Top.Mail.Ru

Место ацетилсалициловой кислоты в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 1287

Место ацетилсалициловой кислоты в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом

Журнал "Атеротромбоз" №1/2023

DOI: 10.21518/at2023-003

И.С. Явелов, ORCID: 0000-0003-2816-1183

Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины; 101000, Россия, Москва, Петроверигский переулок, д. 10

Поражение артерий при атеросклерозе носит системный характер и не ограничивается одним сосудом, вызывающим ишемические симптомы. В артериях больного атеросклерозом одновременно присутствуют атеросклеротические бляшки, находящиеся на разных стадиях развития, и многие из них переживают циклы разрыва и заживления без каких-либо клинических проявлений. Один из путей противодействия возникновению клинически выраженного тромбоза при дестабилизации атеросклеротических бляшек – постоянный прием антитромботических препаратов. У больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом, не имеющих показаний к длительному приему высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, используются антиагреганты, среди которых наибольший опыт клинического изучения и применения накоплен с ацетилсалициловой кислотой. В настоящее время ацетилсалициловая кислота сохраняет позиции основного антитромботического препарата при монотерапии и обязательного компонента комбинированной антитромботической терапии. Исследования последних лет ограничили ее роль только в отдельных клинических ситуациях: (1) продленное (более 1 мес.) применение после коронарного стентирования у больных, нуждающихся в длительном приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов; (2) длительное применение после коронарного стентирования у некоторых больных, получающих сочетание ацетилсалициловой кислоты и тикагрелора; (3) использование в качестве монотерапии как препарата первого ряда у больных с симптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей; (4) длительное использования в качестве монотерапии как препарата первого ряда после ишемического некардиоэмболического инсульта. При применении ацетилсалициловой кислоты важно обеспечить надлежащую приверженность лечению и достаточную биодоступность действующего вещества. При сомнениях в надлежащей биодоступности разумно использовать лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, не покрытые кишечнорастворимой оболочкой.


Для цитирования: Явелов И.С. Место ацетилсалициловой кислоты в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом. Атеротромбоз. 2023;13(1):23–34. https://doi.org/10.21518/at2023-003.


Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Это никак не повлияло на мнение автора.


The role of acetylsalicylic acid in the treatment of diseases caused by atherosclerosis

Igor S. Yavelov, ORCID: 0000-0003-2816-1183

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; 10, Petroverigskiy Lane, Moscow, 101990, Russia

Arterial involvement in atherosclerosis is systemic in nature and is not limited to a single vessel causing ischemic symptoms. Atherosclerotic plaques at various stages of development are simultaneously present in arteries of a patient with atherosclerosis, and many of them undergo cycles of rupture and repair without any clinical manifestations. The chronic use of antithrombotic drugs is one of the ways to prevent the development of clinically significant thrombosis after atherosclerotic plaque destabilization. For this purpose аntiplatelet agents, are used in patients with diseases caused by atherosclerosis, who do not have indications for long-term use of high (therapeutic) doses of anticoagulants. At present, acetylsalicylic acid maintains a leading position of the main antithrombotic drug in monotherapy and a must component of composite antithrombotic therapy. Recent studies have limited its role only in certain clinical settings: (1) a prolonged (more than 1 month) use after coronary stenting in patients requiring a long-term use of high (therapeutic) doses of oral anticoagulants; (2) a long-term use after coronary stenting in some patients receiving acetylsalicylic acid combined with ticagrelor; (3) use as first-line drug monotherapy in patients with symptomatic atherosclerosis of arteries of the lower extremities; (4) a long-term use as first-line drug monotherapy after ischemic non-cardioembolic stroke. The use of acetylsalicylic acid requires adequate patient adherence to treatment and sufficient bioavailability of the active substance. When there are doubts on proper bioavailability, it is reasonable to use nonenteric-coated dosage forms of acetylsalicylic acid.


For citation: Yavelov I.S. The role of acetylsalicylic acid in the treatment of diseases caused by atherosclerosis. Atherothrombosis. 2023;13(1):23–34. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/at2023-003.


Conflict of interest: The article was prepared with support from Nizhpharm JSC (STADA Group). That didn't really affect the author’s opinion one way or the other.



