У 109 пациенток с артериальной гипертонией 1–2-й степени в перименопаузе оценивали показатели СМ АД, функцию эндотелия по эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии, а также по концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови до начала лечения и после 12 недель монотерапии ингибитором АПФ рамиприлом (7 человек), блокатором рецепторов АТII лозартаном (8 человек) или комбинацией рамиприла с Лодозом (45 человек) и лозартана с Лодозом (49 человек). Во всех группах наблюдения достигнуто снижение уровня АД до рекомендуемых цифр и улучшение функционального состояния эндотелия, которое проявилось достоверным снижением концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови, который был повышен по сравнению с референсными значениями уже при АГ 1-й степени и улучшением вазодилатирующих свойств плечевой артерии.
По данным эпидемиологических исследований, артериальная гипертония (АГ) у женщин, начиная с перименопаузального периода, диагностируется с высокой частотой, и с возрастом распространенность ее растет. В постменопаузе частота АГ у женщин становится примерно одинаковой с мужчинами того же возраста [1, 2]. Безусловно, основополагающая роль в формировании АГ в перименопаузе отводится закономерному для климактерического периода дефициту женских половых гормонов [3, 4], но основные механизмы повышения АД являются универсальными и связаны прежде всего с активацией симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), а также с дисфункцией сосудистого эндотелия. Раннее и целенаправленное воздействие на эти патогенетические звенья АГ позволяет улучшить прогноз и качество жизни пациентов и благоприятно влиять на состояние органов-мишеней, в т. ч. на эндотелий сосудов, который можно рассматривать в качестве самостоятельной мишени терапевтического воздействия антигипертензивных препаратов.
Так, в одном из первых крупных рандомизированных клинических исследований LIFE (Losartan Intervention For reduction in hypertension study) с участием 9 193 пациентов с АГ в возрасте 55–80 лет, которое до сих пор остается предметом анализа и обсуждения, было продемонстрировано следующее: хотя степень снижения АД в группах пациентов, получавших атенолол и лозартан, была одинаковой, лозартан более эффективно, чем атенолол, предупреждал мозговой инсульт и уменьшал число пациентов с альбуминурией – одного из ранних маркеров дисфункции эндотелия (ДЭ) (15 и 8% соответственно, р = 0,002) [5]. Препараты, блокирующие различные звенья РААС, в настоящее время заняли лидирующие позиции в терапии различных кардиоваскулярных заболеваний и являются препаратами первого ряда как для моно-, так и для комбинированной терапии АГ [6, 7, 8].
При этом необходимо подчеркнуть, что не только хорошая переносимость, но и наличие органопротективных свойств, которые способствуют уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), позволило препаратам этого ряда занять одно из первых мест в ряду антигипертензивных лекарственных средств [9]. Вместе с тем в настоящее время не подвергается сомнению тот факт, что достижение целевого уровня АД при монотерапии любым антигипертензивным препаратом возможно лишь у 30–50% больных АГ 1–2-й степени. Так, по данным исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), для достижения целевого уровня АД у больных АГ комбинированная терапия потребовалась 45% пациентов, еще более высокие цифры были получены в исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) – 62%, HOT (Hypertension Optimal Treatment) – 63%, INVEST (Verapamil SR/Trandolapril Study) – 80% и LIFE – 92% соответственно.
На фармацевтическом рынке широко представлены различные комбинации антигипертензивных препаратов в одной таблетке. Назначение фиксированной комбинации имеет целый ряд преимуществ, прежде всего в отношении приверженности пациента к лечению, повышая ее вдвое. Рациональная комбинация лекарственных средств потенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку, увеличивая процент «ответчиков» на терапию за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов, а также снижает частоту побочных эффектов – как за счет уменьшения дозы входящих в состав таблетки препаратов, так и за счет их взаимной нейтрализации. Кроме того, что не менее важно, использование фиксированной комбинации уменьшает стоимость лечения. Рациональная комбинация лекарственных средств позволяет также воздействовать на многие звенья патогенеза АГ, в т. ч. на активность САС и РААС, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса.
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние эндотелия у пациенток с АГ 1–2-й степени в перименопаузальном периоде.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 109 женщин с АГ в перименопаузальном периоде, подписавших информированное согласие на участие в исследовании, у которых по результатам обследования диагностирована гипертоническая болезнь I–II стадии, 1–2-й степени (ВОЗ/МОАГ, 2010). Возраст включенных в исследование пациенток находился в диапазоне 49–54 лет (средний возраст Ме 51 год: 25; 75% – 47,0; 53 года), и дебют АГ приходился на перименопаузальный период, при этом длительность заболевания составила 2,4 + 0,67 года.
