Распространенность и лечебное пособие при акромегалии

В.С. ПРОНИН, д.м.н., профессор, Н.А. ЧУБРОВА, Е.В. ПРОНИН, Е.И. КОТЛЯРЕВСКАЯ, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова


Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов. Этому способствует формирование при акромегалии патологического комплекса прогрессирующих гормональных, метаболических и системных нарушений, каждое из которых является независимым фактором риска ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

 
Речь идет об орфанном заболевании, характеризующимся развитием полиорганной недостаточности, структурных деформаций и неопластических процессов. Патология характеризуется низким качеством жизни, ранней инвалидизацией и низкой выживаемостью. Несмотря на совершенствование методов лечения, смертность при акромегалии в 2--4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин летальности показал, что приблизительно 30--60% пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10--25% -- от легочных осложнений и 9--30% -- от вторичных онкологических заболеваний. По данным разных авторов, к независимым предикторам преждевременной смерти относят кардиоваскулярные нарушения; артериальную гипертензию; сахарный диабет; сохраняющиеся, несмотря на проводимое лечение, высокие уровни ГР и ИРФ-1; большую продолжительность активной стадии; пожилой возраст пациентов [1--3].

Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей, тогда как результаты селективного скрининга увеличивают этот показатель до 480—1 034 больных/млн, свидетельствуя о более широком реальном присутствии данной патологии в популяции (табл. 1).

В среднем дебют заболевания приходится на 4--5-ю декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой -- в организме начинают преобладать инволюционные эндокринные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Выделяют «агрессивное» и «мягкое» течения заболевания, обусловленные возрастом дебюта и особенностями патоморфологического строения аденомы гипофиза. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5--9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с интраселлярной и интракраниальной компрессией. Это обстоятельство указывает на специфику акромегалии, отличающуюся от других гиперпластических заболеваний гипофиза именно ускоренной клеточной пролиферацией.

В настоящее время выделены различные патоморфологические варианты опухолей, секретирующих гормон роста (соматотропином), отличающиеся по частоте встречаемости и клиническим проявлениям (табл. 2).

Более чем в 98% случаев у больных акромегалией выявляется доброкачественная моноклональная аденома гипофиза, неокруженная гиперпластической тканью. Как правило, ГР-секретирующие аденомы отличаются медленным развитием и длительным скрытым периодом. В 25--45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо ГР, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, -субъединицу. В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин.
 
Акромегалия может быть одним из компонентов генетически обусловленных синдромов (МЭН-I, МакКьюна -- Олбрайта, комплекса Карни, семейных форм акромегалии) [14, 15].

Диагноз акромегалии, активность и степень тяжести заболевания устанавливаются на основании клинической картины, результатов гормонального и инструментального обследования в соответствии с современными клиническими и лабораторными критериями [16, 17].

Основными лабораторными маркерами активности заболевания являются повышенные уровни ГР и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), а также отсутствие подавления уровня ГР в крови на фоне пищевой нагрузки с 75 г глюкозы (величина минимального уровня ГР (ГР-надир) > 0,4 нг/мл). Содержание в крови ИРФ-1 отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Ниже представлены характеристики активной стадии и фаз ремиссии заболевания.
 
Активная стадия: характерные жалобы, наличие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР > 0,4 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови выше возрастно-половой нормы, ГР-надир > 1 нг/мл (>0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного иммунометрического метода) на фоне глюкозной нагрузки.

Фаза медикаментозной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР < 2,5 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир > 1 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки.

Стадия полной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности, базальный уровень ГР < 1 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир < 0,4 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки.
 
Для выявления аденом гипофиза и определения особенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением.

  Рекомендованная напряженность магнитного поля МР-томографа более 1,5 Тл. Выделяют микроаденомы (с максимальным диаметром < 10 мм), макроаденомы (диаметром 11--39 мм) и гигантские аденомы (диаметром > 40 мм). Для динамического наблюдения более удобным представляется вычисление объема опухолевой ткани по формуле De Chiro & Nelson: А х В х С х π/6, где А -- сагиттальный, В -- фронтальный, С -- аксиальный размеры гипофиза (в см). Микро- или макроаденома гипофиза регистрируется при объеме опухоли <0,52 см3 или >0,52 см3.

