НПВС с чрескожным механизмом введения рекомендованы Европейской антиревматической лигой (EULAR) с 2003 г. и Американской коллегией ревматологов (OARSI) с 2007 г. Уровень доказательности для препаратов с трансдермальным механизмом действия на основе НПВС отмечен как «I», а степень обоснованности рекомендации к применению – «А». Местная (локальная) терапия и чрескожное введение препаратов являются наиболее перспективным направлением при лечении остеоартроза (ОА).
Первые международные рекомендации по лечению ОА были опубликованы в 1995 г., и по мере накопления новых данных они изменялись и дополнялись. Список медикаментозных препаратов в основном ограничивался пероральными симптоматическими средствами.
Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (EULAR) с 2003 г. локальное лечение ОА выделено в отдельную группу [32]. В этом обширном труде по доказательной медицине подведен итог различных методов лечения до 2002 г. Уровень доказательности для препаратов с трансдермальным механизмом действия на основе НПВС и местно-раздражающих веществ отмечен как «I», а степень обоснованности рекомендации к применению – «А». Эти данные подтверждены более поздним обширным анализом 2007 г., проведенным экспертами OARSI [66].
Для препаратов с трансдермальным механизмом действия на основе НПВС и местно-раздражающих веществ отмечен самый высокий уровень доказательности – «I» и самая высокая степень обоснованности рекомендации к применению – «A».
С 2007 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в Европе разрешило врачам выбирать методики назначения противовоспалительных препаратов [21], а с 2008 г. – и препаратов замедленного действия (SYSADOA – SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), обладающих симптоматическим и, возможно, структурно-модифицирующим действием [15].
Локальные формы НПВС изучаются более 70 лет [46]. Применение локальных форм лекарственных препаратов эффективно для лечения боли при ОА, а также позволяет уменьшить эффекты первого прохода через печень и избежать желудочно-кишечного метаболизма и серьезных побочных эффектов, связанных с приемом системных НПВС [10]. Многие врачи остаются скептично настроенными относительно их эффективности и безопасности, в основном из-за недостаточности изданных контролируемых исследований и отмеченной реакции плацебо при локальном применении [7, 8]. Однако у большинства системных НПВС есть формы для локального трансдермального введения. В настоящее время они занимают значительную долю рынка НПВС, а в некоторых странах их доля на рынке составляет более 50% всех противоартрозных препаратов. В России зарегистрировано более 100 лекарственных форм НПВС для наружного применения [2]. Доступные локальные формы НПВС включают ацетилсалициловую кислоту, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, нимесулид и пироксикам и представлены следующими видами трансдермальных форм: эмульсии, гели, мази, крема, пластыри, спреи. У всех препаратов есть пероральные эквиваленты.
Данные британского обзора медицинского управления по остеоартрозам убедительно доказывают эффективность и безопасность применения локальных форм НПВС для пациентов с ОА [65].
Для пациентов с ОА, который часто затрагивает один или несколько суставов, локальное применение данных форм препаратов кажется более привлекательным, т.к. лечение направлено на пораженную область без системного воздействия. Идея локального лечения очень перспективна в том плане, что препарат применяется именно там, где это необходимо. Также важно то, что пациент сам участвует в лечении и контролирует его. По сравнению с приемом пероральных препаратов применение местных форм НПВС сопровождается более низкими концентрациями активного вещества в крови.
По сравнению с приемом пероральных препаратов применение местных форм НПВС сопровождается более низкими концентрациями активного вещества в крови.