Введение

Нарушение целостности покрышки атеросклеротической бляшки, ее эрозии и разрывы с последующим присоединением внутрисосудистого тромбоза – неотъемлемая часть прогрессирования атеросклероза. Методы прижизненной визуализации, позволяющие оценить характер патологических процессов в стенке артерий, показывают, что в артериях больного атеросклерозом одновременно присутствуют атеросклеротические бляшки, находящиеся на разных стадиях развития, и многие из них переживают циклы разрыва и заживления без каких-либо клинических проявлений [1, 2]. Так, по данным оптической когерентной томографии, у 105 больных с коронарной болезнью сердца (КБС) частота выявления атеросклеротических бляшек, перенесших как минимум один цикл разрыва и заживления, при наличии стабильной стенокардии длительностью как минимум 3 года без предшествующих эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС) составляла 29,7% и не отличалась от таковой у перенесших инфаркт миокарда (ИМ) как минимум 3 года назад с последующей стабильной клинической симптоматикой (28,9%) [3]. При ишемическом инсульте в бассейне кровоснабжения одной каротидной артерии осложненные атеросклеротические бляшки в сонных артериях, по данным магнитно-резонансной томографии, выявлялись при всех патогенетических вариантах инсульта (возникшем на фоне выраженного стенозирования крупных сонных артерий, при кардиоэмболических, лакунарном, криптогенном), причем не только в ипсилатеральной, но и контралатеральной сонных артериях [4]. Все это свидетельствует, что поражение артерий при атеросклерозе носит системный характер и не ограничивается одним сосудом, вызывающим ишемические симптомы.

Один из путей противодействия возникновению клинически выраженного тромбоза при дестабилизации атеросклеротических бляшек – постоянный прием антитромботических препаратов. У больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом, не имеющих показаний к длительному приему высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, используются антиагреганты, среди которых наибольший опыт клинического изучения и применения накоплен с ацетилсалициловой кислотой (АСК), которая не только снижает частоту неблагоприятных исходов, но и легко доступна и дешева, что позволяет обеспечить необходимым лечением практически всех нуждающихся в нем пациентов.

С появлением новых антитромботических лекарственных средств роль АСК у больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом, иногда подвергается сомнению, однако она остается средством выбора в большинстве клинических ситуаций и основой многокомпонентной антитромботической терапии.

Общие закономерности

По совокупным данным (метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших в совокупности 950 000 больных), монотерапия АСК во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний способствует снижению риска крупных осложнений КБС на 20%, риска несмертельного ИМ – на 31%, риска смерти от КБС – на 13%, риска инсульта – на 19%, риска смерти от сосудистых причин – на 9% и любого серьезного сосудистого осложнения – на 19% [5]. По данным другого широко цитируемого метаанализа, при использовании перорального антиагреганта (преимущественно АСК) снижение риска наиболее тяжелых сосудистых осложнений (сумма случаем ИМ, инсульта и сосудистой смерти) ожидается вне зависимости от преобладающих клинических проявлений [6]. Вместе с тем с точки зрения медицины, основанной на доказанном, не при всех заболеваниях, вызванных атеросклерозом, клиническая эффективность монотерапии антиагрегантами достаточно хорошо изучена. Кроме того, РКИ редко продолжаются дольше нескольких лет. Однако с учетом известных особенностей прогрессирования атеросклероза в настоящее время господствует точка зрения о необходимости пожизненного применения как минимум одного антиагреганта у всех больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом.

Дополнительным свидетельством важности использования АСК является анализ последствий ее отмены у данной категории больных. Одним из примеров может служить анализ данных шведского национального регистра, в котором оценены последствия прекращения выдачи упаковок с низкой дозой АСК у 601 527 больных старше 40 лет без злокачественного новообразования, которые в первый год поле ее назначения демонстрировали приверженность лечению не менее 80% [7]. АСК отменяли не из-за возникновения кровотечений. Отмена АСК у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями была сопряжена с увеличением риска суммы случаев ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти в ближайшие 20 дней. Вреда не было только в случаях, когда сохранялось использование других антиагрегантов или перорального антикоагулянта (т. е. после отмены АСК больной не оставался без антитромботической терапии).

