М.В. КУЗНЕЦОВА, к.м.н., Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России
В статье представлен анализ эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии.
Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (по некоторым данным, каждый четвертый житель нашей планеты от 15 до 64 лет страдает от повышенного артериального давления), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска в развитии основных сердечно-сосудистых осложнений -- инфарктов и инсультов, приводящих к длительной потере трудоспособности, инвалидности и летальному исходу (рис. 1). Согласно статистике, в среднем возрасте (50--59 лет) гипертоники умирают от заболеваний сердца и сосудов в 2--3 раза чаще, чем больные с нормальным давлением. Если же они курят или страдают избыточным весом, то смертность возрастает более чем в 6 раз. По данным НИИ неврологии РАМН, у 78,2% больных, перенесших инсульт, ранее наблюдалось стойкое повышенное артериального давления (рис. 2).
По материалам обследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», осведомленность больных АГ о наличии у них заболевания составляет 83,9--87,1%. Принимают гипотензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов. В то же время снижение систолического АД даже на 2 мм рт. ст. связано с уменьшением смертности от ишемической болезни сердца на 7% и от мозгового инсульта -- на 10%.
Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний связано с нарастанием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Хроническая активация РААС проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного пептида -- ангиотензина II. Ангиотензин воздействует на рецепторы 1 и 2 типов. Большинство влияний, связанных с активацией РААС, функциональных и структурных изменений в сердце, сосудах и почках обусловлено влиянием ангиотензина II на ангиотензин-1-рецепторы (рис. 3, 4).
Блокаторы рецепторов ангиотензина II -- один из современных классов антигипертензивных препаратов. Первые их представители были синтезированы в начале 90-х гг. XX столетия и к настоящему времени заняли прочные позиции в рекомендациях по лечению АГ (рис. 5). Одним из представителей этой группы является кандесартан. Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана, по всей вероятности, связана с особенностями связывания кандесартана с рецепторами ангиотензина II. В отличие от других молекул сартанов (лозартана, валсартана) кандесартан имеет наибольшее количество точек связывания с АТ1-рецептором. Кандесартан конкурентно взаимодействует с АТ1-рецептором и медленно диссоциирует из связи с рецептором. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, в отличие от лозартана и эпросартана, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.
Исследование в условиях in vitro показали, что сродство кандесартана к рецептору в 80 раз выше, чем у лозартана, и в 10 раз выше, чем у активного метаболита лозартана EXP 3174.
В Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии сказано, что: «Оптимальным является 24-часовая активность препарата при однократном приеме. При этом к концу 24-часового интервала активность препарата не должна быть ниже 50% от максимальной».
«Более предпочтительны препараты с длительностью действия, превышающей 24 часа, поскольку многие пациенты непреднамеренно пропускают прием по крайней мере 1 дозы препарата в неделю».
Длительный антигипертензивный эффект кандесартана продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании Y. Lacourciere, в котором оценивалась антигипертензивная эффективность и безопасность кандесартана и лозартана у 268 пациентов с эссенциальной АГ легкой и средней степени. В ходе эксперимента пациенты были разделены на три группы сравнения, получавшие 8--16 мг/сут кандесартана, 50--100 мг/сут лозартана и плацебо в течение 8 нед. наблюдения. АД оценивалось через каждые 36 и 48 ч после приема последней дозы препарата. В ходе исследования были сделаны выводы, что через 8 нед. терапии снижение систолического и диастолического АД в группе кандесартана (16 мг) почти в 2 раза превышало снижение этих показателей в группе лозартана (100 мг). Кандесартан в дозе 16 мг вызывал более выраженное снижение АД в течение 23-го и 24-го часа после приема дозы, чем лозартан в дозе 100 мг. В случае пропущенной дозы кандесартан проявлял антигипертензивный эффект не менее 36 ч.
В двойном слепом исследовании CANDLE также сравнивали эффективность и переносимость кандесартана и лозартана. Было включено 334 больных с АГ с диастолическим АД (ДАД) 94--114 мм рт.ст. В течение 8 нед. пациенты получали кандесартан в дозе 8--16 мг в сутки, лозартан 50 мг или плацебо. В результате исследования кандесартан по гипотензивному эффекту превосходил лозартан (3,7 мм рт. ст.). Доля больных, у которых ДАД нормализовалось или снизилось, у кандесартана на 64% выше, чем у лозартана, побочные эффекты у кандесартана -- в 1,9% случаев, у лозартана -- в 6,5% случаев.
Специалистами FDA были подготовлены соответствующие отчеты об оценке четырех первых антагонистов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана). С учетом этих данных было проведено исследование зависимости гипотензивного эффекта указанных препаратов от их дозы. В это исследование были включены доступные данные из всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с параллельными группами, в которых участвовали взрослые пациенты мужского и женского пола с преимущественно диастолической артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести (рис. 6).
