. 2021. №4.