Коронарная болезнь сердца

Стабильная коронарная болезнь сердца. Монотерапия АСК считается необходимым компонентом лечения всех больных со стабильной КБС, не имеющих противопоказаний, хотя не при всех вариантах заболевания она достаточно хорошо изучена [8, 9]. Клопидогрел рассматривают как препарат второго ряда при индивидуальной непереносимости АСК из-за отсутствия доказательств его преимущества у данной категории больных и большей доступности АСК в повседневной врачебной практике. После планового коронарного стентирования традиционно используется двойная антитромбоцитарная терапия – сочетание АСК с клопидогрелом. Официально рекомендованная длительность применения клопидогрела после планового коронарного стентирования – 6 мес. Хотя накапливаются свидетельства, что при использовании определенных типов современных малотромбогенных коронарных стентов длительность применения двух антиагрегантов может быть сокращена до 3 и даже до 1 мес., в клинических рекомендациях такая опция пока предусмотрена только для больных с повышенным, очень высоким риском угрожающих жизни кровотечений соответственно [8, 9].

У ряда больных риск тромботических осложнений прогрессирующего атеросклероза наиболее высок. Об этом обычно свидетельствует наличие выраженного атеросклероза в сочетании с сохраняющимися сердечно-сосудистыми факторами риска, способствующими его прогрессированию. Характерные черты таких больных определены в РКИ PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS, продемонстрировавшими, что использование двух антитромботических препаратов способно уменьшить частоту неблагоприятных исходов, и польза от такого подхода превосходит риск возникновения клинически значимых кровотечений (табл. 1) [10, 11]. В настоящее время добавление второго антитромботического препарата к АСК при стабильной КБС рекомендуется рассмотреть у больных с высоким риском ишемических событий и без высокого риска кровотечений (в соответствующих РКИ изучены тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки и ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки) [8, 12]. Под последним понимают внутричерепное кровотечение, ишемический инсульт или другую внутричерепную патологию в анамнезе, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или анемию из-за потери крови через желудочно-кишечный тракт, патологию желудочно-кишечного тракта с повышенным риском кровотечений, печеночную недостаточность, геморрагический диатез или коагулопатии, старческий возраст или старческую астению, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 15 мл/мин/1,73 м2. При этом в официально сформулированные показания для усиленной антитромботической терапии включены элементы критериев отбора больных в исследования PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS – диффузная многососудистая КБС (без детализации того, что это значит, и без упоминания перенесенного ИМ) в сочетании как минимум с одним сохраняющимся фактором риска прогрессирования атеросклероза: требующий лечения сахарный диабет, повторный ИМ, периферический атеросклероз, рСКФ 15–59 мл/мин/1,73 м2 [8, 12].

Таблица 1. Основные критерии отбора больных в исследования PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS [10, 11]

Критерии отбора больных PEGASUS-TIMI 54 COMPASS
Критерии высокого атеротромботического риска ИМ 1–3 года назад* у больных ≥ 50 лет и как минимум одно:
• возраст ≥ 65 лет
• сахарный диабет, требующий лечения
• второй спонтанный ИМ
• многососудистая КБС
• ХБП
ИМ или многососудистая КБС и как минимум одно: возраст ≥ 65 лет или возраст < 65 лет в сочетании с атеросклерозом в ≥ 2 сосудистых бассейнах
или возраст < 65 лет в сочетании как минимум с 2: курение, сахарный диабет, ХБП, ХСН, нелакунарный ишемический инсульт в анамнезе
Основные критерии невключения • Инсульт в анамнезе
• ХБП с гемодиализом
• Внутричерепное кровотечение в анамнезе
• ХСН с ФВЛЖ < 30% или NYHA III–IV
• рСКФ < 151 мл/мин/1,73 м2

Примечание. ИМ – инфаркт миокарда; КБС – коронарная болезнь сердца; ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ХБП – хроническая болезнь почек; рСКФ – рассчетная скорость клубочковой фильтрации.
* Анализ результатов исследования показал, что наилучший клинический результат достигается при переходе на сочетание АСК с тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки с сочетания АСК с блокатором P2Y12-рецептора тромбоцитов через 1 год после перенесенного ИМ (при непрерывном использовании двух антиагрегантов).


Очевидно, что при более низком риске тромботических осложнений прогрессирующего атеросклероза ожидаемая польза усиленного антитромботического лечения будет меньше. Соответственно, здесь особенно актуален поиск больных, у которых она будет превышать опасность серьезных кровотечений. Согласно результатам крупного РКИ THEMIS, в качестве кандидатов для совместного применения АСК и тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза можно рассматривать больных с сахарным диабетом 2-го типа и наличием КБС, не переносивших ранее ИМ и инсульта [13]. При этом наиболее благоприятным соотношение пользы и риска оказалось среди перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Острый коронарный синдром. Стандартный подход к раннему лечению острого коронарного синдрома (ОКС) – сочетание АСК, блокатора P2Y12-рецептора тромбоцитов (тикагрелора, прасугрела, реже клопидогрела) и высоких (лечебных) доз парентерального введения антикоагулянта. В дальнейшем, если нет показаний к продолжению использования высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, больные на протяжении года продолжают получать сочетание АСК и блокаторов P2Y12-рецептора тромбоцитов в течение 12 мес. В качестве опции для больных с высоким риском ишемических (тромботических) осложнений и невысоким риском кровотечений рассматривается сочетание АСК с клопидогрелом и ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки.