Это исследование показало, что по сравнению с валсартаном кандесартан значительно эффективнее снижает ДАД. Кроме этого, полученные данные подтверждают результаты предыдущих прямых сравнений препаратов, которые показали, что кандесартан в рекомендованных дозах оказывает более выраженное гипотензивное действие, чем лозартан. Следовательно, антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го типа отличаются по эффективности друг от друга. Учитывая насколько важно достижение и поддержание нормального артериального давления, эти различия следует принимать во внимание при выборе препаратов данного класса для пациентов с артериальной гипертензией.
У многих больных применение ряда групп гипотензивных препаратов ограничивается за счет возникновения побочных эффектов, особенно сухого кашля при приеме ингибиторов АПФ. Например, в исследовании STOP-Hypertension-2 около 30% больных сообщили о развитии кашля как о побочном эффекте применения ингибиторов АПФ (рис. 7).
В данном сравнительном рандомизированном двойном слепом исследовании проводили оценку эффективности и переносимости терапии кандесартаном в дозах 8--16 мг и амлодипином в дозах 5--10 мг у пациентов с легкой и умеренной степенью АГ (рис. 8). Препараты показали сопоставимую эффективность, однако в группе амлодипина отмечалось статистически значимое большее количество побочных эффектов (преимущественно периферические отеки голеней) и достоверно больше пациентов должны были отменить терапию из-за развития побочных эффектов (6%) по сравнению с пациентами на терапии кандесартаном (1%).
При анализе Шведского регистра пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 2000--2009 гг. (n = 5139) по оценке влияния кандесартана и лозартана на общую смертность через год применения препаратов было установлено, что выживаемость пациентов, принимавших кандесартан (n = 2 639), составляла 90%, в то же время, как в группе принимавших лозартан (n = 2 500), -- 83%. Пятилетняя выживаемость составила 61% в группе кандесартана и 44% -- в группе лозартана (p < 0,001). Таким образом, кандесартан продемонстрировал лучшую выживаемость у пациентов ХСН.
В рандомизированном двойном слепом исследовании SCOPE участвовали 4 937 пожилых людей с АГ, которые наблюдались в течение 3--5 лет. Включались мужчины и женщины в возрасте 70--89 лет, получавшие либо не получавшие антигипертензивную терапию.
Предшествующая антигипертензивная терапия сводилась к гидрохлортиазиду в дозе 12,5 мг в сутки, САД 160--179 мм рт. ст. и/или ДАД 90--99 мм рт. ст. Исследование проводилось в 527 центрах в 15 странах мира. Проводилось сравнение группы кандесартана и контрольной группы, в которой пациенты получали антигипертензивную терапию. В результате исследования получили: существенное снижение АД в обеих группах, незначимое снижение комбинированного показателя сердечно-сосудистой смертности, частоты развития несмертельного инсульта и несмертельного инфаркта миокарда на 11% в группе кандесартана (p = 0,19), незначимое снижение риска любого инсульта на 24% в группе кандесартана, значимое снижение риска несмертельного инсульта в группе кандесартана, значимое снижение риска смертельного и несмертельного инсульта на 42% у пациентов с изолированной систолической АГ в группе кандесартана (рис. 9).
Таким образом, кандесартан имеет ряд фармакокинетических особенностей. Прочность связывания кандесартана с АТ1-рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними, по всей видимости, можно объяснить выраженное и длительное антигипертензивное действие в течение 36 ч, даже в случае пропущенной дозы. Благодаря ряду исследований доказано несомненное преимущество кандесартана в сравнении с препаратами других групп в плане развития побочных эффектов, наряду с сохранением стойкого гипотензивного эффекта и снижением риска такого грозного сосудистого осложнения, как инсульт.
Литература
1. Рекомендации ЕSH/ESC 2013 года по лечению артериальной гипертензии.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии, 2012, 3: 5-26.
3. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач, 2009, 12: 39-42.
4. Леонова М.В., Системные гипертензии,2010, 2.
5. Белоусов Ю.Б., Шляхто Е.В., Качественная клиническая практика, 2004; 1: 1–26.
6. Lewington S, Clarke R, Qizibash N et al. Lancet, 2002, 360: 1903-1913.
7. Vauquelin G, Fierens FLP, Verhelijen I et al. JRAAS, 2001, 2(1): 24-31.
8. Linger T. Blood Pressure, 2000, 9: Suppl 1:14-18.
9. Van Liefde L et al. Molecular and Endocrinology, 2009; 302:237-243.
10. Y. Lacourcier et al. Am J Hypertebs, 1999, 12: 1181-1187.
11. Maria Eklind-Cervenka. JAMA, 2011, 305(2): 175-182.
12. Elmfeldt et al, Blood press., 2002, 11: 293-301.
13. Himmelmann A. Blood Pressure, 2001, 10: 43-51; Arakawa K, et al. Rinso Iyaki 1996; 12(12): 2613-61.
14. Imbs J-L, et al. Int J Clin Pract, 2005, 59: 78–84.
15. Lithell H, et al. J Hypertens, 2003, 21: 875–886.
Источник: Медицинский совет, № 12, 2015
