DOI: http://dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2017-10-48-54
Н.В. Пятигорская, д.ф.н., профессор, Н.С. Ивашечкова, В.В. Береговых, акад. РАН, д.т.н., А.П. Мешковский, Ж.И. Аладышева, к.м.н., А.М. Пятигорский, А.А. Ишмухаметов, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Согласно Приказу Минпромторга России от 14 июня 2013 г. №916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» (Правила GMP) (глава 1, п. 9), производитель лекарственных средств (ЛС) должен осуществлять процедуру самоинспекции и (или) аудита качества, в соответствии с которой регулярно оцениваются эффективность и пригодность фармацевтической системы качества (ФСК). Самоинспекцию следует планировать, проводить и документально оформлять в соответствии с установленными правилами. В данной статье с опорой на международный опыт описывается роль и место самоинспекции в современных Правилах GMP и приводится структурированный подход к проведению самоинспекции ФСК на предприятии по производству ЛС.
N.V. Pyatigorskaya, PhD, Prof., N.S. Ivashechkov, V.V. Beaches, Acad. Ras, PhD in Tech. Sc., А.P. Meshkovsky, Zh.I. Aladysheva, PhD in medicine, А.М. Pyatigorsky, A.A. Ishmuhametov, Assos.Mem. RAS, MD, Prof., Sechenov First Moscow State Medical University, of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University)
Structured approach to the self-inspection of pharmaceutical quality system of the pharmaceutical manufacturer
According to Order of the Ministry of Industry and Trade No. 916 of 14 June 2013 “On approval of good manufacturing practice rules” (GMP rules) (Chapter 1, p. 9), the pharmaceutical manufacturer shall have a procedure for self-inspections and (or) quality audit, which regularly assess the effectiveness and appropriateness of the pharmaceutical quality system. Self-inspections should be planned, carried out and documented in accordance with established written procedures. This article describes the role and place of self-inspections in a modern GMP, taking into account international experience and a structured approach to self-inspections of the pharmaceutical quality system of the pharmaceutical manufacturers.
Когда вам покажется, что цель недостижима, не изменяйте цель — изменяйте свой план действий.
Конфуций
Введение
Обеспечение качества ЛС относится к проблемам мирового значения, которыми активно занимаются регуляторные органы государств и профессиональные общественные организации.
Управление качеством как всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые по отдельности или в целом влияют на качество продукции, представляет собой совокупность организационных мер, направленных на обеспечение соответствия качества ЛС их предназначению[1].
Впервые положение о самоинспектировании было включено ВОЗ в 1967-68 гг. в проект разработанных международных правил GMP с учетом существовавшего текста правил США (Первые правила GMP были выпущены в США в 1963 г.) [2].
На сегодняшний день в Правилах GMP PIC/S, ВОЗ, EC, ЕАЭС и некоторых национальных требованиях (Канады, Индии, Японии, Австралия, РФ) указано, что самоинспекция (аудит качества) должна проводиться на регулярной основе с целью оценки соответствия производителя требованиям GMP во всех аспектах производства и контроля качества и является частью системы обеспечения качества (или фармацевтической системой качества (ФСК)) [1,3,4,5,6,7].
В последней редакции GMP ЕС (от 31 января 2013 г.) название главы 1 «Обеспечение качества» было изменено на «Фармацевтическая система качества». Директивы 2003/94/ЕС и 91/412/ЕЕС требуют от производителей создания и внедрения эффективной фармацевтической системы обеспечения качества. Термин «Фармацевтическая система качества» используется в целях согласования с терминологией ICH Q10, поэтому эти термины могут считаться взаимозаменяемыми [5].
Правила cGMP, установленные в США, не требуют специального проведения внутренних аудитов, однако производители традиционно используют внутренние аудиты в качестве инструмента самооценки и для подготовки к инспекциям FDA. В свою очередь, FDA признает полезность внутренних аудитов, обращая внимание на то, что не изучает их результаты при проведении официальных инспекций [7].
В 2007 году PIC/S издала рекомендации по требованиям к Системе качества фармацевтических инспекторатов [8]. FDA инициировала использование в надзорных проверках подходов, основанных на системе менеджмента качества организации [9].
В России аудит в сфере производства ЛС - это относительно новое явление. Только за последние 10-15 лет внутренние аудиты (самоинспекции) и аудиты поставщиков оборудования, исходного сырья и материалов стали важным инструментом обеспечения качества ЛС.