Существует много возможностей индивидуализации состава и длительности антитромботической терапии после острого коронарного синдрома [14]:

  1. Продление двойной антитромботической терапии у больных с сохраняющимся высоким риском ишемических (тромботических) событий и низким риском кровотечений. В РКИ изучено сочетание АСК и тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки (у перенесших ИМ) или ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки (табл. 1) [10, 11]. Официально предлагаемые критерии отбора больных аналогичны представленным выше для стабильной КБС (кроме того, что определение «диффузная многососудистая КБС» заменено на не более понятный термин «комплексная КБС») с дополнительным учетом технических особенностей выполненного коронарного стентирования [14].
  2. Ранний переход с сочетания АСК с тикагрелором или прасугрелом на сочетание АСК с клопидогрелом у больных, подвергнутых коронарному стентированию. Это может быть сделано в ранние сроки заболевания с учетом полиморфизмов гена цитохрома 2C19, остаточной реактивности тромбоцитов, а также через 1 мес. после начала лечения при отсутствии ишемических осложнений без какого-либо лабораторного контроля [15–17]. В настоящее время такой подход рассматривают в качестве опции, прежде всего при трудностях продолжения лечения с использованием сочетания АСК с тикагрелором или прасугрелом [14].
  3. Переход с сочетания АСК и тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки на монотерапию тикагрелором в дозе 90 мг 2 раза в сутки, что обеспечивает существенное снижение риска кровотечений по сравнению с продолжением двойной антитромбоцитарной терапии. В настоящее время накоплено много данных РКИ, свидетельствующих о безопасности перехода на монотерапию тикагрелором через 1–3 мес. после коронарного стентирования, в т. ч. у больных со сложной коронарной анатомией и факторами риска коронарного тромбоза [18–20].
  4. Переход с сочетания АСК с блокатором P2Y12-рецептора тромбоцитов на монотерапию клопидогрелом или АСК через 3 или 1 мес. после начала лечения. Хотя подобный подход может приводить к увеличению риска ИМ, его считают оправданным для больных с высоким или очень высоким риском угрожающих жизни кровотечений соответственно [14, 21, 22].

Коронарная болезнь сердца у больных, нуждающихся в приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов. Ряд больных с КБС нуждаются в длительном приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов. К ним относятся пациенты с фибрилляцией/трепетанием предсердий, тромбом в полости левого желудочка, образовавшимся при остром ИМ, наличием механических протезов клапанов сердца, многие больные, перенесшие тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболию легочных артерий. Обычный подход в этих случаях – замена антиагреганта на пероральный антикоагулянт, который способен защитить больного как от тромбоэмболических осложнений, так и от коронарного тромбоза.

Трудности у данного контингента больных возникают после выполнения коронарного стентирования, поскольку долгое время господствовали представления о недостаточной эффективности пероральных антикоагулянтов в профилактике тромбоза стента и предпочтительности применения антиагрегантов. Это привело к стремлению длительно использовать сочетание высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов с двумя антиагрегантами (АСК и блокатор P2Y12-рецептора тромбоцитов, как правило, клопидогрел). Исследования последних лет показали, что, с одной стороны, подобная практика сопряжена с неприемлемо высоким риском кровотечений, с другой – сокращение длительности двойной антиагрегантной терапии не приводит к увеличению риска тромбоза стента. В итоге после коронарного стентирования у больных, нуждающихся в длительном приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов, в настоящее время рекомендуют отменить АСК в первую неделю (максимум – через 1 мес.) после коронарного стентирования, продолжив применение перорального антикоагулянта с клопидогрелом (реже – в качестве опции при ОКС и не более 6 мес. – с тикагрелором). Переход на монотерапию пероральным антикоагулянтом рекомендуется через 6 мес. после планового коронарного стентирования или через год у больных с ОКС [8, 14, 23, 24].