Как известно, кожа представляет барьер, через который проникает только ограниченное количество препарата. Химические компоненты местных средств в первую очередь сталкиваются на своем пути с эпидермисом, который является основным «камнем преткновения» для трансдермальных форм препаратов. Он состоит из плотной и структурированной системы клеток (кератиноцитов), окруженных билипидным слоем. Каждый кератиноцит составляет приблизительно 23 мкм в диаметре и приблизительно 1 мкм в толщине [42]. Они окружены 10 липидными слоями общим размером 50 нм. Ниже имеется еще один липидный барьер – слой липидов толщиной 0,02 мк [6]. Существуют и другие пути проникновения: волосяной фолликул, сальные и потовые железы, через которые проникает только 1% активного вещества. Для преодоления кожного барьера существуют два метода – физический и химический [11]. Химические вспомогательные вещества, облегчающие трансдермальное проникновение, должны быть фармакологически инертными, нетоксичными, неаллергическими, непахнущими, бесцветными, а также иметь свойства растворителя липидного слоя [59]. К ним относятся: спирты (этанол, пропиленгликоль), жирные кислоты (олеиновая кислота), амины и амиды (N-метилпиролидон), терпены и сульфоксиды (диметилсульфоксид), сложные эфиры [23, 45]. Эти вещества называют гены-усилители. Гены-усилители трансдермального проникновения могут усилить проницаемость кожи за счет множества механизмов, включая взаимодействие с межклеточными слоями липидов (временное разрушение липидных слоев, ослабление связи между кератиноцитами, деляминации рогового слоя [9]), растворение действующего вещества и перенос его в сцепленном виде [22], взаимодействие с межклеточным веществом и денатурация кератина [44].
В 2004 г. группа канадских врачей под руководством A.A.Bookman провела рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 4-недельное исследование, в котором сравнили эффективность лечения геном-усилителем диметилсульфоксидом (ДМСО) и раствором диклофенака. В исследовании принимали участие 248 больных ОА, которых разделили на 3 группы: плацебо, плацебо+ДМСО, диклофенак+ДМСО. Мазевые составы использовали 4 раза в день. Интенсивность боли по индексу WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose) у группы с диклофенаком+ДМСО уменьшилась на 47%, с ДМСО – на 27%, плацебо – на 27%. Отказ от терапии в группе плацебо составил 12%, в ДМСО – 6% (из-за раздражения кожи), от терапии ДМСО+диклофенак отводов не было [12].
Для увеличения трансдермального проникновения служат различные липосомы, которые представляют собой микроскопические пузырьки из двойных слоев липидов – фосфолипидов или холестерина. Они содержат гидрофильные и липофильные части, которые могут служить носителями действующего вещества препарата [30]. Липосомы обладают низкой стабильностью [4] и высвобождают действующее вещество при взаимодействии с билипидным слоем. Таким образом, препарат накапливается во всех слоях кожи и способен беспрепятственно распространяться дальше по тканям. В настоящее время также изучаются другие формы липосом, например трансферосомы. Они способны проникать через липидные слои кожи не разрушаясь, а всего лишь на время деформируясь до минимальных размеров [17, 29, 58].
Еще одним условием для трансдермального проникновения является молекулярная масса вещества: через кожу может проникнуть вещество, которое не превышает по размерам 500 дальтон (Да) [5, 13]. Большинство НПВС и других препаратов, применяемых для локальной терапии ОА, отвечает этому требованию: молекулярная масса диклофенака составляет 296 Да [28, 52], гидрокортизона – 362 Да [35], ибупрофена – 206 Да [36], кетопрофена – 254 Да [16], дексаметазона – 392 Да [18], лидокаина – 234 Да, ацетилсалициловой кислоты – 138 Да [31] и кеторолака трометамина – 376 Да [62]. После того как лекарственный препарат проходит через эпидермис, следующие слои он преодолевает легче и может достичь тканей-мишеней [41].
По данным В.Г.Барсковой и А.Е.Ильиной (2008), 150 мг кетопрофена, наносимых локально, через 5–8 часов определяются в плазме в очень низкой концентрации – 0,08–0,15 мг/л, что обеспечивает терапевтический эффект без развития нежелательных системных явлений даже при длительной терапии. Наличие спиртового растворителя, входящего в состав геля, обеспечивает быстрое всасывание лекарственного средства и прохождение максимального его количества через кожный барьер [1, 3].
