А.Г. ЕВДОКИМОВА, д.м.н., профессор, В.В. ЕВДОКИМОВ, к.м.н., доцент, А.В. СМЕТАНИН, аспирант, К.И. ТЕБЛОЕВ, д.м.н., профессор
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России
Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной смертности и инвалидизации. Так, в России смертность от болезней системы кровообращения составляет 56,5% в общей структуре летальности, и около половины случаев приходится на смертность от ИБС [1]. До настоящего времени нитраты широко применяются в кардиологии, однако целесообразность и безопасность их назначения является предметом дискуссий. Наиболее частую клиническую форму ИБС представляет стабильная стенокардия, при которой нитраты включены в базисную терапию.
В настоящее время основным направлением в лечении ИБС является улучшение качества жизни больных, подразумевающее уменьшение числа приступов и оптимизацию прогноза — уменьшение прогрессирования атеросклероза и снижение риска внезапной коронарной смерти. В терапии ИБС традиционно используется восемь групп лекарственных средств: нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы Ca-каналов, селективные ингибиторы K+-каналов, антиагреганты, цитопротекторы, статины, иАПФ [1].
Из всех лекарственных средств наиболее выраженный и продолжительный эффект оказывают нитраты, нитроглицерин до сих пор считается эталонным средством для купирования стенокардии. Антиангинальная эффективность β-адреноблокаторов и блокаторов Ca-каналов сопоставима с эффективностью нитратов, однако в большинстве случаев терапия этими препаратами требует дополнительного назначения нитратов. Помимо того, нитраты, в отличие от БАБ и АК, не обладают никаким другим действием, кроме антиангинального. Следует также отметить, что у 40% пациентов после хирургических вмешательств на коронарных артериях на определенном этапе также требуется прием нитратов. В настоящее время большинство российских пациентов со стенокардией в качестве антиишемических препаратов получают именно нитраты: в исследовании «ПОРА» (2008) — 81,6% пациентов и в исследовании «ПЕРСПЕКТИВА» (2010) — 53,3% [1--3].
Нитраты являются очень широко используемой группой препаратов, клинический опыт их применения составляет уже более 120 лет. Их история началась с 1846 г., когда A. Sobrero впервые синтезировал нитроглицерин. Затем в 1879 г. было проведено исследование W. Murrel, на основании которого он стал применяться в клинической практике. В 1925 г. L. Vaquez впервые использовал нитроглицерин в виде желатиновых капсул, вначале для купирования болевых приступов, а затем с 1939 г. и для их профилактики. Следующим шагом был синтез в 40-х гг. изосорбид динитрата, который нашел успешное применение в 60-х гг. прошлого века. И наконец, в 80-х гг. прошлого века в клиническую практику был внедрен изосорбид мононитрат [4].
Точкой приложения нитратов является сосудистая стенка. Нитраты являются периферическими вазодилататорами и расширяют прежде всего венозные сосуды — висцеральные вены и вены нижних конечностей, в которых депонируется кровь и тем самым снижается преднагрузка на миокард.
Каков же механизм их действия? Каким образом они влияют на кровеносные сосуды? Достижения патофизиологии позволяют понять механизм их действия. До середины прошлого века эндотелий сосудов считался абсолютно интактным, и только потом было обнаружено, что это метаболически активный барьер, обладающий огромным количеством биологических функций. Он участвует в процессах регуляции сосудистого тонуса, адгезии и агрегации тромбоцитов и коагуляции, регуляции роста и пролиферации гладкомышечных клеток.
За открытие эндотелий-расслабляющего фактора (ЭРФ) R. Furchgoff, L. Ignarro и F. Murad в 1998 г. были удостоены Нобелевской премии. По своей структуре ЭРФ идентифицирован как оксид азота (NO).
Образуется оксид азота из аминокислоты аргинина под действием фермента NO-синтазы путем окисления его гуанидиновой группы с образованием другой аминокислоты — цитруллина. Фермент назван синтазой, потому что для его действия не требуется энергия АТФ (рис. 1) [5].
Кроме L-аргинина, в качестве субстрата могут использоваться аспарагин, гомоаргинин, метиловый эфир аспарагина, гуанидилотиолы.
Фермент NO-синтаза представляет собой гомодимер, т. е. состоит из двух одинаковых субъединиц. Каждая из субъединиц является аминокислотной последовательностью, к которой присоединяются различные кофакторы, определяющие каталитические свойства фермента. Фермент активен только при наличии двух субъединиц.