Решение о постоянном приеме антиагреганта (клопидогрела или АСК) в дополнение к высоким (лечебным) дозам пероральных антикоагулянтов возможно, но должно приниматься строго индивидуально для больных с сохраняющимся высоким риском тромботических осложнений атеросклероза и низким риском кровотечений. В настоящее время нет понимания, какими критериями следует руководствоваться у подобных больных, чтобы обеспечить приемлемое соотношение пользы и выраженного увеличения риска серьезных кровотечений.

Периферический атеросклероз

Подходы к антитромботической терапии у больных с периферическим атеросклерозом, не нуждающихся в приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов, суммированы в согласительном документе, подготовленном рабочими группами по тромбозу и кардиоваскулярной терапии Европейского кардиологического общества (табл. 2) [25]. В большинстве случаев при монотерапии средством выбора является АСК (кроме клинических проявлений атеросклероза артерий нижних конечностей и многососудистого атеросклероза, когда есть данные о предпочтительности клопидогрела). Она же лежит в основе комбинированной антитромботической терапии у больных с клиническими проявлениями атеросклероза артерий нижних конечностей, при многососудистом атеросклерозе, после стентирования. Вместе с тем далеко не для всех категорий больных с периферическим атеросклерозом накоплена достаточная доказательная база о роли длительного применения антиагрегантов. Это касается атеросклероза отдельных локализаций (артерий верхних конечностей, аорты, почечных артерий), а также бессимптомного стенозирующего атеросклероза. В последнем случае граница в степени стенозирования 50%, выше которой предлагают использовать антиагреганты, видится весьма условной и при накоплении новых фактов, скорее всего, будет пересматриваться. Нелогичным представляется также отказ от антитромботической терапии при бессимптомном стенозирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей (если не вовлечены другие сосудистые бассейны). Основной причиной являются отрицательные результаты РКИ POPADAD, в котором у 1 276 бессимптомных больных не моложе 40 лет с сахарным диабетом и лодыжечно-плечевым индексом до 0,99 применение АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки не влияло на клинические исходы [26]. При этом в данном клиническом исследовании использовали слишком высокую верхнюю границу лодыжечно-плечевого индекса [27]. Очевидно, более определенный ответ о целесообразности применения антиагрегантов у больных с бессимптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей могло бы дать изучение с более точной верификацией локализации и тяжести стенозирующего атеросклероза.

Таблица 2. Антитромботическая терапия у стабильных больных с периферическим атеросклерозом, не нуждающихся в приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов [25]

Локализация атеросклероза Хроническое течение (длительная терапия) 1–3 мес. после инвазивного вмешательства
С клиническими проявлениями Без симптомов* Хирургическая реконструкция Эндоваскулярное вмешательство
Сонные артерии АСК (клопидогрел)
АСК
АСК (клопидогрел)
Без АТТ
АСК (клопидогрел) АСК и клопидогрел
Артерии верхних конечностей АСК (клопидогрел)
АСК
АСК (клопидогрел)
Без АТТ
АСК АСК и клопидогрел
Аорта АСК (клопидогрел)
Без АТТ
АСК (без АТТ)
Без АТТ
АСК АСК и клопидогрел
Почечные артерии АСК (клопидогрел)
Без АТТ
АСК (без АТТ)
Без АТТ
АСК АСК и клопидогрел
Артерии нижних конечностей АСК и ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки
Клопидогрел (АСК)
Без АТТ (если нет многососудистого атеросклероза) АСК + ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки
Клопидогрел (АСК)
АСК и ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки с возможным добавлением клопидогрела на 1–3 мес. (АСК и клопидогрел)
Клопидогрел (АСК)
Многососудистое поражение АСК и ривароксабан 2,5 мг/сут
Клопидогрел (АСК)

Примечание. Жирным штифтом выделена стандартная терапия (в скобках – альтернативный подход), курсивом – подход при высоком риске кровотечений; АТТ – антитромботическая терапия;
* При принятии решения о начале антитромботической терапии принято учитывать наличие атеросклеротических бляшек, суживающих просвет сосуда более чем на 50%.