Термины «самоинспекция» или «аудит качества» обозначают проверку, проводимую с целью установления соответствия требованиям и, в случае необходимости, предложения корректирующих и предупреждающих действий. Многие зарубежные специалисты считают эти понятия синонимами. Вместе с тем правильнее считать, что речь идет о двух разных организационно-методических подходах.
Самоинспекция имеет дисциплинарную направленность и может служить репетицией официальной инспекции.
Аудит качества – более широкое понятие, включающее проведение анализа функционирования фармацевтической системы качества в целях ее укрепления. В отличие от самоинспекции аудит качества носит научно-организационный характер. В ряде официальных документов используется следующая классификация[10]:
-
аудит первой стороны – самоинспекция (внутренний аудит);
-
аудит второй стороны – аудит поставщиков (внешний аудит);
-
аудит третьей стороны – проверка, независимая от первой и второй, например, уполномоченными федеральными органами исполнительной власти или негосударственным сертификационным органом (внешний аудит).
В настоящее время на официальном сайте Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) опубликовано Решение Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 года № 83 «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций», в котором представлены формы основных документов (программа и график проведения инспекций, контрольный лист и отчет), необходимых для проведения фармацевтической инспекции [11]. Необходимо обратить внимание, что термин «фармацевтическая инспекция» относится к производству лекарственных средств, а не к фармацевтической деятельности. Данные правила могут быть полезны при подготовке к официальному инспектированию.
Самоинспекция систем производства
Потенциал самоинспекций на многих предприятиях используется не в полной мере. В последние годы имеется информация в зарубежных и отечественных источниках о серьезных нарушениях требований Правил GMP [12,13].
Недостаточная эффективность программ самоинспекций объясняется рядом причин. Прежде всего, в нормативных документах, регулирующих производство ЛС, представлены только общие рекомендации относительно организации этого процесса. В отраслевых публикациях, учебных материалах ВОЗ имеются сведения по этой теме [14,15,16,17], однако однозначного понимания принципов и методологии самоинспекции ФСК на сегодняшний день не существует. В связи с этим подготовка и проведение самоинспекции является непростой задачей для фармацевтического предприятия.
Стремясь повысить эффективность самоинспекций, многие производители ЛС обращаются к опыту других отраслей. Широкие возможности в этом плане появились после публикации международных стандартов ИСО по системам качества (1987 г.). Однако смешивать аудиты систем качества по ИСО 9000 и аудиты по GMP не следует. Аудиты по ИСО не заменяют регуляторной сертификации по GMP [18].
Методологическую основу данного исследования составили современная теория менеджмента и управления производством, анализ основных тенденций развития отечественной фармацевтической промышленности, системный подход, нормативные и законодательные акты Российской Федерации.
В организации процесса самоинспекции на фармацевтическом предприятии нами были определены ключевые стадии:
1. Разработка стандарта организации «Самоинспекция и аудит»;
2. Разработка плана-графика проведения самоинспекции;
3. Разработка программы самоинспекции;
4. Разработка процедур по самоинспекции (СОП);
5. Разбивка предприятия на системы;
6. Назначение специалиста, ответственного за процесс самоинспекции, формирование группы по самоинспекции;
7. Разработка перечня контрольных вопросов;
8. Проведение вводного совещания;
9. Проведение самоинспекции;
10. Подготовка отчета;
11. Заключительное совещание;
12. Разработка плана корректирующих и предупреждающих действий (Corrective And Preventive Actions - САРА) и контроль его выполнения;
13. Оценка компетенции внутренних аудиторов и их деятельности.
При внедрении системы самоинспекции ФСК рекомендуется использовать ГОСТ Р ИСО 19011-2012 «Руководящие указания по аудиту систем менеджмента» как основу информационной поддержки.
Организацией соответствующих процедур самоинспекции и разработкой документации на предприятии занимается отдел обеспечения качества (ООК). Разработанные документы утверждаются руководителем предприятия.