Существует несколько изоформ NO-синтазы — несколько различающихся аминокислотными последовательностями и локализацией — эндотелиальная синтаза eNOS, нейрональная nNOS и макрофагальная iNOS. Первые две синтазы существуют постоянно и являются конститутивными, третья выделяется в ответ на воздействия (цитокины, липополисахариды) и является индуцибельной. Нейрональная и макрофагальная NO-синтазы находятся в цитозоле, в то время как эндотелиальная NO-синтаза обычно связана с клеточными мембранами.
Если при работе первых двух изоформ выделяется физиологическое количество NO, то при активации третьей изоформы NO синтезируется в огромных количествах (в 100—1 000 раз больших), токсичных для клеток.
Каждая из этих изоформ выполняет уникальную функцию: нейрональная синтаза участвует в клеточной передаче сигнала, макрофагальная — в иммунной защите организма, а эндотелиальная — в вазодилатации.
Интактный эндотелий отличает постоянная базальная выработка NO. Выделяется он и при воздействии различных биологически активных веществ: серотонина, тромбоксанов, катехоламинов. Он имеет крайне малый период полужизни и очень быстро инактивируется, проникая в тромбоциты, супероксидными и бисупероксидными радикалами, а также при диффузии в эритроциты гемоглобином. Именно поэтому при атеросклеротическом поражении участка артерии дефицит NO не могут восполнить соседние участки. NO путем диффузии проникает в гладкомышечные клетки сосудов и там активирует растворимую гуанилатциклазу, в результате чего образуется цГМФ, что ведет к снижению содержания цитозольного Ca2+ и в конечном итоге к релаксации гладкомышечной клетки. Снижение Ca2+ в тромбоцитах ведет к снижению их активности — «успокоению» [6].
У здоровых людей адгезия и агрегация тромбоцитов вызывают синтез NO эндотелиальными клетками в ответ на выделяющиеся АДФ и АТФ. Вследствие этого сосуд расширяется и происходит инактивация тромбоцитов и ограничение роста тромба.
Снижение биодоступности NO может происходить как при снижении синтеза, так и при повышении его потребления (ЭРФпатия потребления). Основными субстратами являются воспалительный и атреосклеротический процессы в сосудах.
Различные факторы риска снижают продукцию NO; к ним относится артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение и другие, менее изученные [6].
В процессе метаболизма нитратов в организме образуется тот же NO, абсолютно идентичный ЭРФ. В некоторых случаях он отщепляется спонтанно, в то время как метаболизм органических нитратов (глицерил тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) выглядит намного сложнее. Вначале нитраты проходят через печень, в результате чего образуется динитрат (NO2). Затем образуется нитрозотиол (R-SNO), в дальнейшем превращении которого при участии глутатион-S-трансфераз и цитохрома-Р450 кофакторами служат сульфгидрильные группы, в результате чего отщепляется собственно NO, а сероводородные радикалы окисляются до дисульфидов. В роли донаторов SH-групп могут выступать, например, молекулы метионина и L-ацетилцистеина (рис. 2) [7].
С момента образования NO никакой разницы в действии с ЭРФ нет. Но в отличие от ЭРФ нитраты действуют и на эндотелий в поврежденных участках, но при этом оказывают свое действие на сосуды относительно крупного калибра, больше 200 мкм, т. к. более мелкие не могут их метаболизировать, хотя их эндотелий может синтезировать ЭРФ из L-аргинина [8].
В больших дозах нитраты действуют не только на сосуды объема, но и на сосуды сопротивления, т. е. артерии, расширяя также и коронарные артерии и не вызывая эффекта обкрадывания. Таким образом, снижается не только преднагрузка на миокард, но и постнагрузка. При этом снижается интрамиокардиальное давление, происходит перераспределение коронарного кровотока с его перераспределением в трансмуральные сосуды. Улучшается кровоток в интрамуральных и субэндокардиальных областях в диастолу и перераспределяется к ишемизированным участкам, повышается парциальное давление кислорода. Ограничивается ишемический очаг и уменьшается зона дискинезии миокарда. Исходя из этого, нитраты влияют и на течение заболевания, поскольку, предупреждая транзиторные ишемические эпизоды, они уменьшают оглушенность миокарда и увеличивают его сократимость [9].
Таким образом, антиишемический эффект нитратов сочетает возмещение NO (поэтому терапия нитратами может рассматриваться как заместительная), а также артериальную и венозную вазодилатацию, т. е. снижение пред- и постнагрузок. Механизмы их действия можно свести к следующему:
1. Снижение потребления миокардом кислорода (снижение пред- и постнагрузок).
