Его последствия лидируют в статистике причин смертности в мире, опережая новообразования, инфекции и травмы. Особое коварство заболевания в том, что на протяжении десятилетий оно протекает бессимптомно, не причиняя человеку дискомфорта и не заставляя его обратиться к врачу.
Откуда берутся бляшки?
Причина развития атеросклероза – отложение холестерина (ХС) и некоторых других липидов в стенке кровеносных сосудов. Чтобы понять механизм этого процесса и принципы действия липидснижающих препаратов, необходимо знать строение и функции липопротеидов. Это «транспортная форма» жиров в организме – сферические частицы, в которых гидрофобные липиды «упакованы» в гидрофильные белки.
Хиломикроны – самые крупные и наименее плотные липопротеиды с наивысшим содержанием триглицеридов (ТГ), которые присутствуют в плазме 3–6 ч после употребления жирной пищи и полностью исчезают через 10–12 ч голодания. Они синтезируются в клетках кишечного эпителия из жирных кислот, моноглицеридов и холестерина, образованных при гидролизе жиров пищи. Представляют собой триглицериды и эфиры холестерина, «упакованные» в апопротеин В48. Из энтероцитов они попадают в лимфатические капилляры и через большой грудной проток – в кровь. Расщепление хиломикронов происходит в эндотелии капилляров жировой ткани, скелетных мышц, миокарда и молочной железы – органов, синтезирующих специальный фермент липопротеидлипазу. Этот фермент высвобождает жирные кислоты, усваиваемые окружающей тканью. Остаточные компоненты хиломикронов, содержащие триглицериды, эфиры холестерина и апопротеины быстро (за несколько минут) поглощаются из кровотока печенью с предварительным расщеплением.
Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – крупные сферические частицы, которые состоят из триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина в оболочке из апопротеина B100. Они образуются в печени из поступивших с кровью или синтезированных на месте жирных кислот и холестерина. После синтеза ЛПОНП «созревают» в печени и кровотоке путем встраивания небольшого количества апопротеинов С и Е. Дальнейшая их судьба схожа с хиломикронами – вырабатывающие липопротеидлипазу ткани «забирают» из них триглицериды, расщепленные до жирных кислот.
Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) представляют собой ЛПОНП, обедненные в тканях триглицеридами. Они высвобождаются из эндотелия и достаточно быстро возвращаются в печень (в плазме часто вообще не определяются). Там 40–60% из них идут в повторный метаболизм, а остальные полностью очищаются от триглицеридов, апопротеинов С и Е.
Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – это ЛППП, прошедшие упомянутый процесс «очистки». Состоят преимущественно из неэстерифицированного холестерина и апопротеина B100. При отсутствии гипертриглицеридемии ЛПНП являются вместилищем примерно 70% холестерина плазмы крови и основным средством его доставки к нуждающимся тканям. Эта фракция липопротеидов циркулирует достаточно долго – 1–2 суток, поэтому их концентрация выше, чем ЛПОНП и тем более ЛППП. Содержание ЛПНП в плазме регулируется печенью, однако этот процесс чувствителен ко многим факторам и требует времени. При неблагоприятных условиях часть из них подвергается окислению, становясь атерогенными (окисленные ЛПНП захватываются макрофагами артериальных стенок, что приводит к образованию ксантомных клеток – предшественников атеросклеротической бляшки). Поэтому холестерин ЛПНП часто называют «плохим».
Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – небольшие частицы, которые синтезируются в печени и кишечнике. Их незрелые дисковидные формы состоят преимущественно из фосфолипидов и апопротеина А1. Циркулируя в крови, ЛПВП буквально собирают из клеток организма излишки холестерина, принимая сферическую форму. Часть его они отдают другим липопротеидам и синтезирующим стероиды органам, а остальной транспортируют на утилизацию в печень, из-за чего холестерин ЛПНП называют «хорошим». Кроме того, ЛПВП встраивают в себя аполипопротеины С и Е и при «встрече» в плазме снабжают ими ЛПОНП, способствуя созреванию и утилизации последних.
Гиперлипидемии бывают разные
Нарушения каких-либо стадий обмена липидов приводят к изменениям концентраций одной или нескольких фракций ЛП. Наибольшее клиническое значение имеет повышение общего содержания липидов (особенно холестерина и триглицеридов) и ЛП низких плотностей в плазме крови – гиперлипидемия или гиперлипопротеидемия. Причины ее могут быть наследственными (тогда речь идет о первичных гиперлипидемиях) или приобретенными (вторичные гиперлипидемии). В ряде случаев происхождение этого состояния установить не удается (идиопатическая гиперлипидемия).