Обследование проводили по стандартной методике, включающей тщательное изучение анамнеза, физикальное обследование, оценку индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле. Всем пациенткам в сыворотке крови, взятой утром натощак из локтевой вены, иммуноферментным методом определяли содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола.
Функциональное состояние эндотелия оценивали по эндотелийзависимой (ЭЗВД) и эндотелийнезависимой (ЭНВД) вазодилатации плечевой артерии с определением изменения диаметра (Δ%) в артерии по методу D. Celermajer et al. на аппарате Logiq 5 Expert с помощью линейного датчика 7,5 МГц. Прирост диаметра плечевой артерии менее 11% через 60 с после окклюзии от исходного уровня и менее 21% через 60 с после приема нитроглицерина считали эндотелиальной дисфункцией [10]. В сыворотке крови также определяли концентрацию эндотелина-1 количественным методом твердофазного ИФА набором Endothelin (1-21) (ELISA, США) на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (Москва). Анализировались свежесобранные образцы сыворотки крови, немедленно помещенные на лед после забора крови и далее центрифугированные в течение 1 часа. Образцы хранились при температуре Т = -20 С0.
Суточное мониторирование артериального давления (СМ АД) проводили на аппарате CardioTens (Meditech Ltd, Венгрия). Регистрацию АД осуществляли с интервалом в 15 минут в период бодрствования (с 7 до 23 часов) и 30 минут в период сна (с 23 до 7 часов). Анализировали следующие показатели: средние значения систолического и диастолического АД в дневные (САДд, ДАДд) и ночные (САДн, ДАДн) часы, максимальное систолическое (САДм) и диастолическое (ДАДм) АД, временной гипертонический индекс систолического (САДвр) и диастолического (ДАДвр) АД, среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Все пациентки до включения в исследование не получали плановую антигипертензивную терапию. После обследования методом простой рандомизации назначали лозартан (Лозарел, «Сандоз») или рамиприл (Пирамил, Sandoz) в минимальной дозе с последующим ее повышением до максимальной. При неэффективности монотерапии к лечению добавляли препарат, содержащий комбинацию бисопролола 5 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом 6,25 мг (Лодоз, «Такеда»).
Контроль АД и самочувствие пациенток оценивали еженедельно, все лабораторные и инструментальные обследования осуществляли до лечения и через 12 недель на фоне антигипертензивной терапии.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). При непараметрическом распределении для сравнения результатов двух независимых групп использовали тест Манна – Уитни. Различие считали достоверным при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Через 12 недель наблюдения и коррекции АД до рекомендуемого уровня титрованием доз антигипертензивных препаратов оказалось, что в 1-й группе 8 человек (14%) получали монотерапию лозартаном (Лозарел, «Сандоз») в дозе 50–100 мг/сут и 49 пациенток (86%) – комбинированную антигипертензивную терапию – лозартан 100 мг/сут и Лодоз («Такеда») 1 табл/сут; во 2-й группе 7 (13%) из 52 пациенток получали рамиприл (Пирамил, «Сандоз») 2,5–10 мг/сут и 45 женщин (87%) – комбинацию рамиприла 10,0 мг/сут и лодоза 1 табл/сут.
Все пациентки, у которых целевой уровень АД был достигнут на фоне монотерапии лозартана или рамиприла, имели АГ 1-й степени. Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия показало, что до начала лечения и после 12 недель терапии ЭЗВД и ЭНВД у этих пациенток существенно не различались от физиологической нормы. Однако концентрация эндотелина-1 в сыворотке крови до начала антигипертензивной терапии по сравнению с референсными значениями была увеличена более чем в 3 раза (среднее значение эндотелина-1 в подгруппе у пациенток, принимающих лозартан, составило 0,806 фмоль/мл; среднее значение у женщин, принимающих рамиприл, – 0,859 фмоль/мл при норме до 0,260 фмоль/мл). Повторное исследование через 12 недель приема лозартана или рамиприла выявило тенденцию к снижению концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови (среднее значение в подгруппе у пациенток, принимающих лозартан, – 0,576 фмоль/мл; среднее значение у женщин, принимающих рамиприл, – 0,552 фмоль/мл, норма – до 0,260 фмоль/мл).
Такая динамика эндотелина-1 свидетельствует о том, что уже на ранних стадиях АГ имеется ЭД, которая может являться объективным маркером вовлечения в патологический процесс сосудистого эндотелия и одним из критериев эффективности антигипертензивной терапии. Вместе с тем ряд авторов указывает на то, что выработка эндотелина-1 тесно связана со степенью АГ. Так, отмечено, в частности, что повреждение сосудистого эндотелия на фоне АГ вначале приводит у части больных к повышению уровня эндотелина-1, наиболее выраженному при эндотелиальной дисфункции 3-й степени, при этом же сохраняется компенсаторная реакция в виде умеренного повышения концентрации оксида азота в сыворотке. У больных с эндотелиальной дисфункцией 4-й степени продукция и секреция эндотелина-1 существенно снижена и в меньшей степени затрагивает уровень NO, тем самым, по мнению авторов, указывая на истощение синтезирующей и секретирующей функции эндотелия сосудов, которое приводит к прогрессированию АГ [11]. Эти данные согласуются с результатами проведенного нами далее последующего анализа функционального состояния эндотелия в группах пациенток с АГ, которые получали комбинированную антигипертензивную терапию.