Лучшую стандартизацию дозы лекарственного препарата, особенно местно-раздражающими средствами и НПВС, предлагают трансдермальные формы в виде пластыря. Так, J.L.Rabinowitz и соавт. провели исследование локальной формы салицилата на собаках. Было отмечено, что салицилат в виде пластыря по сравнению с таблетированной формой достигает более высоких концентраций в хряще, фасции, связках, мышцах и сухожилиях, несмотря на более низкие уровни в крови [51].
В исследовании Y.Sugawara локальную форму фелбинака (молекулярно-облегченной формы диклофенака) наносили на область коленных суставов больным гонартрозом (ГА) за 6 часов до оперативного лечения [62]. При этом относительные концентрации лекарственного средства в различных тканях составили: кожа – 750, подкожная жировая клетчатка – 230, мышца – 220, синовиальная оболочка – 100, синовиальная жидкость – 3 и сыворотка крови – 1.
Локальные формы ибупрофена и пироксикама могут достигнуть более высоких концентраций в тканях сустава по сравнению с плазмой [34, 49, 60].
Уровни концентрации НПВС в плазме крови после местного применения не коррелируют с клинической эффективностью [47].
Данные многих плацебо-контролируемых исследований подтверждают эффективность локальных НПВС, включая пироксикам [54], диклофенак [56], индометацин [24], флубипрофен [50] и фелбинак [27].
В исследовании D.Rothacker и соавт., в котором приняли участие 50 пациентов с ОА, применение локальной формы салицилата показало более интенсивное снижение боли и скованности, чем эмульсии с плацебо. Уменьшение боли в значительной степени происходило в течение 2 часов после нанесения [53].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пироксикама, применяемого 3 или 4 раза ежедневно у 246 пациентов с ГА, продемонстрировало его эффективность через 2 недели. Значительное улучшение отметили 80% пациентов основной группы против 68% пациентов группы плацебо, а умеренное улучшение – 51% против 33% соответственно [33].
Рандомизированное двойное слепое параллельно-групповое исследование локальной формы диклофенака (2%-ный гель), проводимое при участии 70 пациентов с ГА с маловыраженными рентгенографическими изменениями, показало клиническое превосходство над гелем плацебо в конце 2-недельного периода исследования. Оценку проводили по индексу WOMAC [26].
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пластыря с диклофенаком (180 мг), наклеиваемого 2 раза в день в течение 15 дней 155 пациентам с ГА, также показало его превосходство по сравнению с плацебо при всех 3 обследованиях (на 4, 7 и 15-й дни). Было отмечено значительное уменьшение боли по ВАШ (визуально-аналоговая шкала) и индексу Lequesne [20]. Ретроспективную оценку эффективности, продемонстрированную в этом исследовании, подтвердили специалисты EULAR [48].
Данные, полученные в ходе 2 рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых исследований, свидетельствуют об эффективности элтенака. В 1-м исследовании сравнивали 1%-ный гель элтенак с таблетированным диклофенаком и плацебо за 4-недельный период у 290 пациентов с ГА [55]. Между группами не наблюдалось значительной разности по индексу Lequesne и ВАШ, однако в группе, принимавшей диклофенак, были отмечены гастроинтестинальные побочные эффекты. Аналогичные результаты были получены при исследовании 1%-ного геля элтенак и внутрисуставных инъекциях гиалуроновой кислоты [38].
В ходе 2-го исследования элтенака сравнивали его эффективность в разных концентрациях (0,1, 0,3 и 1%) с гелем плацебо за 4-недельный период у 237 больных ГА. Во всех трех группах, наносивших гель элтенак, было отмечено улучшение. Особенно эффективным оказалось применение 1%-ного геля [47].
Эффективность трансдермальных форм НПВС также доказана в сравнительных исследованиях. В двойном слепом исследовании, в которое приняли участие 275 пациентов с умеренным ГА, применение фелбинака в течение 2 недель было столь же эффективно, как и перорального фенбуфена, а побочные эффекты были незначительными [63].