2. Перераспределение миокардиального кровотока с улучшением кровоснабжения субэндокардиальных и интрамуральных участков и снятие ишемической контрактуры.
3. Частичное возмещение ЭРФ.
4. Улучшение реологических свойств крови (улучшение подвижности эритроцитов, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов).
Все вышеперечисленные свойства позволяют с успехом использовать нитраты в лечении ИБС, профилактике и купировании приступов стенокардии, повышая качество жизни пациентов.
Нитраты классифицируют по химической структуре, лекарственной форме и продолжительности действия. В настоящее время используются препараты на основании трех действующих веществ — глицерил тринитрата (нитроглицерин), изосорбид динитрата и изосорбид мононитрата.
По сравнению с нитроглицерином побочные эффекты изосорбид динитрата меньше выражены: головная боль, обмороки и толерантность к нему развиваются медленнее. Это связано с тем, что в результате его трансформации образуется два метаболита: длительно действующий ИС-5-МН (70%) и короткоживущий изосорбид-2-мононитрат (20%).
При этом в последнее время все чаще отдается предпочтение препаратам третьей группы. Изосорбид мононитрат является естественным метаболитом динитрата и не проходит через печень. Вследствие этого его биодоступность достигает 100% при большей продолжительности действия. Период его полувыведения в 8 раз больше, чем у обычного изосорбид динитрата. Относительная биодоступность пролонгированной формы изосорбид динитрата при приеме внутрь составляет более 80% (инструкция по медицинскому применению препарата; Кардикет — единственный зарегистрированный в РФ пролонгированный динитрат по данным Государственного реестра лекарственных средств). Кроме того, препараты этой группы обладают линейной зависимостью «доза -- эффект» и в меньшей степени стимулируют симпато-адреналовую систему. К изосорбид мононитрату медленнее, чем к другим нитратам, развивается толерантность [10].
Необходимость приема ретардированных форм нитратов в современной клинической практике очевидна, применение этих препаратов позволяет контролировать состояние пациентов и избегать побочных эффектов, а тенденция к их замещению другими препаратами неправомочна, т. к. ни на поликлиническом, ни на госпитальном этапах другие антиангинальные препараты не дают столь быстрый и выраженный положительный эффект [4].
Способность нитратов проникать через слизистые оболочки и кожу позволяет успешно использовать их в различных лекарственных формах, включая таблетки, капсулы, спреи, капсулы, мази и пластыри.
Классификация нитратов по длительности действия:
• короткодействующие (до 1 ч),
• пролонгированные (от 1 до 6 ч),
• значительно пролонгированные (до 24 ч).
Развитие толерантности к нитратам
Под толерантностью к лекарственному препарату понимается такое состояние, когда при длительном лечении отсутствует или ослабевает его терапевтический эффект. Это весьма распространенное явление – так, давно известна толерантность к барбитуратам, некоторым анальгетикам, слабительным, алкоголю.
Еще в 1888 г. D. Stewart опубликовал статью, в которой сообщалось, что длительный прием нитроглицерина привел к ситуации, когда для достижения его эффекта требовалось многократное повышение дозы. В то же время было замечено, что у рабочих динамитных производств, находящихся в контакте с нитроглицерином, головная боль со временем проходит, а у работников фармацевтики, также контактирующих с нитратами, головные боли возобновляются после выходных («болевой синдром понедельника»).
Вопрос толерантности стал особенно актуален в последнее время, когда стали пользоваться популярностью пролонгированные нитраты, длительно поддерживающие свою концентрацию в крови. Толерантность прямо пропорциональна концентрации препарата в крови, а чем она более постоянна, тем выше риск развития. Так, при применении нитроглицерина в виде аппликаций толерантность может развиваться уже к концу первых суток наблюдения, а при длительной непрерывной внутривенной инфузии — в течение нескольких часов.
По данным разных авторов, толерантность при регулярном приеме препаратов развивается в 60--75% случаев, при этом полное отсутствие эффекта возникает в 10--15% наблюдений [11]. От толерантности следует отличать ситуации, которые повышают работу миокарда и, соответственно, требуют большего количества нитрата, например эмоциональный стресс, расширение двигательного режима у выздоравливающих больных, повышение вязкости крови вследствие гиперфибриногенемии, повышения агрегационной функции тромбоцитов. На практике такие ситуации встречаются значительно чаще, чем собственно толерантность.
