В статье описываются особенности эпидемиологии, факторов риска, клинической картины, диагностических подходов, профилактики и лечения боли в нижней части спины, обсуждается место селективных ингибиторов ЦОГ-2 в терапии данного синдрома.
Многочисленные скрининговые обследования людей трудоспособного возраста показали, что 12–33% испытывали боль в спине на момент исследования, 22–65% – в течение последнего года и 11–84% страдали от болей в спине хотя бы раз в жизни. Экономический ущерб, вызванный нетрудоспособностью пациентов с болями в спине и верхних конечностях, оценивается как огромный. По данным ВОЗ, в 2000 г. в США эти цифры достигали 25—85 млрд долл., в Великобритании — 6 млрд фунтов стерлингов, что позволяет расценивать это заболевание как одно из самых “дорогостоящих”[1].
Болевые феномены в области спины снижают трудоспособность как людей физического труда (промышленных и сельскохозяйственных рабочих), так и офисных работников. При этом для людей физического труда в большей части характерны болевые феномены, развивающиеся в нижней части спины, в то время как для офисных работников более характерны болевые феномены в области шеи и верхних конечностей.
Боль в нижней части спины с или без иррадиации в ногу (low back pain) – наиболее часто встречающийся болевой синдром в терапевтической, неврологической и профпатологической практике, определяется как боль, которая локализуется между XII парой ребер и ягодичными складками. В профпатологической практике данный синдром рассматривается как синдром «пояснично-крестцовой радикулопатии».
Боль в верхних конечностях манифестирует прежде всего в виде синдрома запястного канала. В начале 1980-х годов в США, Австралии и ряде европейских стран были приняты нормативные акты, устанавливавшие статус синдрома запястного канала в качестве профессиональной патологии. С этого времени стал употребляться термин «repetitive strain injury» — «хроническая травма от повторяющегося напряжения», сокращенно RSI.
Классификация
Боли в спине и верхних конечностях классифицируют прежде всего по анатомическому и временному признакам (вертеброгенная и невертеброгенная, острая, подострая и хроническая боль). По длительности боль подразделяется на острую – симптомы сохраняются до 6 недель, подострую – от 6 до 12 недель и хроническую – более 12 недель.
Первичный болевой синдром разрешается самостоятельно, как правило, в течение 4–6 недель, хотя имеет склонность к рецидивированию.
Все факторы риска болей в спине (шее, пояснице), верхних конечностях можно разделить на некорригируемые (наследственность, возраст, пол.) и корригируемые. К корригируемым факторам относятся: резкие изменения физических нагрузок; нарушение осанки (сколиоз, кифосколиоз, сутулость); частые простудные заболевания, ожирение, болезни желудочно-кишечного тракта, злоупотребление алкоголем, курение, а также пристрастие к жареной, копченой пище, солениям, пряностям и к продуктам, богатым пуриновыми основаниями; нарушения развития и формирования скелета (врожденные аномалии и дисплазии), факторы, связанные с выполнением профессиональных обязанностей (статические напряжения мышц, однотипные движения, выполняемые в быстром темпе; вынужденное положение туловища или конечностей; значительное физическое напряжение, связанное с вынужденным положением тела или частыми наклонами) [2].
Также предрасполагающими факторами служат высокотревожный тип личности, с высоким чувством ответственности за выполняемую работу, ипохондрия, астения, эмоционально-аффективные невротические расстройства, неудовлетворенность условиями труда.
Клиническая картина при болях в нижней части спины состоит из вертебральных симптомов (изменение статики и динамики поясничного отдела позвоночника) и корешковых нарушений (двигательные, чувствительные, вегетативно-трофические нарушения). Основной жалобой являются боли – локальная в области поясницы и в глубинных тканях в зоне тазобедренного, коленного и голеностопного суставов; острая, «простреливающая» от поясницы в ягодичную область и по ноге до пальцев (по ходу пораженного корешка нерва). Болевые феномены в верхних конечностях прежде всего проявляются синдромом запястного канала (синдромом «компьютерной мыши»), который характеризуется болью, онемением, парестезиями и слабостью в руке, кисти. Боль и онемение распространяются на ладонную поверхность большого, указательного, среднего и 1/2 безымянного пальца, а также на тыльную поверхность указательного и среднего пальца.