В аналогичном исследовании, в которое было включено 235 пациентов с ГА, сравнивались гель пироксикам и таблетированный ибупрофен (1 200 мг/сут). Срок наблюдения – 4 недели. Эффективность локального препарата была также подтверждена [19].
В 3 двойных слепых исследованиях, в которые вошло по 40–50 пациентов с различными диагнозами, включая ОА, была отмечена равная эффективность применения эмульсии салицилата или перорального приема аспирина (2 600 мг ежедневно) [25, 57]. Однако при назначении локальной формы салицилата наблюдалось более быстрое снижение интенсивности боли и меньшее количество побочных эффектов.
В одном открытом рандомизированном 4-недельном британском исследовании была продемонстрирована возможность заменить пероральный на локальный НПВС [14]. В исследование были включены пожилые пациенты (191 человек), принимавшие таблетированный НПВС. Пациенты из первой группы в первые 2 недели принимали НПВС и наносили локальный препарат, а в последующие 2 недели – только локальное средство. Пациенты 2-й группы принимали только таблетированный препарат. Эффективность лечения была отмечена в обеих группах, но во 2-й группе наблюдался более выраженный эффект.
Также интересно исследование, проведенное R.A.Van Haselen и P.A.G.Fisher (2000), в котором сравнивали применение 0,5%-ного геля пироксикам с гомеопатическим гелем (содержащим окопник, ядовитый плющ и экстракт болотного чая), который широко используется в Европе и США. Это 4-недельное рандомизированное двойное слепое исследование, в которое вошли 184 пациента с ГА, показало улучшение показателей при применении этих двух местных препаратов (наносимых 3 раза в день) и незначительную разницу по ВАШ и индексу Ричи [64].
Количественный систематический обзор локальных форм НПВС был представлен R.A.Moore и соавт. Они провели анализ 12 плацебо-контролируемых исследований (1 097 пациентов) и отметили значительное превосходство локальных форм НПВС над плацебо в 7 из них [43].
G.Hosie и H.Bird провели 2-недельное исследование безопасности применения фелбинака. Из 590 пациентов нежелательные реакции (в основном местного характера) были выявлены только у 1,5% [27].
В метаанализе, проведенном L.Mason и соавт. в 2004 г., показаны результаты 26 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (2 853 пациента). Эффективность локальных форм НПВС по сравнению с плацебо была значительно выше в 19 из 26 испытаний. Доказана эффективность локальной формы кетопрофена и редкость развития побочных явлений [39]. Эти же авторы провели дополнительный метаанализ еще 12 исследований (еще 1 500 пациентов). В 3 из этих испытаний (764 пациента), сравнивающих локальные НПВС с пероральными, не было выявлено различий в эффективности. Местные побочные эффекты составили 6%, системные неблагоприятные события – 3%. Эти же проценты осложнений наблюдались в группах контроля с плацебо [40]. Аналогичные результаты показаны в метаанализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных J.Lin и соавт. [37].
Таким образом, можно сделать вывод, что при лечении ОА наиболее перспективным направлением является местная терапия, особенно чрескожное введение препаратов.
Литература
1. Барскова В.Г. Место локальной терапии в ревматологии. В фокусе – гель кетопрофен / В.Г.Барскова, А.Е.Ильина // Современная ревматология. – 2008. - №3. – С. 1–4.
2. Горячев, Д.В. Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов в лекарственных формах для наружного применения / Д.В.Горячев // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14. - №24. – С. 1–6.
3. Кириенко П.А. Использование кетопрофена в клинической практике / П.А.Кириенко // Вестник интенсивной терапии. – 2006. - №3. – С. 45–49.
4. Кузякова Л.М. Конструирование трансдермальных препаратов с заданными свойствами / Л.М.Кузякова // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. – 2005. – Т. 46. - №1. – С. 74–79.
5. Мизина П.Г. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор) / П.Г.Мизина, В.А.Быков, Ю.И.Настина, Е.А.Фоменко // Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. – 2004. - №1. – С. 176–183.