Длительный прием нитратов не всегда приводит к развитию толерантности. Во-первых, нередко они при длительном приеме утрачивают способность улучшать толерантность больных к физической нагрузке, но продолжают оказывать антиангинальное действие.
Во-вторых, для развития толерантности пациент должен получать нитраты длительно, в течение нескольких недель, тогда как большинство исследований продолжаются не более 7–14 дней.
В третьих, привыкание к антиишемическим эффектам нитратов часто проявляется не столько их ослаблением, сколько уменьшением продолжительности действия. Обнаружить это можно, если у пациентов на фоне приема нитратов провести в течение суток несколько проб с физической нагрузкой, на что не так легко получить согласие пациентов.
М. Bassan с помощью многократных проб на тредмил-тесте изучал антиангинальный эффект ИСДН. При этом каждому из 8 пациентов назначалась оптимальная доза препарата, т. е. такая доза, которая через час приема увеличивала продолжительность тредмил-теста на 2 мин. Индивидуально подобранная доза ИСДН назначалась в течение не менее 2 нед., после чего пациенты в течение двух дней по 8 раз проходили тредмил-тест — первый день на фоне приема ИСДН, второй день — на фоне приема плацебо. Было получено, что после приема первой дозы ИСДН продолжительность нагрузки до появления болей увеличивалась на 200 с, после второй дозы — на 150 с, после приема третьей дозы — всего на 70 с. Следовательно, антиангинальный эффект ослабевал с каждой последующей дозой, принятой в течение суток. В целом после двухнедельной терапии 3-кратный прием препарата обеспечивал антиангинальный эффект в течение не более 6 ч.
Как уже было сказано ранее, для избежания толерантности необходим прерывистый прием препарата, когда в течение суток создаются промежутки, во время которых он отсутствует в крови и чувствительность к эффектам нитрата восстанавливается спонтанно. У больных стабильной стенокардией напряжения I--II ФК это вполне возможно, т. к. развитие у таких пациентов приступов предсказуемо и возникает обычно в определенные часы при определенной физической активности. При этом длина такого периода должна составлять не менее 10 ч. При стенокардии III ФК следует назначать пролонгированные нитраты 12 раза в день или короткие 34 раза. При IV ФК, когда возможны ночные приступы, назначаются нитраты значительной продолжительности действия 2–3 раза в сутки. Кроме того, у больных с тяжелой стенокардией нитраты назначаются, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, поэтому в их назначении можно делать перерывы [12]. Толерантности можно также избежать, назначая пролонгированные нитропрепараты с замедленным высвобождением.
Толерантность может быть как избирательной (к одному препарату), так и перекрестной (ко всем органическим нитратам).
Чаще всего причиной развития толерантности является рефрактерность эндотелия, вызванная истощением запасов донаторов SH-групп, служащих посредниками в синтезе NO из органических нитратов. Толерантность по такому механизму принято считать истинной, или сосудистой. В клетках основным донатором SH-групп, необходимых для высвобождения азота из молекул органических нитратов, является цистеин. Цистеин и некоторые другие донаторы сульфгидрильных групп повышают чувствительность гладкомышечных клеток к действию нитроглицерина и в меньшей степени нитропруссида натрия. Эти и другие данные позволили P. Needleman и E. Johnson в 1973 г. связать развитие толерантности к нитратам с быстрым истощением «цистеинового пула» в гладкомышечных клетках.
Другая гипотеза связывает ослабление эффектов нитратов с понижением чувствительности гуанилатциклазы — фермента, опосредующего действие NO на содержание ионов Са2+ в цитозоле гладкомышечных клеток и в конечном счете на деятельность сократительных элементов этих клеток. В различных опытах продемонстрировано, что при развитии толерантности к нитратам в миоцитах сосудистой стенки уменьшается содержание цГМФ, образующегося под влиянием гуанилатциклазы, в ответ на введение нитроглицерина.
Кроме того, у пациентов на фоне длительного приема нитратов цГМФ быстрее разрушается под действием внутриклеточной фосфодиэстеразы, активность которой повышается при развитии толерантности.
Также уменьшение эффективности нитратов может быть следствием активации у таких пациентов симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и их физиологического антагонизма с нитратами (псевдотолерантность). Вазоконстрикция в этом случае обусловлена увеличением концентрации ангиотензина II, развитием эндотелиальной дисфункции, оксидативным стрессом и увеличением выработки эндотелина-1. Соответственно, эффективными препаратами для устранения толерантности становятся иАПФ, что и было подтверждено результатами проведенных клинических исследований [3].