Вначале симптомы возникают во время работы за компьютером, а затем онемение и боль появляются и в состоянии покоя, иногда возникают ночью, в запущенных случаях симптомы могу приобретать перманентный характер, что значительно сказывается на работоспособности офисного работника и часто является причиной временной нетрудоспособности от нескольких месяцев до нескольких лет.
Диагностика
Диагностический поиск при болях в спине и верхних конечностях проводится при наличии дополнительных клинических проявлений, в т.ч. лихорадки (характерна для онкологической патологии, заболеваний соединительной ткани, инфекции дисков, туберкулеза); снижение массы тела (злокачественные опухоли); неспособность найти удобное положение (метастазы, мочекаменная болезнь); интенсивная локальная боль (эрозивный процесс) [3, 4].
Также возникновение болевых феноменов может быть связано с различными сосудистыми процессами (атипичные варианты инфаркта миокарда, аневризма грудного (брюшного) отдела аорты, забрюшинной и эпидуральной гематомой, костными инфарктами при гемоглобинопатиях).
Боль носит иррадиирующий характер при заболеваниях органов малого таза (перекрут ножки кисты, простатит, цистит, периодическая боль при эндометриозе и др.) и брюшной полости (панкреатит, язва задней стенки двенадцатиперстной кишки, болезни почек и др.).
Лабораторные тесты
При подозрении на опухоль или инфекционный процесс необходимы общий анализ крови и СОЭ. Другие исследования крови рекомендуются только при подозрении на какое-либо первичное заболевание, например анкилозирующий спондилит или миелому (анализ на HLA-B27 и электрофорез белков сыворотки соответственно). Для выявления остеопоретических поражений костей определяют уровни кальция, фосфатов и активность щелочной фосфатазы.
При болях в верхних конечностях проводится рентгенологическое исследование кистей, локтевых, плечевых суставов, шейного отдела позвоночника, при болях в нижней части спины - поясничного отдела позвоночника в прямой и боковой проекциях. Для выявления метастазов в позвоночник проводится радиоизотопная остеосцинтиграфия, при подозрении на компрессию спинного мозга — миелография. У лиц среднего и пожилого возраста при рецидивирующих болях в спине наряду с онкопатологией необходимо исключать остеопороз, особенно у лиц женского пола в постменопаузальном периоде (остеоденситометрия). При неясности картины можно дополнить проведенное рентгенологическое исследование проведением МРТ и КТ.
Лечение
В комплекс лечебных мероприятий включаются: медикаментозная терапия физиотерапевтические процедуры, ЛФК, мануальная терапия, ортопедические мероприятия (ношение бандажей и корсетов), психотерапия, санаторно-курортное лечение. Возможно местное применение умеренного сухого тепла или (при остро возникшей механической боли) холода (грелка со льдом на поясницу до 15–20 минут 4–6 раз в день).
В период острой боли кроме немедикаментозных средств обязательно требуется подключение лекарственной терапии, и прежде всего нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые широко применяются в клинической практике уже более 100 лет (немецкий химик F.Hoffman сообщил об удачном синтезе стабильной формы ацетилсалициловой кислоты, пригодной для применения в лекарственных целях в 1897 г.). В начале 1970-х гг. английский фармаколог будущий нобелевский лауреат J.Vane показал, что фармакологическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов (Нобелевская премия в области физиологии и медицины 1982 г. «За открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ»).
Как выяснилось позже, ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландидов – медиаторов воспаления, а другая – за синтез защитных ПГ в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. были выделены изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).
Рабочая классификация НПВП делит их на четыре группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является достаточно условным):
- селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
- неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВС);
- преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
- специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [19–21].
Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 – мелоксикам [26.] Эффективность мелоксикама в купировании плечелопаточного болевого синдрома показана в многоцентровом двойном слепом исследовании (n = 599) по сравнению простой (7,5 мг/сут) и двойной дозы (15 мг/сут) мелоксикама с пироксикамом (селективный ингибитор ЦОГ-1) в дозе 20 мг/сут [27]. Отмечено более быстрое наступление анальгетического и противовоспалительного эффектов при лечении мелоксикамом (в течение 1–3 дней) и большая их продолжительность, а также меньшее число побочных реакций и отказов от лечения на фоне мелоксикама [27]. Сходные данные получены в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании по эффективности влияния мелоксикама (15 мг/сут) и пироксикама (20 мг/сут) при лечении острой боли в нижней части спины (n = 160) [28]. Также показана эффективность мелоксикама в дозах 7,5 и 15 мг/сут в сравнении с плацебо (n = 532) и диклофенаком в дозе 150 мг/сут (n = 489) при острой и подострой люмбоишиалгии [29]. Снижение выраженности болевого синдрома отмечено уже на 3-и сутки терапии, что достоверно отличалось от плацебо; в сравнении с диклофенаком также отмечался более выраженный и продолжительный эффект мелоксикама.