6. Москалев Е.В. Как кожа заботится об организме / Е.В.Москалев // Химия и жизнь. - №8. – С. 28–31.
7. Anonymous (1989). Topical NSAIDs: a gimmick or a godsend? Lancet 2:779–80.
8. Anonymous (1997). Topical NSAIDs for joint disease. Drug Therapeut Bull 37:87–8.
9. Barry B.W. Novel mechanism and devices to enable successful transdermal drug delivery. Eur J Pharm Sci 2001;14:101–14.
10. Benson H.A. Transdermal drug delivery: Penetration Enhancement techniques. Curr Drug Deliv 2005;2:23–33.
11. Bogner R.H., Wilkosz M.F. Transdermal drug delivery, Part 2, Upcoming developments // US Pharmacist 2003;28:1–9.
12. Bookman A.A., Williams K.S., Shainhouse J.Z. et al. Effect of a topical diclofenac solution for relieving symptoms of primary osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial [see comment]. CMAJ 2004;171(4):333–8.
13. Brown M.B., Martin G.P., Jones S.A. et al. 2006. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Drug Deliv, 13:175–87.
14. Browning R.C. and Johnson K. (1994). Reducing the dose of oral NSAIDs by use of feldene gel: an open study in elderly patients with osteoarthritis. Adv Ther 11:198–207.
15. Bruy?re O. Evaluation of symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system / O.Bruy?re, N.Burlet, P.D.Delmas, R.Rizzoli, C.Cooper and Jean-Yves Reginster // BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9:165 doi:10.1186/1471-2474-9-165.
16. Cagnie B., Vinck E., Rimbaut S. et al. 2003. Phonophoresis versus topical application of ketoprofen: comparison between tissue and plasma levels. Phys Ther Aug, 83:707–12.
17. Cevc G. Lipid properties as a basis for the modeling and design of liposomes membranes. In: Gregoriadis G, editor. Liposome Technology. 2nd ed. Boca Raton: CRC Press; 1992. p. 1–36.
18. Darrow H., Schulthies S., Draper D. et al. 1999. Serum Dexamethasone Levels After Decadron Phonophoresis. J Athl Train, 34:338–41.
19. Dickson D.J. (1991). A double-blind evaluation of topical piroxicam gel with oral ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res 49: 199–207.
20. Dreiser, R.L. and Tisne-Camus M. (1993). DHEP plasters as a topical treatment of knee osteoarthritis – a double-blind placebo-controlled study. Drugs Exp Clin Res 19:117–23.
21. Felson D.T. Developments in the clinical understanding of osteoarthritis // D.T.Felson / Arthritis Research & Therapy 2009, 11:203 (doi:10.1186/ar2531).
22. Finnin B.C., Morgan T.M. Transdermal penetration enhancers, applications, limitations and potential. J Pharm Sci 1999;88:955–8.
23. French E., Potton C., Walters K. Pharmaceutical skin penetration enhancement. In: Walters K., Hadgraft J. editors. New York: Marcel Dekker; 1993. p. 113–44.
24. Ginsburgh F. and Famaey J.-P. (1991). Double-blind, randomised crossover study of the percutaneous efficacy and tolerability of a topical indomethacin spray versus placebo in the treatment of tendinitis. J Int Med Res 19:131–6.
25. Golden E.L. (1978). A double-blind comparison of orally ingested aspirin and a topically applied salicylate cream in the relief of rheumatic pain. Curr Ther Res 24:524–9.
26. Grace D., Rogers, J., Skeith K. and Anderson K. (1999). Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomised clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 26:2659–63.
27. Hosie G. and Bird H. (1994). The topical NSAID felbinac versus oral NSAIDs: a critical review. Eur J Rheumatol Inflamm 14:21–28.
28. Hsieh Y.L. 2006. Effects of ultrasound and diclofenac phonophoresis on infl ammatory pain relief: suppression of inducible nitric oxide synthase in arthritic rats. Phys Ther, 86:39–49.