Ишемический некардиоэмболический инсульт или транзиторная ишемическая атака. У больных с ишемическим инсультом, которым не проводилась тромболитическая терапия, в ряде РКИ, выполненных в 1990-х годах, доказана польза раннего начала применения АСК [28]. При малом некардиоэмболическом инсульте или транзиторной ишемической атаке с высоким риском рецидива в двух РКИ продемонстрирована польза от использования сочетания АСК с клопидогрелом при начале лечения с первых суток заболевания. В исследовании CHANCE, включавшем 5 170 больных с малым некардиоэмболическим инсультом или транзиторной ишемической атакой с умеренным или высоким риском рецидива, за 3 нед. применения сочетания АСК с клопидогрелом, по сравнению с монотерапией АСК, продемонстрировано снижение частоты ишемического инсульта без повышения опасности геморрагического инсульта и других серьезных кровотечений [29]. В исследовании THALES, включавшем 11 016 больных с малым или среднетяжелым некардиоэмболическим инсультом или транзиторной ишемической атакой с высоким риском рецидива, за 30 дней применения сочетания АСК с тикагрелором в дозе 90 мг 2 раза в сутки, по сравнению с монотерапией АСК, продемонстрировано снижение частоты ишемического инсульта при одновременном (но менее существенном) увеличении риска внутричерепных и других серьезных кровотечений [30].

По данным двух РКИ ESPS-2 и ESPRIT, во вторичной профилактике атеротромботического инсульта сочетание АСК и дипиридамола в дозе 200 мг 2 раза в сутки и лекарственной формы, обеспечивающей замедленное высвобождение действующего вещества, оказалось эффективнее АСК без дополнительного повышения риска кровотечений [31, 32]. При прямом сопоставлении сочетаний клопидогрела с указанной дозой дипиридамола в крупном РКИ PRoFESS, включавшем 20 332 больных с ишемическим инсультом в сочетании с сосудистыми факторами риска, клопидогрел оказался не менее эффективным, но имел преимущество в безопасности (при его использовании отмечалась более низкая частота крупных и внутричерепных кровотечений) [33]. Таким образом, клопидогрел видится предпочтительным антиагрегантом во вторичной профилактике ишемического некардиоэмболического инсульта, вызванного атеросклерозом церебральных артерий.

Некоторые практически важные особенности применения ацетилсалициловой кислоты

Для обеспечения ожидаемого эффекта от применения АСК у конкретного больного важны надлежащая приверженность лечению и достаточная биодоступность действующего вещества.

С нерегулярным приемом АСК может быть связано большинство случаев индивидуальной «пониженной чувствительности» к препарату. Эта проблема представляется недооцененной, поскольку информация, полученная от больного, зачастую ненадежна. Так, у 136 больных при приеме таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и не покрытых оболочкой, под контролем медсестры в стационаре повышенная степень агрегации тромбоцитов в ответ на арахидоновую кислоту была отмечена только в 4 (3%) случаях. Через 1 мес. после выписки у пришедших на визит она отмечалась уже у 19 (14%), а после приема препарата в присутствии медработника «неответившим» оказался только 1 из них [34]. Соответственно, важнейшей задачей деятельности медицинских работников являются разъяснения необходимости АСК и напоминания о важности ее регулярного приема.

В настоящее время для минимизации риска кровотечений используются низкие дозы АСК (75–100 мг в сутки), обеспечивающие выраженное (почти полное) подавление образования тромбоксана В2. Соответственно, при снижении биодоступности есть угроза уменьшения клинического эффекта, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, препятствующих фармакологическому эффекту АСК (инактивация циклооксигеназы 1-го типа в циркулирующих тромбоцитах). Такие условия создаются, в частности, у больных с ожирением, когда возможны более быстрая инактивация АСК в организме и более быстрое образования новых тромбоцитов, еще не контактировавших с АСК. Поэтому здесь может быть особенно важным использование лекарственных форм АСК, обеспечивающих наибольшую биодоступность. К ним относятся препараты, из которых АСК высвобождается в желудке, а не в верхних отделах тонкой кишки. Так, по данным рандомизированного одинарного слепого исследования у 40 больных с сочетанием ожирения и сахарного диабета 2-го типа недостаточное подавление образования тромбоксана В2 отмечено у 15,8% б ольных, получавших «простые» (немодифицированные) таблетки АСК, и у 52,8% больных, получавших таблетки АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой [35]. Существуют и другие многочисленные свидетельства более низкой биодоступности лекарственных форм АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Это справедливо и для лиц, не имеющих дополнительных факторов, способствующих снижению биодоступности АСК. Так, у 400 здоровых некурящих добровольцев в возрасте 18–55 лет не было выявлено ни одного случая недостаточного эффекта АСК («резистентности» к ней) при добавлении действующего вещества к тромбоцитам в пробирке, а малый ответ на АСК, наблюдавшийся при ее приеме внутрь, был связан, как полагают, исключительно с применением таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой [36].