Важной особенностью применения мелоксикама является его безопасность в плане развития НПВП-гастропатии [30], доказанная в проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях [31, 32], в частности MELISSA (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of Cyclo-oxygenase inhibiting Therapies) [33–34].
Клинические данные безопасности мелоксикама подтверждены в проспективном двойном слепом исследовании слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки здоровых волонтеров (n = 44), принимавших в течение 4 недель мелоксикам 15 мг/сут, пироксикам 20 мг/сут или плацебо по данным эндоскопии. Значимые изменения на слизистой оболочке отмечены у пациентов, принимавших пироксикам, уже с 1-го дня лечения, в остальных группах отклонений не отмечено, также не было выявлено значимой разницы в содержании PGE2 в слизистой оболочке желудка [35]. Мелоксикам отличается крайне низкой гепатотоксичностью (отмечен лишь 1 случай острой печеночной недостаточности на приеме препарата) и сходной с другими селективными и неселективными НПВП нефротоксичностью [36-38].
Несмотря на сходные механизмы действия с селективными НПВП, мелоксикам продемонстрировал гораздо более благоприятный профиль безопасности риска развития сердечно-сосудистых осложнений, по данным метаанализа (n = 27 000), не отличающийся от такового при использовании неселективных НПВП [32]. Более того, в открытом рандомизированном проспективном простом слепом исследовании NUT-2 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Unstable angina Treatment-2) продемонстрировано, что на фоне терапии мелоксикамом в остром периоде инфаркта миокарда отмечается более низкий уровень осложнений, чем при терапии аспирином (n = 120) [39].
Материалы отдельных контролируемых испытаний и их метаанализ свидетельствуют о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама в отношении развития НПВП-гастропатий по сравнению с другими неселективными НПВП. Прием мелоксикама не приводит к увеличению риска кардиоваскулярных катастроф по сравнению со стандартными НПВП. Кроме того, получены данные о возможном кардиопротективном действии препарата у больных с острым коронарным синдромом, что подтверждает принципиальное отличие мелоксикама от других ингибиторов ЦОГ-2.
Неотъемлемым компонентом лечения болевого синдрома, особенно при болях в спине, является локальная терапия. Среди топических препаратов несомненный интерес вызывает применение комбинированных препаратов НПВС и местно-раздражающих средств.
Таким препаратом является Матарен плюс. В его состав входит мелоксикам и настойка стручкового перца. Благодаря уникальному составу Матарен плюс обладает расширенным спектром фармакологических действий: оказывает противовоспалительный, обезболивающий, противоотечный и легкий разогревающий эффект, который достигается путем наложения согревающей повязки на место аппликации крема.
Следует отметить, что обезболивающее и противовоспалительное действие мелоксикама потенцируется настойкой стручкового перца. Капсаицин – алкалоид, выделенный из стручкового перца, истощает запасы субстанции Р в периферических сенсорных нейронах, тем самым нарушая генерацию болевого импульса. Также известно, что низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способна резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие [40]. Ускорение местного кровотока способствует удалению субстрата воспаления из патологического очага.
Однако важным моментом является то, что Матарен плюс, имея в своем составе настоку стручкового перца, не вызывает эффекта жжения кожи, т.е. Матарен плюс подходит для применения людям с чувствительной кожей.
Таким образом, Матарен плюс обладает рядом преимуществ:
- Инновационный состав: мелоксикам + настойка перца стручкового (капсаицин), что обеспечивает разный механизм действия на боль и воспаление.
- Первый мелоксикам в наружной форме выпуска.
- Обладает актуальным спектром фармакологических свойств: обезболивающее, противовоспалительное, противоотечное и легкое разогревающее действие.
- Обладает усиленным противовоспалительным и обезболивающим действием за счет синергизма активных компонентов.