29. Jain S., Umamaheshwari R.B., Bhadra D., Tripathi P., Jain P., Jain N.K. Ultradeformable liposomes: A recent tool for effective transdermal. Drug Deliv 2003;65:223–31.
30. Jain S.K., Jain N.K. Liposomes as Drug Carriers. In: Jain NK, editor. Controlled and Novel Drug Delivery. New Delhi. India: CBS Publishers; 1997. p. 304–352.
31. Johnson M.E., Mitragotri S., Patel A. et al. 1996. Synergistic effects of chemical enhancers and therapeutic ultrasound on transdermal drug delivery. J Pharm Sci, 85:670–9.
32. Jordan K. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) / K.Jordan, N.Arden, M.Doherty, B.Bannwarth et al. // Ann Rheum Dis 2003;62:1145–1155.
33. Kageyama T. (1987). A double blind placebo controlled multicenter study of piroxicam 0.5% gel in osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm 8:114–15.
34. Kanazawa M., Ito H., Shimooka K. and Mase K. (1987). The pharmacokinetics of 0.5 per cent piroxicam gel in humans. Eur J Rheumatol Inflamm 8:117.
35. Koeke P.U., Parizotto N.A., Carrinho P.M. et al. 2005. Comparative study of the effi cacy of the topical application of hydrocortisone, therapeutic ultrasound and phonophoresis on the tissue repair process in rat tendons. Ultrasound Med Biol, 31:345–50.
36. Kozanoglu E, Basaran S, Guzel R, et al. 2003. Short term effi cacy of ibuprofen phonophoresis versus continuous ultrasound therapy in knee osteoarthritis. Swiss Med Wkly, 133:333–8.
37. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M: Efficacy of topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004, 329:324.
38. Lohmander, L.S., Dalen, N., Englund, G., Hamalainen, M., Jensen, E.M., Karlsson, K., et al. (1996). Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee: a randomised, double-blind, placebocontrolled multicentre trial. Ann Rheum Dis 55:424–31.
39. Mason, L. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis/ L. Mason, R.A. Moore, J.E. Edwards, Sh.D., H.J. McQuay // BMC Family Practice. – 2004. - 5:10.
40. Mason, L. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta-analysis / L. Mason, R.A. Moore, J.E. Edwards, Sh.D., H.J. McQuay // BMC Family Practice. – 2004. - 5:28.
41. Mitragotri S, Blankschtein D, Langer R. 1995. Ultrasound-mediated transdermal protein delivery. Science. – Vol. 269. – P. 850–853.
42. Monterio-Riviere, N., A. In Dermal and Ocular Toxicology; Hobson, D., W., Eds., CRC Press: Boca Raton, 1991; pp. 3-71.
43. Moore, R.A., Tramer, M.R., Carroll, D., Wiffen, P.J., and McQuay, H.J. (1998). Quantitive systematic review of topically applied non-steroidal antiinflammatory drugs. Br Med J 316:333–8. The only systematic review of topical NSAID clinical efficacy. The review gives quantitative estimates with respect to the relative benefit and the NNT (number needed to treat) for clinical efficacy relative to placebo.
44. Naik A, Potts RO, Guy RH. Mechanism of oleic acid-induced skin penetration enhancement in humans. J Cont Rel 1995;37(3):299-306.
45. Nanda A, Nanda S, Khan Ghilzai NM. Current Developments using emerging Transdermal Technologies in physical enhancement methods. Curr Drug Deliv 2006;3:233-42.
46. Nothmann, M. and Wolff, M. (1933). The absorption of salicylic acid by human skin. Klin Wochscht 12:345–6.
47. Ottillinger, B., Gomor, B., Michel, B.A., Pavelka, K., Beck, W., and Elsasser, U. (2001). Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarth Cart 9:273–80. A randomized placebo-controlled study that suggests better efficacy in those with more severe pain. Some of the problems inherent in the study of topical treatments are highlighted.