Вместе с тем в настоящее время нет доказательств того, что эти особенности больных с ожирением существенно влияют на клиническую эффективность лекарственных форм АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Однако, принимая во внимание все известные обстоятельства, а также «отсутствие убедительных свидетельств преимущества по желудочно-кишечной безопасности у лекарственных форм АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, по сравнению с ее немодифицированными формами», эксперты рабочей группы Европейского кардиологического общества по тромбозам констатировали, что «немодифицированные формы АСК следует предпочесть у больных с индексом массы тела ≥ 35 кг/м2 или массой тела > 120 кг» [37].

Заключение

У больных с сердечно-сосудистым заболеванием, вызванным атеросклерозом, ацетилсалициловая кислота сохраняет позиции основного антитромботического препарата при монотерапии и обязательного компонента комбинированной антитромботической терапии для большинства клинических ситуаций. При применении ацетилсалициловой кислоты важно обеспечить надлежащую приверженность лечению и достаточную биодоступность действующего вещества.


Список литературы / References

  1. Naim C., Douziech M., Therasse E., Robillard P., Giroux M.F., Arsenault F. et al. Vulnerable atherosclerotic carotid plaque evaluation by ultrasound, computed tomography angiography, and magnetic resonance imaging: an overview. Can Assoc Radiol J. 2014;65(3):275–286. doi: 10.1016/j.carj.2013.05.003.
  2. Vergallo R., Crea F. Atherosclerotic Plaque Healing. N Engl J Med. 2020;383(9):846–857. doi: 10.1056/NEJMra2000317.
  3. Vergallo R., Porto I., D’Amario D., Annibali G., Galli M., Benenati S. et al. Coronary Atherosclerotic Phenotype and Plaque Healing in Patients With Recurrent Acute Coronary Syndromes Compared With Patients With Longterm Clinical Stability: An In Vivo Optical Coherence Tomography Study. JAMA Cardiol. 2019;4(4):321–329. doi: 10.1001/jamacardio.2019.0275.
  4. Kopczak A., Schindler A., Bayer-Karpinska A., Koch M.L., Sepp D., Zeller J. et al. Complicated Carotid Artery Plaques as a Cause of Cryptogenic Stroke. J Am Coll Cardiol. 2020;76(19):2212–2222. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.532.
  5. Baigent C., Blackwell L., Collins R., Emberson J., Godwin J., Peto R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849–1860. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1.
  6. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71–86. doi: 10.1136/bmj.324.7329.71.
  7. Sundström J., Hedberg J., Thuresson M., Aarskog P., Johannesen K.M., Oldgren J. Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events: A Swedish Nationwide, Population-Based Cohort Study. Circulation. 2017;136(13):1183–1192. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028321.
  8. Knuuti J., Wijns W., Saraste A., Capodanno D., Barbato E., Funck-Brentano C. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.
  9. Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Кашталап В.В., Бощенко А.А., Руда М.М., Акчурин Р.С. и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;(11):4076. doi: 10.15829/29/1560-4071-2020-4076. / Barbarash O.L., Karpov Yu.A., Kashtalap V.V., Boschenko A.A., Ruda M.M., Akchurin R.S. et al. 2020 Clinical practice guidelines for Stable coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2020;(11):4076. (In Russ.) doi: 10.15829/29/1560-4071-2020-4076.
  10. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M., Steg P.G., Storey R.F., Jensen E.C. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791–1800. doi: 10.1056/NEJMoa1500857.
  11. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., Dagenais G.R., Hart R.G., Shestakovska O. et al., Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319–1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118.
  12. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., Carballo D., Koskinas K.C., Bäck M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227–3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
  13. Steg P.G., Bhatt D.L., Simon T., Fox K., Mehta S.R., Harrington R.A. et al. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(14):1309–1320. doi: 10.1056/NEJMoa1908077.
  14. Collet J.P., Thiele H., Barbato E., Barthélémy O., Bauersachs J., Bhatt D.L. et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289–1367. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575.
  15. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C., Gross L., Trenk D., Geisler T. et al. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2017;390(10104):1747–1757. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32155-4.
  16. Claassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O., Hermanides R.S., van ‘t Hof A.W.J., van der Harst P. et al. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621–1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096.