Антропометрические параметры и уровень половых гормонов в обеих группах были сопоставимы (табл. 1).
На момент включения в исследование средние величины всех параметров СМ АД у пациенток 1-й и 2-й групп свидетельствовали о наличии у них АГ 2-й степени и достоверных различий по данным СМ АД между группами выявлено не было. На фоне антигипертензивной терапии в обеих группах пациенток все показатели СМ АД нормализовались к концу периода наблюдения, т. е. через 12 недель от начала лечения (табл. 2).
Исследование ЭЗВД и ЭНВД выявило почти у половины обследованных (1-я группа – 27 человек (55%), 2-я группа – 19 человек (42%)) изменения, характерные для ЭД (рис. 1). После 12-недельной комбинированной антигипертензивной терапии в обеих группах пациенток произошло достоверное улучшение показателей ЭЗВД и ЭНВД (рис. 1–2). Так, в 1-й группе нормализация вазодилатирующей функции эндотелия отмечалась у 12 пациенток (44%) по ЭЗВД и у 10(37%) – по ЭНВД, во 2-й группе – у 6 женщин (32%) по ЭЗВД и ЭНВД.
На наш взгляд, важным подтверждением нормализующего влияния комбинированной антигипертензивной терапии на функцию эндотелия стала положительная динамика уровня эндотелина-1, который у всех пациенток на момент включения в исследование был повышен (рис. 3). Через 12 недель лечения в обеих группах наблюдалось достоверное снижение концентрации эндотелина-1, однако ни в одном случае она не достигла нормативных величин (рис. 3), что подтверждает, с одной стороны, адекватность выбранной стратегии лечения, с другой – необходимость ее длительного продолжения.
Положительное влияние комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибитор АПФ, сартан, β-блокатор и тиазидный диуретик, оправданно не только с точки зрения профилактики таких кардиоваскулярных заболеваний, как атеросклероз, сердечная недостаточность и сахарный диабет, в патогенезе которых участие ЭД абсолютно доказано, но и с точки зрения органопротективного влияния на сосудистый эндотелий как самостоятельную мишень при АГ [12–15]. Известно, что в патогенезе АГ нарушение сосудодвигательной функции эндотелия связано с дисбалансом вазоактивных веществ, характеризующимся увеличением продукции вазоконстрикторов [16]. Активация же ангиотензинпревращающего фермента, расположенного на поверхности эндотелиальной клетки, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза оксида азота и эндотелиального фактора гиперполяризации. Ангиотензин II способствует увеличению концентрации тканевого эндотелина-1 без увеличения его плазменного уровня, что происходит на этапе манифестации АГ [17]. На этапе же становления АГ, что имеет место у пациенток, включенных в наше исследование, концентрация эндотелина-1 в сыворотке крови уже повышена даже при АГ 1-й степени, когда еще отсутствуют изменения вазодилатирующей функции эндотелия.
Крайне важно, что под влиянием ингибиторов АПФ происходит активация эндотелиальной NAD(P)H-оксидазы, которая продуцирует свободные радикалы супероксидных анионов, инактивирующие, в свою очередь, сосудисто-протективную эндотелиальную систему NO. Продукция окислительных радикалов и повышение окислительного стресса, разрушающего синтетазу (NO), которая является ключевым ферментом, продуцирующим этот эндогенный фактор вазодилатации, является существенным механизмом, поддерживающим функционирование системы эндотелиальной синтетазы NO. Ингибиторы АПФ также способствуют повышению содержания брадикинина, который, в свою очередь, усиливает активность NO-синтетазы и поддерживает нормальное функционирование эндотелия. Таким образом, все ингибиторы АПФ, угнетая систему генерации свободных кислородных радикалов и повышая потенциал эндогенного NO, обладают свойствами антиоксидантов [18]. В основе протективного действия сартанов на артериальные сосуды лежит способность блокировать АТ1-рецепторы. Под влиянием сартанов тормозится рост и стимулируется апоптоз гипертрофированных гладкомышечных клеток и интимы сосудов, замедляется процесс фиброза. Параллельно наблюдается косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, в результате чего повышается образование вазодилататоров – NO и простациклина. Оксид азота играет важную роль в поддержании местного сосудистого гомеостаза, а восполнение его дефицита способствует восстановлению функции эндотелия. В конечном счете наблюдается увеличение просвета артериальных сосудов и повышение их эластических свойств [19].