Разработка стандарта организации «Самоинспекция и аудит»
В соответствии со ст. 14, 21 Федерального закона «О стандартизации в Российской Федерации» от 29 июня 2015 года N 162-ФЗ на предприятии должны быть разработаны стандарты организации в целях совершенствования производственных процессов, обеспечения стабильного качества и конкурентоспособности продукции [19]. Данные стандарты должны быть описаны в соответствии с ГОСТ Р 1.4-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты организаций. Общие положения». Поскольку правила GMP предполагают выполнение регламентирующих требований, то считаем необходимым разработать стандарт организации (СТО) «Самоинспекция и аудит».
Стандарт выполняет функцию постоянного справочного материала при проведении самоинспекции и аудитов поставщиков оборудования, исходного сырья и материалов с целью поддержания в рабочем состоянии и совершенствования этих процессов. Участие в процедуре самоинспекции и проверяющими, и всем коллективом предприятия, от руководителя до технического работника, должно рассматриваться как процесс обучения и усовершенствования.
Основные законодательные и нормативные акты Российской Федерации, регулирующие СТO «Самоинспекция»:
1. Решение Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 года № 83 «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций»;
2. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ;
3. Федеральный закон «О техническом регулировании» от 27.12.2002 № 184-ФЗ;4. Постановление Правительства РФ от 06.07.2012 N 686 "Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств";
5. Постановление Правительства РФ от 23 сентября 2002 г. N 696 "Об утверждении федеральных правил (стандартов) аудиторской деятельности";
6. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 г. № 916 "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» (Правила GMP);
7. Приказ Минпромторга России от 12.12.2013г. № 1997 "Об утверждении Рекомендаций по организации производства и контроля качества лекарственных средств»;8. ГОСТ Р ИСО 9000-2011. Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь;
9. ГОСТ Р ИСО 19011:2012 Руководящие указания по аудиту систем менеджмента;
10. ГОСТ Р ИСО 9001-2015 Системы менеджмента качества. Требования;
11. МУ 42-001-02-2004 «О формате инспекционного отчета при проведении проверок соблюдения предприятиями-производителями лекарственных средств правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»;
12. Руководство международной конференции по гармонизации «Фармацевтическая система качества» (ICH Q10).
Разработка плана-графика и программы самоинспекции
Частота проведения самоинспекций определяется руководством фармацевтического предприятия. План-график самоинспекций должны составлять сотрудники ООК в начале календарного года (таблица 1), учитывая результаты предыдущих самоинспекций, проведенный анализ риска и изменения, оказывающие влияние на процессы.
Важно, чтобы план-график охватывал всю ФСК на протяжении текущего года.
Разработка программы самоинспекции
Программа самоинспекции каждого подразделения должна быть разработана так, чтобы можно было обнаружить любые несоответствия в выполнении требований GMP и рекомендовать необходимые корректирующие действия (таблица 2) [1,20].
При разработке программы самоинспекции рекомендуется рассматривать возможные риски, связанные, например, с планированием, ресурсами, компетентностью группы по самоинспекции, определением корректирующих и предупреждающих действий, мониторингом, анализом, улучшением программы самоинспекции.
В методическом плане группа по самоинспекции ориентируется на практику работы государственных инспекторов по GMP. При этом обращается внимание на такие аспекты, как стиль и манера общения, последовательность и распределение времени между проверяемыми объектами (осмотр помещений, изучение документации, беседы с работниками), выбор документов для углубленного анализа и т.п.
Назначенные внутренние аудиторы должны быть высококвалифицированными специалистами, обладающими необходимыми навыками для выполнения этой работы. Основу профессиональной компетентности должны составлять глубокие, проверенные практикой знания, касающиеся сферы обращения лекарственных средств, в особенности – промышленной фармации. [21] Рекомендуется ведение реестра внутренних аудиторов с целью документирования их квалификации и компетенций.
Обучение аудиторов – важнейшая составляющая программы самоинспекции. Обучение может идти по внутренним или внешним программам. Необходимо отметить, что внутренний аудитор должен пройти соответствующее обучение по программе повышения квалификации с выдачей удостоверения установленного образца.
С 01.08.2017 г. вступил в силу Приказ Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 22.05.2017 № 429н "Об утверждении профессионального стандарта "Специалист по промышленной фармации в области обеспечения качества лекарственных средств", в котором подробно описана трудовая функция «Аудит качества (самоинспекция) фармацевтического производства». На фармацевтическом предприятии обычно отсутствует должность «внутренний аудитор», а функции по аудиту могут выполнять специалисты по качеству, менеджеры по качеству, специалисты по управлению рисками [22].