К вторичному повышению уровня липидов крови могут приводить сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз, избыток глюкокортикоидов, холестаз, алкоголизм и прием пероральных контрацептивов. Лечение в таких случаях заключается в коррекции этих факторов. При идиопатической и первичных гиперлипидемиях (см. сводные данные по ним в таблице) на первое место выходит непосредственное воздействие на различные стадии обмена липидов.
Избыток ХС и ТГ, особенно подвергшихся окислению в плазме крови, поглощается макрофагами и откладывается либо в коже и сухожилиях с образованием ксантелазм и ксантом, либо в стенках артерий с образованием атеросклеротических бляшек. Напротив, снижение общего количества липидов плазмы и повышение фракции ЛПВП «вычищает» из тканей лишние ХС и ТГ и может даже уменьшить размер имеющихся ксантом и бляшек.
Лекарственная помощь
Статины – наиболее эффективные и широко применяемые липидснижающие препараты. Они подавляют активность ключевого фермента синтеза ХС в печени – гамма-метилглутарил-КоА-редуктазы. Снижение уровня ХС ЛПНП («плохого холестерина») при приеме статинов составляет 18–55%. Первый препарат из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы – ловастатин – появился на рынке в 1987 году, быстро завоевав огромную популярность. После него были синтезированы и одобрены к применению правастатин, флувастатин, церивастатин (позже запрещен из-за тяжелых побочных эффектов), симвастатин, аторвастатин, питавастатин и розувастатин. Иногда эти препараты классифицируют по «поколениям», однако это касается, скорее, не эффективности (она сопоставима у эквивалентных доз), а частоты и тяжести побочных эффектов. Наибольшим успехом в настоящее время пользуется аторвастатин – в 2003 году он стал самым продаваемым лекарством в истории (в 2008 году объем его продаж компанией Pfizer составил 12,4 млрд долларов).
Фибраты – другая значительная группа липидснижающих препаратов. Они применяются еще с 1930-х годов, однако механизм их действия изучен относительно недавно. Выяснилось, что эти ЛС воздействуют в ядре клетки на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs). Эти рецепторы регулируют метаболизм всех основных нутриентов, а также пролиферацию клеток (в том числе жировых). Активация PPARs усиливает метаболизм ТГ и ХС, что приводит к улучшению липидного профиля плазмы – уровень ТГ снижается на 20–50% с одновременным снижением ЛПНП и повышением ЛПВП. Однако фибраты гораздо меньше влияют на прогноз, чем статины, поэтому назначаются либо при их непереносимости, либо в сочетании с ними. В настоящее время на рынке представлены фибраты гемфиброзил, клофибрат (практически не применяется из-за высокого риска образования желчных камней), ципрофибрат, безафибрат и фенофибрат.
Ниацин или никотиновая кислота (витамин B3) – другой давно известный препарат, сопоставим по эффективности с фибратами и превосходит их по влиянию на прогноз. Он активирует рецепторы HCA-2 в жировой ткани, селезенке, иммунных клетках и кератоцитах, что подавляет липолиз и выход в кровь свободных жирных кислот – субстрата для синтеза ЛПОНП. С помощью ниацина можно снизить плазменную концентрацию ТГ на 20–50%, ЛПНП на 5–25% и повысить ЛПВП на 15–35%, но многие пациенты отказываются от приема этого ЛС из-за плохой переносимости.
Смолы – секвестранты желчных кислот. Традиционно их применяют для медикаментозной коррекции всасывания липидов. Связывая активные компоненты желчи, они подавляют переваривание, а значит, и усвоение липидов, что позволяет снизить уровень ЛПНП на 15–30% и повысить ЛПВП на 3–5%. Применение препаратов этой группы – холестирамина, колестипола, колесевелама – ограничивают высокая частота расстройств ЖКТ и нежелательные взаимодействия со многими лекарствами. Более современный препарат эзетимиб является ингибитором NPC1L1 – ключевого медиатора всасывания ХС, что снижает плазменную концентрацию последнего на 15–20%. В настоящее время это лекарственное средство применяют в основном в сочетании со статинами и фибратами.
В 2012 году в США одобрен к применению при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии орфанный препарат ломитапид. Это блокатор белка микросомального трансфера триглицеридов (MTTP), необходимого для синтеза ЛПОНП в печени. Будет ли расширен круг показаний к назначению ломитапида другими гиперлипидемиями, покажут дополнительные исследования.