- Не вызывает выраженного раздражения и жжения кожи.
Изучение возможностей применения крема Матарен плюс у пациентов с миофасциальным болевым синдромом проводилось в 3 центрах: в Москве, Нижнем Новгороде и Кемерове. Было доказано, что анальгетическая активность препарата в сравнении с препаратом Вольтарен Эмульгель не имеет статистически достоверных отличий. Однако клинический эффект в виде уменьшения болей в покое и при движении при использовании крема Матарен плюс отмечался достоверно раньше как при однократном пименении, так и после 14 дней терапии. Отсутствие нежелательных явлений и достоверных изменений клинических и биохимических показателей крови и мочи у пациентов говорит о хорошей переносимости и безопасности препарата.
Матарен плюс целесообразно применять при миалгиях, миофасциальных болях, артритах, бурситах, радикулопатиях, посттравматическом болевом синдроме.
Препарат наносят на кожу в виде полоски длиной от 1 до 5 см 1–3 раза в сутки.
Миорелаксанты
При болевых феноменах в области шеи, поясницы, верхних конечностей, при наличии мышечных спазмов используют миорелаксанты: например толперизон, который влияет на ретикулярную формацию ствола мозга, прекращает мышечные спазмы, уменьшает контрактуры, снижает мультисинаптическую рефлекторную активность, преодолевая спинальный автоматизм. Возможно внутримышечное введение по 1 мл (100 мг препарата и 2,5 мг лидокаина).
При болях в нижней части спины возможно применение глюкокортикоидной терапии, которая оказывает противовоспалительный эффект за счет угнетения синтеза медиаторов воспаления. Возможны блокады по паравертебральным точкам с введением 0,5% раствора новокаина с гидрокортизоном микрокристаллическим или дипроспаном.
Методы физиотерапевтического воздействия
После уменьшения боли и отсутствия ночных болей для улучшения обменно-трофических процессов используют гальванизацию и лекарственный электрофорез, импульсную гальванизацию, фонофорез, диадинамотерапию, амплипульстерапию, магнитотерапию, лазеротерапию, лазеромагнитотерапию. грязевые аппликации (озокерит, парафин, нафталан и др.), точечный, сегментарный, баночный массаж, рефлексотерапию, иглорефлексотерапию, электропунктуру, электроакупунктуру. Возможно назначение радоновых, лекарственных, минеральных и жемчужных ванн, может использоваться гидротерапия.
Могут использоваться методы лечебной физкультуры, когда с помощью специальных упражнений укрепляют определенные группы мышц и увеличивают объем движений. Используются также и методы психотерапии (боль — это и психосоматический феномен, возникающий под влиянием психических факторов и сопровождающийся аффективными реакциями, изменением некоторых черт личности, отношения к окружающему миру).
Санаторно-курортное лечение
При радикулоишемии с ангиоспазмами и сопутствующей гипертензией показаны сероводородные ванны; при венозной недостаточности - радоновые и другие воды. Больные с радикулоишемией и каудальным синдромом и нарушением функции тазовых органов направляются на курорты в специальные отделения для больных с заболеваниями спинного мозга, а после спондилодеза - на бальнеологические курорты через 6 месяцев при условии самостоятельного передвижения.
Показаниями к оперативному лечению при болевых феноменах в области спины являются грыжи межпозвонковых дисков с постоянным или часто рецидивирующим выраженным болевым синдромом и неэффективностью консервативной терапии.
Профилактика
Складывается из выявления гипермобильных лиц, сколиоза и других врожденных деформаций позвоночника в подростковом возрасте и устранения факторов прогрессирования деформаций, а также оптимизации эргономических показателей рабочего места, в т.ч. и у офисных работников [24, 25].
В первичной профилактике ведущая роль принадлежит экспертизе профессиональной пригодности (предварительному и периодическим медицинским осмотрам) — соблюдению медицинских регламентов допуска к работе в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России №302н от 12.04.2011 «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда».
В качестве основных противопоказаний при приеме на работу, связанную с напряжением конечностей, провоцирующих развитие и прогрессирование болевых феноменов в области спины и верхних конечностей, являются заболевания опорно-двигательного аппарата с нарушением функции, хронические заболевания периферической нервной системы, облитерирующий эндартериит, синдром и болезь Рейно, периферические сосудистые ангиоспазмы.