В таблице 3 представлен необходимый объем знаний и умений, которыми должен обладать аудитор для проведения самоинспекции [22].
Требования к внутреннему аудитору изложены в профессиональном стандарте «Внутренний аудитор», утвержденном Приказом Министерства труда и социальной защиты РФ № 398 н от 24.06.2015 г. Данный стандарт не отражает специфики фармацевтического производства, но в нем установлены требования к стажу работы и образованию: высшее образование и стаж не менее 2 лет в одной из функциональных областей деятельности организации [23].
Разработка процедур по самоинспекции
При подготовке программы самоинспекции следует разработать ряд стандартных операционных процедур (СОП), включающих в себя следующее:
-
график проведения самоинспекции;
-
детализацию предмета самоинспекции;
-
распределение ответственности;
-
проверку квалификации внутренних аудиторов;
-
формирование группы по самоинспекции;
-
подготовку документации по самоинспекции (регистрирующая документация);
-
классификацию выявленных несоответствий;
-
разработку плана корректирующих и предупреждающих действий (CAPA);
-
контроль выполнения действий по исправлению несоответствий.
Разбивка предприятия на системы
В случае деления производства на 6 систем, предложенных FDA, в ходе проверки каждой из них выделяются следующие приоритетные разделы: обеспечение качества; здания, помещения и оборудование; материалы; производство лекарственных форм; упаковка и лабораторный контроль [24].
Исходя из принципов комплексного подхода, мы предлагаем проведение самоинспекции по структурным подразделениям.
По каждому из них проводится глубокое обследование, затрагивающее в обязательном порядке документацию, подготовку кадров, валидацию/квалификацию, план САРА, управление изменениями. Кроме того, по ICH Q10 [25] могут проверяться такие элементы, как ответственность руководства, управление ресурсами, внедрение, измерения, анализ и улучшение [25,26].
В самоинспекции могут участвовать несколько подразделений. Уделяется особое внимание взаимодействию между структурными подразделениями (департаментами).
Назначение специалиста, ответственного за самоинспекцию. Формирование группы по самоинспекции
На основании утверждённого плана-графика проведения самоинспекции издается приказ о формировании группы по проведению самоинспекции конкретного подразделения. В группу включаются представитель ООК (на правах председателя), сотрудники различных подразделений предприятия (например, производство, контроль качества, обеспечение качества, склад), исключая работников проверяемого подразделения. Таким образом, инспекцию проводят, опираясь на высокую профессиональную подготовку и опыт членов группы.
Число внутренних аудиторов в группе зависит от объема самоинспекции. Исходя из практической целесообразности, для проведения самоинспекций можно рекомендовать группу в составе 2-4-х человек.
Разработка перечня контрольных вопросов
Протокол самоинспекции (таблица 4) - официальный документ, содержащий данные, фиксирующие выполнение определенных действий в ходе самоинспекции и их результаты [20,27].
Протокол составляется для каждого проверяемого подразделения и представляет собой сформулированные в вопросительной форме требования правил GMP.
Вопросы могут требовать ответа «да/нет» (закрытые вопросы) или диалога с персоналом для получения развернутого ответа (открытые вопросы). Количество и форма вопросов должны обновляться.
Проведение вводного совещания
Главная цель вводного совещания состоит в том, чтобы ознакомить сотрудников проверяемого подразделения с порядком проведения самоинспекции, огласить ее цели и область проверки, уточнить программу [10].
Проведение самоинспекции
Технология проведения самоинспекции ФСК включает следующие операции:
а) проверку наличия документов ФСК, в том числе:
-
наличия утвержденных руководителем и согласованных с ООК документов, обязательных для применения в проверяемом подразделении;
-
условий хранения документов;
-
выполнения функций поддержания документов системы в рабочем состоянии уполномоченным лицом;
б) проверку соответствия документов ФСК установленным требованиям, в том числе:
-
правильности оформления документов;
-
возможности идентификации документов системы;
-
актуализации документов системы;
-
адекватности содержания документов системы требованиям GMP;
-
полноты изложения процедур в документах СТО «Документация»;
-
адресности документов системы;
в) проверку выполнения требований документов ФСК, в том числе:
выполнения стандартных операционных процедур в соответствии с требованиями документов, фиксацию несоответствий;
-
факта обучения персонала при внедрении новых документов ФСК;
-
проведения беседы с сотрудниками проверяемого подразделения;
-
ознакомления с состоянием помещений, оборудования,
-
соблюдения мероприятий по работе с претензиями, отзывов продукции.