Из пищи поступает не более 20–25% содержащегося в плазме холестерина, остальной синтезируется в печени .
Откуда берутся бляшки?
Причина развития атеросклероза – отложение холестерина (ХС) и некоторых других липидов в стенке кровеносных сосудов. Чтобы понять механизм этого процесса и принципы действия липидснижающих препаратов, необходимо знать строение и функции липопротеидов. Это «транспортная форма» жиров в организме – сферические частицы, в которых гидрофобные липиды «упакованы» в гидрофильные белки.
Хиломикроны – самые крупные и наименее плотные липопротеиды с наивысшим содержанием триглицеридов (ТГ), которые присутствуют в плазме 3–6 ч после употребления жирной пищи и полностью исчезают через 10–12 ч голодания. Они синтезируются в клетках кишечного эпителия из жирных кислот, моноглицеридов и холестерина, образованных при гидролизе жиров пищи. Представляют собой триглицериды и эфиры холестерина, «упакованные» в апопротеин В48. Из энтероцитов они попадают в лимфатические капилляры и через большой грудной проток – в кровь. Расщепление хиломикронов происходит в эндотелии капилляров жировой ткани, скелетных мышц, миокарда и молочной железы – органов, синтезирующих специальный фермент липопротеидлипазу. Этот фермент высвобождает жирные кислоты, усваиваемые окружающей тканью. Остаточные компоненты хиломикронов, содержащие триглицериды, эфиры холестерина и апопротеины быстро (за несколько минут) поглощаются из кровотока печенью с предварительным расщеплением.
Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – крупные сферические частицы, которые состоят из триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина в оболочке из апопротеина B100. Они образуются в печени из поступивших с кровью или синтезированных на месте жирных кислот и холестерина. После синтеза ЛПОНП «созревают» в печени и кровотоке путем встраивания небольшого количества апопротеинов С и Е. Дальнейшая их судьба схожа с хиломикронами – вырабатывающие липопротеидлипазу ткани «забирают» из них триглицериды, расщепленные до жирных кислот.
Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) представляют собой ЛПОНП, обедненные в тканях триглицеридами. Они высвобождаются из эндотелия и достаточно быстро возвращаются в печень (в плазме часто вообще не определяются). Там 40–60% из них идут в повторный метаболизм, а остальные полностью очищаются от триглицеридов, апопротеинов С и Е.
Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – это ЛППП, прошедшие упомянутый процесс «очистки». Состоят преимущественно из неэстерифицированного холестерина и апопротеина B100. При отсутствии гипертриглицеридемии ЛПНП являются вместилищем примерно 70% холестерина плазмы крови и основным средством его доставки к нуждающимся тканям. Эта фракция липопротеидов циркулирует достаточно долго – 1–2 суток, поэтому их концентрация выше, чем ЛПОНП и тем более ЛППП. Содержание ЛПНП в плазме регулируется печенью, однако этот процесс чувствителен ко многим факторам и требует времени. При неблагоприятных условиях часть из них подвергается окислению, становясь атерогенными (окисленные ЛПНП захватываются макрофагами артериальных стенок, что приводит к образованию ксантомных клеток – предшественников атеросклеротической бляшки). Поэтому холестерин ЛПНП часто называют «плохим».
Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – небольшие частицы, которые синтезируются в печени и кишечнике. Их незрелые дисковидные формы состоят преимущественно из фосфолипидов и апопротеина А1. Циркулируя в крови, ЛПВП буквально собирают из клеток организма излишки холестерина, принимая сферическую форму. Часть его они отдают другим липопротеидам и синтезирующим стероиды органам, а остальной транспортируют на утилизацию в печень, из-за чего холестерин ЛПНП называют «хорошим». Кроме того, ЛПВП встраивают в себя аполипопротеины С и Е и при «встрече» в плазме снабжают ими ЛПОНП, способствуя созреванию и утилизации последних.
Гиперлипидемии бывают разные
Нарушения каких-либо стадий обмена липидов приводят к изменениям концентраций одной или нескольких фракций ЛП. Наибольшее клиническое значение имеет повышение общего содержания липидов (особенно холестерина и триглицеридов) и ЛП низких плотностей в плазме крови – гиперлипидемия или гиперлипопротеидемия. Причины ее могут быть наследственными (тогда речь идет о первичных гиперлипидемиях) или приобретенными (вторичные гиперлипидемии). В ряде случаев происхождение этого состояния установить не удается (идиопатическая гиперлипидемия).