Лечение больных акромегалией является сложной проблемой, что связано с запоздалой диагностикой заболевания и множественностью патоморфологических вариантов опухолевого развития и необратимым характером развившихся деструктивных изменений. Основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания. К составным элементам лечения относятся:

•     Ликвидация (резекция или стабилизация размеров) опухоли гипофиза.

•     Снижение содержания ГР и ИРФ-1 до безопасного уровня.

•     Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания.

•     Сохранение функциональной активности гипофиза.

•     Предупреждение рецидивов.

Оперативное вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиться скорой ремиссии заболевания. Средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-1 в крови) наблюдается в 75--95% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40--60% пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2--3% случаев -- рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75% от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии. К прогностическим факторам неэффективного хирургического пособия относятся: значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл.

По данным проведенного метаанализа, послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГР-надир < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-1) наблюдается при микроаденоме в 75% случаев, при макроаденоме: интраселлярной -- в 74%; параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) -- в 42%; с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) -- в 45%; с супраселлярным ростом и наличием нарушений зрительных функций -- в 33%; при гигантской аденоме -- в 10% случаев [18, 19].

Что касается лучевой терапии, то показания к ее использованию ограничиваются неэффективностью иных методов лечения. Снижение ее популярности связано с высоким риском системных и локальных осложнений и отсроченным характером лучевого эффекта. Так, при использовании метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня ИРФ-1 наблюдалась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных. Среди побочных эффектов -- гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций [20].

Согласно международным рекомендациям, медикаментозная терапия используется как дополнительное лечение при сохранении активности заболевания, несмотря на проведенное хирургическое вмешательство. Первичная фармакотерапия может быть предложена пациентам с макроаденомами, не имеющими локального масс-эффекта или имеющими плохую хирургическую перспективу (из-за экстраселлярного распространения опухоли, особенно в кавернозный синус), или тем, у которых имеются соматические противопоказания, или больным, предпочитающим медикаментозную терапию.

Линейка лекарственных препаратов, используемых при акромегалии, включает аналоги соматостатина (АС), агонисты дофамина (АД), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению.

Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) хорошо зарекомендовали себя при фармакотерапии акромегалии, поскольку в случае хорошей чувствительности обладают выраженным антисекреторным и антипролиферативным действием. В отличие от нативного соматостатина, АС избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет к 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Поэтому если аденоматозные клетки экспрессируют 2-й подтип ССР, то данная группа препаратов имеет высокую терапевтическую значимость.

Оригинальным препаратом из группы октреотид-содержащих пролонгированных аналогов соматостатина является Сандостатин ЛАР («Новартис Фарма», Швейцария). Пролонгация эффекта достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоящие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. При дозе препарата 10--30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней.

Наиболее известным отечественным дженериком, прошедшим клинические испытания, является Октреотид-Депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия), пролонгированный эффект действия которого обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот. Подвергаясь биодеградации в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию октреотида. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится на относительно стабильном уровне 3--4 нед. Как показала клиническая практика, Октреотид-Депо не уступает зарубежному аналогу в подавлении секреторной и пролиферативной активности ГР-продуцирующих клеток и хорошо зарекомендовал себя при лечении акромегалии в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. В зависимости от объема опухолевой ткани и особенностей рецепторной экспрессии рекомендуемая доза препарата колеблется от 10 до 30 мг/28 дней, в/м.

Другой зарегистрированной в России оригинальной лекарственной формой пролонгированного АС является Соматулин Аутожель 120 мг (Ipsen Biotech, Франция), активным веществом которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабильность, а D-аланина -- избирательность действия молекулы.

Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся: отсутствие фармакологического носителя, большая длительностью действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из п/к депо, равномерность фармакокинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения. Все это обеспечивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключает необходимость подключения квалифицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних условиях самостоятельно или с помощью близких, что, безусловно, увеличивает степень свободы и качество жизни больных.

Результаты клинических исследований убедительно свидетельствуют о том, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИРФ-1 у 67--75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75% больных после годичного курса лечения [21--23].

В настоящее время установлено, что исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза определяет не только характер клинико-лабораторных показателей, но и эффективность проводимого лечения, что напрямую коррелирует с показателем выживаемости. Известно, что 70% ГР-продуцирующих опухолей гипофиза представлено соматотропиномами, состоящими из слабо или густо гранулированных соматотрофов, а также смешанными (ГР-пролактин-секретирующими) аденомами, клиническое поведение которых имеет особенные черты (табл. 2). К прогностическим факторам наличия агрессивно развивающейся «слабо гранулированной» опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИРФ-1 в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии. Напротив, больные с «густо гранулированной» соматотропиномой отличаются прямо противоположными характеристиками и доброкачественным течением [24, 25].

Проблема первичной резистентности к АС связана с низкой экспрессией в опухолевых клетках 2-го подтипа ССР, что характерно для низкодифференцированных (слабо гранулированных и смешанных) аденом гипофиза. Аденомы, состоящие из густо гранулированных клеток, отличаются высокой экспрессией 2-го подтипа ССР и, соответственно, хорошей чувствительностью к супрессивному действию АС. Результаты проведенного нами проспективного исследования показали, что предварительное определение рецепторной чувствительности опухолевой ткани к октреотиду позволяет прогнозировать эффективность длительного использования АС и определять адекватную лечебную стратегию [23, 26].

В настоящее время аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Переносимость препаратов, как правило, хорошая. Среди потенциальных побочных эффектов: гастроинтестинальные нарушения, синдром мальабсорбции, запоры, желчнокаменная болезнь, алопеция, брадикардия.
 
Курация больных с частичной резистентностью к АС обеспечивается по разным направлениям: путем поступательной эскалации доз октреотида (ланреотида); замены одного АС на другой; подключения к фармакотерапии АД, а также антагониста рецепторов ГР пегвисоманта; перевода больных на прием пасиреотида [27, 28].

Пасиреотид (SOM230) связывается с 1, 2, 3 и 5-м подтипами ССР, демонстрируя меньший аффинитет с 2-м ССР по сравнению с октреотидом и ланреотидом, но большую аффинность с 1, 3 и 5-м ССР. Благодаря этому свойству пасиреотид оказывает значимое антисекреторное и антипролиферативное воздействие у октреотид-резистентных больных.

При проведении мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования было доказано преимущество пасиреотида перед октреотидом ЛАР у больных с неудовлетворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40--60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Несмотря на удовлетворительную переносимость, следует отметить, что у 57,3% больных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 21,7% пациентов, получавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широкого использования за пределами резистентной группы. В качестве гипогликемического средства рекомендуется добавление вилдаглиптина или лираглутида. В настоящее время проходят клинические испытания новые АС: допастатин (лекарственное вещество, одновременно влияющее на 2-й подтип ССР и Д2-рецепторы ДА), соматоприм (соединение связывается с 2, 4 и 5-м подтипами ССР) и октреолин (оральная форма АС) [27, 29, 30].

Из группы агонистов дофамина наиболее эффективным является каберголин, оказывающий влияние на Д2-рецепторы аденоматозных клеток, при назначении которого в дозе от 1 до 3,5 мг/нед у 60--70% больных со смешанными аденомами (соматопролактиномами, маммосоматотропиномами) наблюдается достоверное снижение уровня ИРФ-1, а в 30--50% случаев -- его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечалось в 55% случаев. Кроме того, данный препарат используется в комбинированной фармакотерапии как дополнительное средство в случае частичной резистентности к АС [31, 32].