Документирование результатов самоинспекции. Подготовка отчета
В соответствии с ГОСТ ИСО 19011-2012 «Руководящие указания по аудиту систем менеджмента» отчет по самоинспекции должен содержать полные, точные, четко сформулированные и понятные записи в соответствии с процедурами самоинспекции [10].
Главный результат самоинспекции – это определение возможностей для улучшения работы предприятия. Поэтому существенное значение имеют объективные данные (то есть основанные на фактах), полученные в результате самоинспекции.
Выявленные в процессе самоинспекции несоответствия необходимо дифференцировать на 3 уровня по степени их значимости:
a. Критические (несоответствия, которые создают существенный риск производства ЛС, опасного для здоровья и жизни человека)
b. Существенные (несоответствия, которые могут привести к производству ЛС, не соответствующего документам регистрационного досье данного ЛП; указывают на существенное отклонение от правил надлежащей производственной практики, иных требований законодательства в сфере обращения лекарственных средств; указывают на неспособность инспектируемого субъекта осуществлять серийный выпуск ЛП однородного качества или на неспособность уполномоченного лица инспектируемого субъекта выполнять свои должностные обязанности; комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но которые в совокупности представляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться в качестве такового).
c. Несущественные - прочие (несоответствия, которые не могут классифицироваться как критические или существенные, но указывают на отклонения от требований правил GMP) [11].
Председатель группы по самоинспекции подготавливает отчет, включающий в себя всю полученную информацию о результатах самоинспекции и необходимые корректирующие действия (где применимо), и представляет его руководителю проверяемого подразделения непосредственно после окончания самоинспекции [1].
Отчет, как правило, строится по образцу, приведенному в таблице 5 [27].
Все документы по самоинспекции подразделений должны храниться в ООК, копии - в проверяемом подразделении. Записи должны быть защищены. Отчеты по самоинспекциям должны храниться в течение установленного времени. Заключительное совещание
Заключительное совещание проводится с целью представления руководству проверяемого подразделения результатов самоинспекции, а также определения необходимых корректирующих и предупреждающих действий и согласования сроков их выполнения.
Разработка плана корректирующих и предупреждающих действий (CAPA)
Важнейшим разделом программы самоинспекции является план по устранению выявленных несоответствий и укреплению системы качества (таблица 6).
Все причины несоответствий должны быть выявлены для составления плана корректирующих и предупреждающих действий (СAPA) [28, 29].
Система CAPA предприятия и ее процессы должны быть разработаны для систематического анализа и реагирования на проблемы, связанные с качеством, в соответствии с риском. Система должна предусматривать верификацию корректирующих и предупреждающих действий для обеспечения их эффективности и давать подтверждение того, что эти действия не отразятся негативно на готовом продукте [30].
Выполнение рекомендаций должно быть зафиксировано в производственных регистрационных записях. После подготовки плана назначенный представитель ООК заполняет Единый реестр контроля исполнения корректирующих действий, определяет их результативность [27].
Оценка компетентности аудиторов и их деятельности
Помимо обучения и аттестации, в соответствии с ГОСТ Р ИСО 19011-2012 «Руководящие указания по аудиту систем менеджмента», рекомендуется проводить регулярную оценку компетентности аудиторов, состоящую из 4 этапов:
1. Определение компетентности персонала, требуемой для реализации программы аудита (личные качества, знания и навыки, достижение требуемого уровня компетентности аудиторов);
2. Определение критериев оценки (качественные или количественные критерии);
3. Выбор соответствующего метода оценки (анализ записей, обратная связь, собеседование, наблюдение, тестирование, анализ деятельности после аудита);
4. Проведение оценки (сравнение собранной информации с критериями оценки) [10].
Внедрение таких программ позволит повысить количество компетентных аудиторов на фармацевтическом предприятии, и, следовательно, улучшить качество проведения самоинспекций.
Заключение
Проведение самоинспекций является обязанностью каждого производителя лекарственных средств. Надлежащим образом организованная самоинспекция позволяет получить достоверную и объективную информацию о соответствии производства требованиям правил GMP и является одним из самых важных механизмов управления качеством.