  17. Kim C.J., Park M.W., Kim M.C., Choo E.H., Hwang B.H., Lee K.Y. et al. Unguided de-escalation from ticagrelor to clopidogrel in stabilised patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention (TALOS-AMI): an investigator-initiated, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2021;398(10308):1305–1316. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01445-8.
  18. Bianco M., Careggio A., Destefanis P., Luciano A., Perrelli M.G., Quadri G. et al. P2Y12 inhibitors monotherapy after short course of dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized clinical trials including 29 089 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021;7(3):196–205. doi: 10.1093/ehjcvp/pvaa038.
  19. Hong S.J., Ahn C.M., Kim J.S., Kim B.K., Ko Y.G., Choi D. et al. Effect of ticagrelor monotherapy on mortality after percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of randomized trials including 26 143 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8(1):48–55. doi: 10.1093/ehjcvp/pvaa119.
  20. Mehran R., Baber U., Sharma S.K., Cohen D.J., Angiolillo D.J., Briguori C. et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019;381(21):2032–2042. doi: 10.1056/NEJMoa1908419.
  21. Hahn J.Y., Song Y.B., Oh J.H., Cho D.K., Lee J.B., Doh J.H. et al. 6-month versus 12-month or longer dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (SMART-DATE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10127):1274–1284. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30493-8.
  22. Watanabe H., Morimoto T., Natsuaki M., Yamamoto K., Obayashi Y., Ogita M. et al. Comparison of Clopidogrel Monotherapy After 1 to 2 Months of Dual Antiplatelet Therapy With 12 Months of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute Coronary Syndrome: The STOPDAPT-2 ACS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2022;7(4):407–417. doi: 10.1001/jamacardio.2021.5244.
  23. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J.J., Blomström-Lundqvist C. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.
  24. Steffel J., Collins R., Antz M., Cornu P., Desteghe L., Haeusler K.G. et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612–1676. doi: 10.1093/europace/euab065.
  25. Aboyans V., Bauersachs R., Mazzolai L., Brodmann M., Palomares J.F.R., Debus S. et al. Antithrombotic therapies in aortic and peripheral arterial diseases in 2021: a consensus document from the ESC working group on aorta and peripheral vascular diseases, the ESC working group on thrombosis, and the ESC working group on cardiovascular pharmacotherapy. Eur Heart J. 2021;42(39):4013–4024. doi: 10.1093/eurheartj/ehab390.
  26. Belch J., MacCuish A., Campbell I., Cobbe S., Taylor R., Prescott R. et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. 2008;337:a1840. doi: 10.1136/bmj.a1840.
  27. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L., Björck M., Brodmann M., Cohnert T. et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763–816. doi: 10.1093/eurheartj/ehx095.
  28. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet. 1997;349(9066):1641–1649. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.
  29. Wang Y., Wang Y., Zhao X., Liu L., Wang D., Wang C. et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11–19. doi: 10.1056/NEJMoa1215340.
  30. Johnston S.C., Amarenco P., Denison H., Evans S.R., Himmelmann A., James S. et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020;383(3):207–217. doi: 10.1056/NEJMoa1916870.
  31. Diener H.C., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1–13. doi: 10.1016/s0022-510x(96)00308-5.
  32. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J., Koudstaal P.J., Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9523):1665–1673. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68734-5.
  33. Sacco R.L., Diener H.C., Yusuf S., Cotton D., Ounpuu S., Lawton W.A. et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359(12):1238–1251. doi: 10.1056/NEJMoa0805002.
  34. Cuisset T., Frere C., Quilici J., Gaborit B., Bali L., Poyet R. et al. Aspirin noncompliance is the major cause of “aspirin resistance” in patients undergoing coronary stenting. Am Heart J. 2009;157(5):889–893. doi: 10.1016/j.ahj.2009.02.013.
  35. Bhatt D.L., Grosser T., Dong J.F., Logan D., Jeske W., Angiolillo D.J. et al. Enteric Coating and Aspirin Nonresponsiveness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):603–612. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.050.
  36. Grosser T., Fries S., Lawson J.A., Kapoor S.C., Grant G.R., FitzGerald G.A. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation. 2013;127(3):377–385. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.117283.
  37. Rocca B., Fox K.A.A., Ajjan R.A., Andreotti F., Baigent C., Collet J.P. et al. Antithrombotic therapy and body mass: an expert position paper of the ESC Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2018;39(19):1672–1686. doi: 10.1093/eurheartj/ehy066.