Литература
1. Walker B.F. The prevalence of low back pain: a systematic review of the literature from 1966 to 1998. J Spinal Disord 2000; 13:205–217.
2. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. М.:«ГЭОТАР-медиа», 2010. 368 с.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2011. 478 с.
4. Карлов В.А. Неврология // Руководство для врачей. М.: МИА, 1999. 620 с.
5. Adams N., Taylor D.N., Rose M.J. The psychophysiology of low back pain. – New York, Churchill Livingstone, 1997.
6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000.
7. Недзведь Г.К. Факторы риска и вероятность возникновения неврологических проявлений поясничного остеохондроза (принципы первичной профилактики) / Методические рекомендации. Минск, 1998. 18 c.
8. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002 supl., 128, 30–36.
9. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка. Consilium medicum. 2007, 2, 60–64.
10. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18–22.
11. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. htpp://www.emea.eu.int.
12. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: «Инфра М. Вузовский учебник». 2012. 232 с.
13. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: «Алмаз», 2006. 88 с.
14. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G., et al. The risk of upper gastrointestinal bleeding in elderly users of aspirin and other non–steroidal anti–inflammatory drugs: the role of gastroprotective drugs. Aging Clin Exp Res. 2003, 15(6): 494–499.
15. Menniti–Ippolito F., Maggini M., Raschetti R., et al. Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparision with other non–steroidal anti–inflammatory drugs in Italy. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54, 393–397.
16. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы–2: проверка практикой. Терапевтический архив 2005; 5, 69–72.
17. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081–1090.
18. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice. Int. J. Clin. Pract., 2004, supl. 144, 27–32.
19. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ–2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией. Научно–практическая ревматология 2004; 2:27–40.
20. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. Eur Heart J., 2006, 27(14), 1657–1663.
21. Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003; 35(10):393–396.
22. Tavares I.A., Bishai P.M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo–oxygenases. Arzneim–Forsch/Drug Res. 1995; 45:1093–1096.
23. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63: 672–81.
24. Поворознюк В.В., Бондаренко О.В. Синдром болю в спині у жінок різного віку//Вісник асоціації акушерів-гінекологів України. — 1999. — №3. — С. 4-9.
25. Тещук В.Й., Ярош О.О. Причинно-наслідкові зіставлення виникнення і розвитку больових синдромів хребтового походження//Лікарська справа. — 1999. — №6. — С. 82-87.
26. Degner F, Lanes S et al. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. Ed. Vane JR, Batting RM, 2001; part 23: 498–523
27. Vidal L, Kneer W, Baturone M et al. Meloxicam in acute episodes of soft-tissue rheumatism of the shoulder. Inflamm Res 2001; 50(Suppl. 1): S24–9
28. Bosch HC, Sigmund R, Hettich M. Efficacy and tolerability of intramuscular and oral meloxicam in patients with acute lumbago: a comparison with intramuscular and oral piroxicam. Curr Med Res Opin 1997; 14: 29–38
29. Dreiser RL, Le Parc JM, Velicitat P et al. Oral meloxicam is effective in acute sciatica: two randomised, double-blind trials versus placebo or diclofenac. Inflamm Res 2001; 50(Suppl. 1): S17–23.
30. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307–14.
31. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med 1999; 107(Suppl.6A): 48–54S.
32. Singh G, Triadafilopoulos G. Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications: pooled analysis of 27 039 patients: the results of the IMPROVE trial (abstract). European Congress of Rheumatology, Prague, 2001 Jun 13–6.
33. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibiting therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 946–51.
34. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients.. Br J Rheumatol 1998; 37: 937–45.
35. . Lipscomb GR, Wallis N, Armstrong G et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam and piroxicam: a double-blind placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 133–7.
36. . Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int 1993; 44: 643.
37. . Staerkel P, Horsmans Y. Meloxicam-induced liver toxicity. Acta Gastroenterol Belg 1999; 62: 255–6.
38. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filling in the gaps toward a COX continuum? PNAS 2002; 99(21): 13371–3.
39. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J et al. Efficacy Assessment of Meloxicam, a Preferential Cyclooxygenase-2 Inhibitor, in Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation. Circulation 2002; 106: 191–5
40. Поленов С.А. Эффекторная функция афферентных нейронов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. Т.11. №4. Приложение №1. С. 44–51.
Рисунки - в приложении