Еще одной возможной причиной развития толерантности является повышение объема плазмы. Повышение объема плазмы — закономерный эффект при длительной терапии нитратами. Рассматривалась роль диуретиков в устранении толерантности при совместном назначении с нитратами, однако эта гипотеза обнадеживающих результатов не получила [8]. И наконец, толерантность может быть обусловлена увеличением активных радикалов, в частности супероксид-аниона и пероксинитрита, при длительной терапии нитратами. Считается, что в первую очередь ангиотензин II способствует их выбросу. Активные радикалы блокируют гуанилатциклазу, что приводит к нарушению синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), и, таким образом, возникает дисфункция эндотелия. Поэтому SH-содержащие иАПФ (каптоприл, зофеноприл) препараты с доказанными антиоксидантными свойствами -- способны предотвращать развитие толерантности по этому механизму.
Итак, механизмы развития толерантности на сегодняшний день можно свести к следующему:
• истощение SH-групп;
• понижение чувствительности гуанилатциклазы;
• быстрое разрушение цГМФ;
• компенсаторное повышение активности САС и РААС и повышение концентраций различных вазоконстрикторов: эндотелина-1, ренина, ангиотензина II, катехоламинов, тромбоксана;
• повышение объема плазмы;
• оксидативный стресс (повышение концентрации супероксидного радикала);
• нарушение альдегиддегидрогеназы.
Для профилактики развития толерантности к нитратам рекомендуется использовать ретардированные формы мононитратов в сочетании с SH-cодержащими иАПФ, что позволяет добиться выраженного клинического эффекта и минимизировать риск развития лекарственно-обусловленных осложнений [10].
Нитраты можно комбинировать со многими антиангинальными и антиишемическими препаратами (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, миокардиальные цитопротекторы) (рис. 3).
Нитраты широко применяются в мировой практике. Так, в составе комбинированной терапии у больных ИБС в России нитраты применяются в 87,3% случаев, в США — в 61% [2].
Следует отметить, что по-прежнему в практическом здравоохранении применяют аэрозольные формы нитратов, в частности Изокет спрей (изосорбида динитрат), для купирования приступов стенокардии или для их профилактики перед вызываемой физической нагрузкой, при острой левожелудочковой недостаточности, инфаркте миокарда и в постинфарктном периоде. Их назначение имеет свои преимущества:
• при нанесении на слизистую оболочку полости рта препарат быстро всасывается и начинает действовать через 13 мин (согласно инструкции), при этом орошается большая площадь, отмечается хорошая абсорбция и высокая биодоступность по сравнению с таблетированным нитроглицерином;
• возможно применять более точное дозирование;
• эффективность спрея не зависит от сухости слизистой оболочки полости рта;
• эффект препарата длится 90-120 мин.
Таким образом, наличие выраженного и быстрого антиангинального и антиишемического эффектов позволяет широко применять Изокет спрей для купирования приступов и профилактики развития стенокардии.
Литература
1. Национальные клинические рекомендации ВНОК. М., 2010.
2. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Кожина Н.А. Применение нитратов в лечении больных ИБС. Медицинский совет, 2014, 8: 12-16.
3. Лупанов В.П. Применение нитратов у больных хронической ИБС. Медицинский совет, 2011, 1-2: 25-29.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Применение нитратов при ИБС. Кардиология. 2006, 1: 83.
5. Карпов Р.С., Дудко В.А.. Кляшев С.М. Сердце -- легкие. Томск, 2004: 605.
6. Napoli C, Ignarro U. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide. 2006, 15(4): 265-279.
7. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М., 2001.
8. Мазур Н.А. Клиническая фармакология нитратов и их эффективность. Кардиология, 2006, 8: 55-62.
9. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ИБС, осложненной хронической недостаточностью, и возможности ее коррекции изосорбид-5-мононитратом. Кардиология. 2005, 3: 29-32.
10. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В. и др. Оптимизация лечения ИБС и АГ. Consilium medicum (Кардиология). 2011, 13(5): 57-61.
11. Марцевич С.Ю. Современные принципы медикаментозной терапии больных ИБС. Кардиоваск. терапия и профилактика, 2008, 7(3): 101-106.
12. Horovitz JD. Tolerance induction during Therapi with long-acting nitrates:how intensive is the «Collateral demadge»? Сardiovasc drugs Ther., 2004, 18(1): 11-12.
Источник: Медицинский совет, № 2, 2015