Основываясь на результатах проведенного нами исследования, следует согласиться с существующим в настоящее время мнением, что у пациентов с ГБ вполне закономерно назначение двух- и трехкомпонентной терапии, влияющей на разные звенья патогенеза заболевания. Так, присоединение Лодоза – комбинированного низкодозового антигипертензивного препарата оправданно, в т. ч. с точки зрения влияния бисопролола на симпатический тонус, который, как известно в период перименопаузы у женщин имеет выраженную направленность в сторону гиперсимпатикотонии [20]. Кроме того, в перименопаузе вследствие гормональной перестройки организма происходит задержка жидкости, что проявляется появлением пастозности и периферических отеков. Назначение малых доз тиазидного диуретика способно нивелировать данный патологический процесс.
Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что комбинированная антигипертензивная терапия ингибитором АПФ и сартаном в сочетании с Лодозом явилась адекватной не только в плане снижения уровня АД до рекомендуемых значений, но и в плане достоверного улучшения функционального состояния сосудистого эндотелия, что может являться объективным критерием органопротективного эффекта данной комбинации лекарственных средств.
Выводы
1. У женщин с артериальной гипертонией 1–2-й степени в перименопаузе наблюдается ухудшение функционального состояния сосудистого эндотелия, которое проявляется достоверным повышением концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови уже на начальных этапах заболевания, на которых вазодилатирующая функция эндотелия не нарушена.
2. Монотерапия ингибитором АПФ (рамиприлом) или сартаном (лозартаном) возможна у пациенток с артериальной гипертонией 1-й степени, при которой отмечается не только нормализация АД, но и снижение уровня эндотелина-1.
3. У пациенток с артериальной гипертонией 2-й степени в перименопаузе адекватный уровень АД достигается комбинированной терапией ингибитором АПФ рамиприлом или сартаном (лозартаном) в сочетании с Лодозом.
4. Комбинированная терапия рамиприлом или лозартаном в сочетании с Лодозом у половины пациенток способствует уменьшению дисфункции эндотелия, что проявляется улучшением ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии (у половины больных), и достоверному снижению (у всех пациенток) концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови.
Литература
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006; 4: 45–50.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Гендерные различия кардиоваскулярной патологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(4): 101–104.
3. Posner B.М., Cupples L.A., Miller D.R. et al. Diet, menopause and serum cholesterollevels in women: the Framingham Study 1 // Am. Hear1 J. 1993; 125: 483–489.
4. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему // Consilium Мedicum. Экстравыпуск. 2002; 3–6.
5. Dablof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. LIEF study group. Cardiovascular morbility and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trialy against atenolol // Lancet 2002; 359: 995–1003.
6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии 2010; 3: 3–26.
7. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J Hypertension 2009; 27: 2121–2158.
8. Обновление Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии: анализ Европейского Общества Гипертензии // Артериальная гипертензия. 2010; 1: 4–42.
9. Марцевич С.Ю. Новости ежегодного конгресса по артериальной гипертензии. Берлин, июнь 2008: намечаются изменения в стратегии лечения // Рац. фармакотерапия в кардиологии. 2008; 3: 132–134.
10. Celermajer D. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis / D. Celermajer, E. Sorensen, M. Gooch et al. // Lancet 1992; 340: 1111–1115.
11. Горшунова Н.К., Мауер С.С. Эндотелиальная дисфункция и активность вазотонических эффектов при артериальной гипертонии на фоне старения // Фундаментальные исследования. 2009; 4: 48–49.
12. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертензии и других факторах риска развития атеросклероза // Тер. архив. 1997; 9: 80–83.
13. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология 1998; 9: 68-78.
14. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология 2001; 5: 100-104.
15. Фомин В.В. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и защита органов-мишеней: роль лозартана // Consilium medicum 2009; 10(11): 14-16.
16. Sowers J.R. Hypertension, angiotensin II, and oxidative stress. // N. Engl. J. Med. 2002; 36: 1999-2001.
17. Moreau Р. et al. Angiotensin II increases tissue endothelin and induces vascular
hypertrophy. // Circulation 1997; 96: 1593-1597.
18. Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в превентивной терапии пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений // Справочник поликлинического врача 2009; 4: 15-18.
19. Стуров Н.В. Органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) // Справочник поликлинического врача 2009; 8: 31-34.
20. Стрюк Р.И., Голикова А.А., Брыткова Я.В., Абдуразакова А.М. Вегетативный статус у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузе // Кардиология. 2012. Т. 52. №7. С. 36–41.