Блокатор рецепторов ГР пегвисомант (Сомаверт) является генно-инженерным аналогом эндогенного ГР с 9 мутациями. Соединяясь с рецептором, пегвисомант блокирует путем конкурентного ингибирования биологическое действие нативного ГР в периферических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИРФ-1 в сыворотке крови. В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование пегвисоманта в течение 12 мес. обеспечивало нормализацию уровня ИРФ-1 у 97% больных и регресс многих клинических симптомов.
 
Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, п/к, максимальная суточная доза 30 мг/сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг в/м 1 раз в неделю. Отмечены положительные результаты совместного использования АС (или каберголина) и пегвисоманта, позволяющие повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтическую дозу обоих препаратов [33]. В настоящее время пегвисомант проходит регистрацию в Минздраве России.

При агрессивных и рецидивирующих вариантах опухолевого развития (при неэффективности хирургического или фармакологического контроля) используются цитостатики (темозоламид, эверолимус, препараты интерферона) [34, 35].

На рисунке 1 представлен алгоритм лечебного пособия, рекомендованный международным консенсусным соглашением [16].

 Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом возрастной активности и клинико-морфологических особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания, а также чувствительности к лечебному воздействию. В свете новых требований особую актуальность приобретает поиск наиболее эффективных схем диагностики и лечения, существенно улучшающих прогноз заболевания. Методологической основой для поддержания современного уровня медицинской помощи больным акромегалией являются консенсусные соглашения, регламентирующие приоритетность и доказательность диагностических и лечебных мероприятий.