К вторичному повышению уровня липидов крови могут приводить сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз, избыток глюкокортикоидов, холестаз, алкоголизм и прием пероральных контрацептивов. Лечение в таких случаях заключается в коррекции этих факторов. При идиопатической и первичных гиперлипидемиях (см. сводные данные по ним в таблице) на первое место выходит непосредственное воздействие на различные стадии обмена липидов.
Избыток ХС и ТГ, особенно подвергшихся окислению в плазме крови, поглощается макрофагами и откладывается либо в коже и сухожилиях с образованием ксантелазм и ксантом, либо в стенках артерий с образованием атеросклеротических бляшек. Напротив, снижение общего количества липидов плазмы и повышение фракции ЛПВП «вычищает» из тканей лишние ХС и ТГ и может даже уменьшить размер имеющихся ксантом и бляшек.
Лекарственная помощь
Статины – наиболее эффективные и широко применяемые липидснижающие препараты. Они подавляют активность ключевого фермента синтеза ХС в печени – гамма-метилглутарил-КоА-редуктазы. Снижение уровня ХС ЛПНП («плохого холестерина») при приеме статинов составляет 18–55%. Первый препарат из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы – ловастатин – появился на рынке в 1987 году, быстро завоевав огромную популярность. После него были синтезированы и одобрены к применению правастатин, флувастатин, церивастатин (позже запрещен из-за тяжелых побочных эффектов), симвастатин, аторвастатин, питавастатин и розувастатин. Иногда эти препараты классифицируют по «поколениям», однако это касается, скорее, не эффективности (она сопоставима у эквивалентных доз), а частоты и тяжести побочных эффектов. Наибольшим успехом в настоящее время пользуется аторвастатин – в 2003 году он стал самым продаваемым лекарством в истории (в 2008 году объем его продаж компанией Pfizer составил 12,4 млрд долларов).
Фибраты – другая значительная группа липидснижающих препаратов. Они применяются еще с 1930-х годов, однако механизм их действия изучен относительно недавно. Выяснилось, что эти ЛС воздействуют в ядре клетки на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs). Эти рецепторы регулируют метаболизм всех основных нутриентов, а также пролиферацию клеток (в том числе жировых). Активация PPARs усиливает метаболизм ТГ и ХС, что приводит к улучшению липидного профиля плазмы – уровень ТГ снижается на 20–50% с одновременным снижением ЛПНП и повышением ЛПВП. Однако фибраты гораздо меньше влияют на прогноз, чем статины, поэтому назначаются либо при их непереносимости, либо в сочетании с ними. В настоящее время на рынке представлены фибраты гемфиброзил, клофибрат (практически не применяется из-за высокого риска образования желчных камней), ципрофибрат, безафибрат и фенофибрат.
Ниацин или никотиновая кислота (витамин B3) – другой давно известный препарат, сопоставим по эффективности с фибратами и превосходит их по влиянию на прогноз. Он активирует рецепторы HCA-2 в жировой ткани, селезенке, иммунных клетках и кератоцитах, что подавляет липолиз и выход в кровь свободных жирных кислот – субстрата для синтеза ЛПОНП. С помощью ниацина можно снизить плазменную концентрацию ТГ на 20–50%, ЛПНП на 5–25% и повысить ЛПВП на 15–35%, но многие пациенты отказываются от приема этого ЛС из-за плохой переносимости.
Смолы – секвестранты желчных кислот. Традиционно их применяют для медикаментозной коррекции всасывания липидов. Связывая активные компоненты желчи, они подавляют переваривание, а значит, и усвоение липидов, что позволяет снизить уровень ЛПНП на 15–30% и повысить ЛПВП на 3–5%. Применение препаратов этой группы – холестирамина, колестипола, колесевелама – ограничивают высокая частота расстройств ЖКТ и нежелательные взаимодействия со многими лекарствами. Более современный препарат эзетимиб является ингибитором NPC1L1 – ключевого медиатора всасывания ХС, что снижает плазменную концентрацию последнего на 15–20%. В настоящее время это лекарственное средство применяют в основном в сочетании со статинами и фибратами.
В 2012 году в США одобрен к применению при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии орфанный препарат ломитапид. Это блокатор белка микросомального трансфера триглицеридов (MTTP), необходимого для синтеза ЛПОНП в печени. Будет ли расширен круг показаний к назначению ломитапида другими гиперлипидемиями, покажут дополнительные исследования.
Из пищи поступает не более 20–25% содержащегося в плазме холестерина, остальной синтезируется в печени .
Олег Лищук