48. Pendleton, A., Arden, N., Dougados, M., Doherty, M., Bannworth, B., Bijlsma, J.W.J., et al. (2000). EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 59:936–44.
49. Peters, H., Chlud, K., Berner, G., et al. (1987). Percutaneous kinetics of ibuprofen. Akt Rheumatol 12:208–11.
50. Poul, J., West, J., Buchanan, N., and Grahame, R. (1993). Local action transcutaneous flurbiprofen in the treatment of soft tissue rheumatism. Br J Rheumatol 32:1000–3.
51. Rabinowitz, J.L., Feldman, E.S., Weinberger, A., and Schumacher, H.R. (1982). Comparative tissue absorption of oral 14 C-aspirin and topical triethanolamine 14 C-salicylate in human and canine knee joints. J Clin Pharmacol 22:42–48.
52. Rosim GC, Barbieri CH, Lancas FM, et al. 2005. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol, 31:337–43.
53. Rothacker, D., Difigilo, C., and Lee, I. (1994). A clinical trial of topical 10% trolamine salicylate in osteoarthritis. Curr Ther Res 55:584–97.
54. Russell, A.L. (1991). Piroxicam 0.5 per cent topical gel compared to placebo in the treatment of soft tissue injuries: a double blind study comparing efficacy and safety. Clin Invest Med 14:35–43.
55. Sandelin, J., Harilainen, A., Crone, H., Hamberg, P., Forsskahl, B., and Tamelander, G. (1997). Local NSAID gel (Eltenec) in the treatment of osteoarthritis of the knee. A double blind study comparing eltenac with oral diclofenac and placebo gel. Scand J Rheumatol 26:287–92. A randomized placebo-controlled study that shows better efficacy in those with more severe pain and no major difference in efficacy between topical and oral NSAID. Problems in study design for topical agents are highlighted and discussed.
56. Schapira, D., Linn, S., and Scharf, Y. (1991). A placebo-controlled evaluation of diclofenac diethylamine salt in the treatment of lateral epicondylitis of the elbow. Curr Ther Res 49:162–8.
57. Shamszad, M., Perkal, M., Golden, E.L., and Marlin, R. (1986). Two doubleblind comparisons of a topically applied salicylate cream and orally ingested aspirin in the relief of chronic musculoskeletal pain. Curr Ther Res 39:470–9.
58. Singh RP, Singh P, Mishra V, Prabhakaran D, Vyas SP. Vesicular systems for non invasive topical immunization: Rationale and Prospects. Ind J of Pharmacol 2002;34:301-310.
59. Sinha VR, Kaur MP. Permeation enhancers for transdermal drug delivery. Drug Dev Ind Pharm 2000;26:1131-40.
60. Sugawara, S., Ohno, H., Ueda, R., et al. (1984). Studies of percutaneous absorption and tissue distribution of piroxicam gel. Jpn Med Pharmacol Sci 12:1233–8.
61. Sugawara, Y. (1985). Percutaneous absorption and tissue absorption of L-141 topical agent. Jpn Med Pharmacol 13:183–94.
62. Tiwari SB, Pai RM, Udupa N. 2004. Infl uence of ultrasound on the percutaneous absorption of ketorolac tromethamine in vitro across rat skin. Drug Deliv, 11:47–51.
63. Tsuyama, N., Kurokawa, T., Nihei, T., Nagano, A., Tachibana, N., and Hanaoka, K. (1985). Clinical evaluation of L-141 topical agent on osteoarthrosis deformans of the knees. Clin Med 1:697–729.
64. Van Haselen, R.A. and Fisher, P.A.G. (2000). A randomised controlled trial comparing topical piroxicam gel with a homeopathic gel in osteoarthritis of the knee. Rheumatology 39:714–9.
65. Walker-Bone, K., Javaid, K., Arden, N., and Cooper, C. (2000). Medical management of osteoarthritis. Br Med J 321:936–40.
66. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb;16(2):137-62.