Литература

1.    Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. Factors Influencing Mortality in Acromegaly. J. Clin Endocrinology Metab., 2004, l89(2): 667-674.
2.    Kauppinen-Mäkelin R, Reunanen A et al. A Nationwide Survey of Mortality in Acromegaly J Clin Endocrinol Metab., 2005, 90(7): 4081-4086.
3.    Chanson P. Salenave S. Acromegaly Presse Med., 2009, 38(1): 92-102.
4.    Sesmilo G. Epidemiology of acromegaly in Spain. Endocrinol Nutr., 2013, 60(8): 470-474.
5.    Bates PR. Carson, MN Trainer PJ et al. Wide variation in surgical outcomes for acromegaly in the UK Clin Endocrinol (Oxf)., 2007, 68: 136-142.
6.    Bex M. Abs R, Sjoen GT et al. AcroBel – the Belgian registry on acromegaly: a survey of the real-life outcome in 418 acromegalic subjects. Eur J Endocrinol., 2007, 157: 399-409.
7.    Fieffe S, Morange I, Petrossians P et al. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry. Eur J Endocrinol. 2011, 164(6): 877-884.
8.    Cannavo S Ferrau F, Ragonese M et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area Eur J Endocrinol., 2010, 163(4): 509-513.
9.    Rosario PW. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population. Pituitary 2011, 14(3): 217-21.
10.    Schofl C, Franz H, Grussendorf M et al. Long-term outcome in patients with acromegaly: analysis of 1344 patients from the German Acromegaly Register. Eur J Endocrinol., 2012, 168(1): 39-47.
11.    Schneider HJ. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels. Clin Endocrinol (Oxf), 2008, 69(3): 432-435.
12.    Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М., Дорофеева Л.Г. Московский регистр больных гипофизарным гигантизмом и акромегалией: современное состояние, ведение, перспективы развития. Методические рекомендации. М., 2013, 26.
13.    Покрамович Ю.Г., Древаль А.В., Триголосова И.Г. и соавт. Регистр акромегалии московской области. Тезисы II Всероссийского конгресса Инновационные технологии в эндокринологии, 25--28 мая 2014 г.
14.    Horvath E, Kovacs K. Pathology of Acromegaly Neuroendocrinology. 2006, 83: 161-165.
15.    Saeger W. Ludecke DK, Buchfelder M et al. Pathogistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry Eur. J Endocrinol, 2007, 156: 203-216.
16.    Melmed S. Colao A., Barkan A et al. Guidelines for acromegaly management: an update J Clin Endocrinol Metab., 2009, 94: 1509–1517.
17.    Katznelson L Atkinson JLD, Cook DM et al. American Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly Endocrine practice. 2011, 17(4): 1-44.
18.    Григорьев А.Ю., Азизян В.Н. Эндоскопическая хирургия аденом гипофиза. Практическое руководство для врачей под ред. И.И. Дедова. М., 2011.
19.    Sala E, Ferrante E, Locatelli M et al. Diagnostic features and outcome of surgical therapy of acromegalic patients: experience of the last three decades. Hormones (Athens). 2014, 13(1): 95-103.
20.    Barkan AL. Radiotherapy in acromegaly: the argument against Clin Endocrinol., 2003, 58: 132-135.
21.    Bevan JS. The anti-tumoral effects of somatostatin analog therapy in Acromegaly J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 1856-1863.
22.    Caron P. Beckers A, Cullen DR. et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide autogel) in the management of acromegaly J Clin Endocrinol Metab., 2002, 87: 99-104.
23.    Пронин В.С., Потешкин Ю.Е., Гитель Е.П. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. Геотар-Медиа, 2013. 191.
24.    Fougner SL, Bogota OC, Berg JP et al. The clinical response to somatostatin analogues in acromegaly correlates to the somatostatin receptor subtype 2a protein expression of the adenoma Clin Endocrinol (Oxf)., 2008, 68: 458-465.
25.    Casarini AP, Jallad RS, Pinto EM et al. Acromegaly: correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment Pituitary., 2009, 12(4): 297-303.
26.    Ferone D, de Herder WW, Pivonello R et al. Correlation of in vitro and in vivo somatotropic adenoma responsiveness to somatostatin analogs and dopamine agonists with immunohistochemical evaluation of somatostatin and dopamine receptors and electron microscopy J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93: 1412–1417.
27.    Cuevas-Ramos D, Fleseriu M. Somatostatin receptor ligands and resistance to treatment in pituitary adenomas. J. Mol Endocrinol., 2014, 52(3): 223-240.
28.    Plöckinger U, Albrecht S, Mawrin C et al. Selective Loss of Somatostatin Receptor 2 in Octreotide-Resistant Growth Hormone-Secreting Adenomas J Clin Endocrinol Metab., 2008, 93(4): 1203-1210.
29.    Gadelha M, Bronstein MD, Brue T et al. Pasireotide LAR demonstrates superior efficacy versus octreotide LAR or lanreotide ATG in patients with inadequately controlled acromegaly: results from a phase III, multicentre, randomized study (PAOLA) 16th European Congress of Endocrinology (ECE) 2014 3--7 May, Wroslaw, Poland. Endocrine abstract 2014, 35: 907.
30.    Breitschaft A, Hu K, Hermosilo Resendiz K. et al Management of hyperglycemia associated with pasireotide (SOM230): healthy volunteer study. Diabetes Res Clin Pract., 2014, 103(3): 458-465.
31.    Vilar L, Czepielewsk MA, Naves LA et al Substantial shrinkage of adenomas cosecreting growth hormone and prolactin with use of cabergoline therapy Endocr Pract., 2007, 13(4): 396-402.
32.    Marazuela M, Ramos-Levi A, Sampedro-Nunez M, Bernabeu I. Cabergoline treatment in acromegaly: pros. Endocrine, 2014.
33.    Sesmilo G, Resmini E, Bernabeu I et al. Escape and lipodystrophy in acromegaly during pegvisomant therapy, a retrospective multicentre Spanish study. Clin Endocrinol (Oxf), 2014.
34.    Losa M, Piani C, Mortini P. Medical treatment of aggressive pituitary tumors: temozolomide 2nd Workshop Aggressive pituitary tumors, Munich, Germany, December 1--3, 2011, 32.
35.    Del Porto LA, Liubinas SV, Kaye AH. Treatment of persistent and recurrent acromegaly J. Clin. Neurosci., 2011, 18(2): 181-190.